Геморрагический цистит — это стерильный цистит, характеризующийся грубой гематурией. Он чаще всего встречается у пациентов, получающих ифосфамид и высокие дозы циклофосфамида в условиях саркомы костей, мягких тканей и трансплантации гемопоэтических клеток, а также в качестве поздней токсичности тазовой лучевой терапии (ЛТ), когда мочевой пузырь находится в зоне облучения.
Причины геморрагического цистита у онкологических пациентов
Могут вызывать либо негеморрагический, либо геморрагический цистит (ГЦ) различные химиотерапевтические средства, включая:
- ифосфамид;
- циклофосфамид;
- бусульфан;
- доксорубицин;
- дакарбазин;
- флударабин;
- кабазитаксел.
ГЦ наиболее часто описан у пациентов, получающих оксазафосфориновые алкилирующие агенты ифосфамид и циклофосфамид.
Таблица 1. Химиотерапевтические препараты, вызывающие геморрагический цистит
| Препараты | Эффект | Примечания |
| Циклофосфамид, Ифосфамид | геморрагический цистит | в качестве профилактики проводится уропротекция с помощью МЕСНА, физиологического раствора и непрерывного орошения мочевого пузыря |
| Бусульфан | геморрагический цистит | наблюдается при длительной системной терапии; длительная задержка начала заболевания |
| Тиотепа | раздражение и редко геморрагический цистит | при внутрипузырном введении |
| Доксорубицин | обратимый геморрагический цистит через 20-30 лет | при внутрипузырном введении |
| Митомицин | цистит через 15 лет | при внутрипузырном введении |
| Флударабин | редкий геморрагический цистит | |
| Хлорамбуцил | редкие случаи стерильного цистита | |
| Кабазитаксел | геморрагический цистит — у 17% больных; тяжелый (3-я или 4-я степень) — у 2-3% пациентов | |
| Дакарбазин, темозоломид | редкий геморрагический цистит |
Ифосфамид и циклофосфамид одобрены для применения при различных злокачественных новообразованиях у детей и у взрослых.
Циклофосфамид также используется в качестве компонента перед трансплантацией гемопоэтических клеток и в качестве иммунодепрессанта при различных ревматологических (например, аутоиммунные заболевания, васкулит), нефрологических (например, нефротический синдром с минимальными изменениями), дерматологических (например, рефрактерная пузырчатка) и неврологических (например, рецидивирующий/ремиттирующий рассеянный склероз) состояниях.
Механизм развития ГЦ у онкологических больных при приеме химиотерапевтических препаратов
У пациентов, получающих препараты циклофосфамид, ифосфамид, геморрагический цистит представляет собой сложную воспалительную реакцию, индуцируемую токсическим метаболитом (акролеином) с последующей активацией иммунокомпетентных клеток и высвобождением многих провоспалительных агентов.
При метаболизме в печени как циклофосфамида, так и ифосфамида образуется акролеин, который фильтруется почками и концентрируется в мочевом пузыре.
Акролеин — это реакционноспособный ненасыщенный альдегид, который вызывает гибель клеток путем усиления регуляции активных форм кислорода и активирует синтазу оксида азота, приводя к образованию оксида азота. Как активные формы кислорода, так и оксид азота продуцируют пероксинитрит, который атакует клеточные макромолекулы (липиды и белки) и вызывает разрывы нитей ДНК. Это вызывает гиперактивность ферментов репарации ДНК.
Активные формы кислорода также позволяют ядерному фактору каппа в (NF-kB) проникать в ядро и включать транскрипцию генов, кодирующих провоспалительные цитокины — фактор некроза опухоли (TNF)-альфа и интерлейкин 11 (IL-11). Конечный результат процесса — прекращение производства белка и повреждение целостности уротелия с морфологическими и гистологическими признаками отека, кровотечения и изъязвления слизистой оболочки мочевого пузыря.
Механизм развития геморрагического цистита при лучевой терапии
Лучевой цистит — позднее осложнение тазовой лучевой терапии, возникающее в период от нескольких месяцев до нескольких лет после ее проведения.
После такого лечения, включающего мочевой пузырь, слизистая оболочка мочевого пузыря изначально отечна и рыхлая. В дальнейшем наблюдается прогрессирующий эндартериит, приводящий к облитерации подслизистой сосудистой оболочки с последующей ишемией и реперфузионным повреждением.
Затем происходит фиброз слизистой оболочки и подслизистой оболочки, с развитием дилатированных, хрупких телеангиэктатических сосудов, имеющих тенденцию к кровоизлиянию.
Заболеваемость и факторы риска развития геморрагического цистита у больных раком
Эти параметры нужно рассматривать в отдельности по каждому варианту лечения:
Ифосфамид. Ифосфамид в качестве фактора риска геморрагического цистита, идентифицирован и признан в клинических испытаниях. Токсический эффект препарата зависит от дозировки. Ранние исследования показывали, что большие разовые дозы ифосфамида вызывали грубую гематурию у 100% пациентов. Затем, при использовании ифосфамида в дозировке 5-7 г/м2, разделенной на 4-6 доз, в течение 2-3 дней без специфической уропротекции, частота ГЦ составила 18% против 6% с дозировкой от 1 до 1,2 г/м2.
В других исследованиях сообщалось, что общая частота ГЦ среди пациентов, получавших фракционированную дозировку ифосфамида без уротелиальной защиты, колеблется от 18 до 40%. При введении ифосфамида вместе с уропротектором МЕСНА грубая гематурия встречается редко — менее чем в 5 % случаев, а микроскопическая гематурия встречается только в 5-18%. Вот почему важны профилактические мероприятия.
Циклофосфамид. Геморрагического цистит, возникающий в результате приема этого препарата, был описан вскоре после введения циклофосфамида в клиническое применение в 1958 году. Осложнение наблюдалось у 10-40% пациентов. Иногда симптомы ослабевали после отмены препарата.
Частота ГЦ выше у лиц, получающих более высокие индивидуальные дозы, например, при трансплантации гемопоэтических клеток, и большие кумулятивные дозы циклофосфамида, например, при длительной пероральной терапии ревматологических состояний. Однако описаны случаи начала цистита после однократного внутривенного введения циклофосфамида в дозах от 500 до 600 мг/м2.
Заболеваемость и факторы риска развития геморрагического цистита у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток (HCT или ТГК)
Пациенты, получающие циклофосфамид перед ТГК, подвергаются риску развития геморрагического цистита В некоторых сообщениях кумулятивная заболеваемость составляет 8-17%. Геморрагический цистит возникает как после аутологичной, так и после аллогенной трансплантации. Медиана продолжительности ГЦ в одном из исследований составила 27 дней.
Помимо использования циклофосфамида, другие потенциальные факторы, способствующие развитию ГЦ у онкологических пациентов, включают:
- вирусную инфекцию полиомавирусом BK/JC;
- заражение аденовирусом или цитомегаловирусом;
- более высокие дозы бусульфана.
Ранний посттрансплантационный ГЦ, возникающий в течение 72 часов после введения препарата, часто ассоциируется с применением высоких доз циклофосфамида. Более поздний ГЦ чаще возникает в результате вирусных инфекций, таких как вирус ВК и аденовирус типа 11.
Генетические факторы, влияющие на риск при приеме химиопрепаратов
Среди пациентов, получающих циклофосфамид, на риск развития ГЦ влияют генетические полиморфизмы в генах, участвующих в метаболизме циклофосфамида. Например, гетерозиготность по аллелю ALDH3A1*2, который опосредует деградацию активированных метаболитов циклофосфамида, связана с почти 12-кратным увеличением риска развития ГЦ по сравнению с вариантом ALDH3A1 обычного типа.
Другие исследования обнаружили, что полиморфизмы в метаболизирующих лекарственных средствах — ферментах глутатион S-трансферазе (GST) и цитохроме Р450 2С9 (CYP2C9) ассоциированы с риском развития цистита у детей, перенесших трансплантацию стволовых клеток (после применения бусульфана и циклофосфамида).
Опубликованных данных о генетических факторах, влияющих на риск развития ГЦ при приеме ифосфамида нет. Несмотря на эти данные, генетическое обследование всех пациентов для профилактики ГЦ не проводится и не рекомендуется.
Лучевая терапия и риск развития геморрагического цистита
Острый цистит, связанный с лучевой терапией, распространен хотя частота его возникновения сильно варьирует. Он связан с симптомами раздражительного опорожнения, например, дизурией, частотой, срочностью и никтурией, и спазмами мочевого пузыря, но обычно не гематурией.
Гематурия и ГЦ — поздние осложнения у 6,5-9% пациентов, получавших полную дозу стандартной фракционированного облучения по поводу рака предстательной железы или гинекологии, но менее чем у 5% больных состояние является тяжелым.
Вероятность развития геморрагического цистита связана с общей дозой облучения, дозой на фракцию и объемом облученного мочевого пузыря. К другим факторам риска относятся применение андрогенной депривационной терапии и наличие в анамнезе трансуретральной резекции предстательной железы (ТУР).
Продолжение статьи
- Часть 1. Типы цистита — характеристика заболевания.
- Часть 2. Эозинофильный цистит — предрасполагающие факторы, сопутствующие патологии.
- Часть 3. Диагностика и лечение эозинофильного цистита.
- Часть 4. Интерстициальный цистит: причины, симптомы, диагностика.
- Часть 5. Лечение интерстициального цистита.
- Часть 6. Геморрагический цистит — характеристика, причины.
- Часть 7. Лекарственный геморрагический цистит — препараты, вызывающие заболевание, диагностика, лечение.
- Часть 8. Диагностика и лечение геморрагического цистита.
- Часть 9. Системные методы лечения геморрагического цистита.
- Часть 10. Геморрагический цистит у онкологических больных: риски, механизмы развития.
- Часть 11. Диагностика и лечение геморрагического цистита у больных с раком.
- Часть 12. Фолликулярный цистит.
