Геморрагический цистит – это стерильный цистит, характеризующийся грубой гематурией. Он чаще всего встречается у пациентов, получающих ифосфамид и высокие дозы циклофосфамида в условиях саркомы костей, мягких тканей и трансплантации гемопоэтических клеток, а также в качестве поздней токсичности тазовой лучевой терапии (ЛТ), когда мочевой пузырь находится в зоне облучения.
Содержание статьи
Причины геморрагического цистита у онкологических пациентов
Могут вызывать либо негеморрагический, либо геморрагический цистит (ГЦ) различные химиотерапевтические средства, включая:
- ифосфамид;
- циклофосфамид;
- бусульфан;
- доксорубицин;
- дакарбазин;
- флударабин;
- кабазитаксел.
ГЦ наиболее часто описан у пациентов, получающих оксазафосфориновые алкилирующие агенты ифосфамид и циклофосфамид.
Таблица 1. Химиотерапевтические препараты, вызывающие геморрагический цистит
| Препараты | Эффект | Примечания |
| Циклофосфамид, Ифосфамид | геморрагический цистит | в качестве профилактики проводится уропротекция с помощью МЕСНА, физиологического раствора и непрерывного орошения мочевого пузыря |
| Бусульфан | геморрагический цистит | наблюдается при длительной системной терапии; длительная задержка начала заболевания |
| Тиотепа | раздражение и редко геморрагический цистит | при внутрипузырном введении |
| Доксорубицин | обратимый геморрагический цистит через 20-30 лет | при внутрипузырном введении |
| Митомицин | цистит через 15 лет | при внутрипузырном введении |
| Флударабин | редкий геморрагический цистит | |
| Хлорамбуцил | редкие случаи стерильного цистита | |
| Кабазитаксел | геморрагический цистит – у 17% больных; тяжелый (3-я или 4-я степень) – у 2-3% пациентов | |
| Дакарбазин, темозоломид | редкий геморрагический цистит |
Ифосфамид и циклофосфамид одобрены для применения при различных злокачественных новообразованиях у детей и у взрослых.
Циклофосфамид также используется в качестве компонента перед трансплантацией гемопоэтических клеток и в качестве иммунодепрессанта при различных ревматологических (например, аутоиммунные заболевания, васкулит), нефрологических (например, нефротический синдром с минимальными изменениями), дерматологических (например, рефрактерная пузырчатка) и неврологических (например, рецидивирующий/ремиттирующий рассеянный склероз) состояниях.
Механизм развития ГЦ у онкологических больных при приеме химиотерапевтических препаратов
У пациентов, получающих препараты циклофосфамид, ифосфамид, геморрагический цистит представляет собой сложную воспалительную реакцию, индуцируемую токсическим метаболитом (акролеином) с последующей активацией иммунокомпетентных клеток и высвобождением многих провоспалительных агентов.
При метаболизме в печени как циклофосфамида, так и ифосфамида образуется акролеин, который фильтруется почками и концентрируется в мочевом пузыре.
Акролеин – это реакционноспособный ненасыщенный альдегид, который вызывает гибель клеток путем усиления регуляции активных форм кислорода и активирует синтазу оксида азота, приводя к образованию оксида азота. Как активные формы кислорода, так и оксид азота продуцируют пероксинитрит, который атакует клеточные макромолекулы (липиды и белки) и вызывает разрывы нитей ДНК. Это вызывает гиперактивность ферментов репарации ДНК.
Активные формы кислорода также позволяют ядерному фактору каппа в (NF-kB) проникать в ядро и включать транскрипцию генов, кодирующих провоспалительные цитокины – фактор некроза опухоли (TNF)-альфа и интерлейкин 11 (IL-11). Конечный результат процесса – прекращение производства белка и повреждение целостности уротелия с морфологическими и гистологическими признаками отека, кровотечения и изъязвления слизистой оболочки мочевого пузыря.
Механизм развития геморрагического цистита при лучевой терапии
Лучевой цистит – позднее осложнение тазовой лучевой терапии, возникающее в период от нескольких месяцев до нескольких лет после ее проведения.
После такого лечения, включающего мочевой пузырь, слизистая оболочка мочевого пузыря изначально отечна и рыхлая. В дальнейшем наблюдается прогрессирующий эндартериит, приводящий к облитерации подслизистой сосудистой оболочки с последующей ишемией и реперфузионным повреждением.
Затем происходит фиброз слизистой оболочки и подслизистой оболочки, с развитием дилатированных, хрупких телеангиэктатических сосудов, имеющих тенденцию к кровоизлиянию.
Заболеваемость и факторы риска развития геморрагического цистита у больных раком
Эти параметры нужно рассматривать в отдельности по каждому варианту лечения:
Ифосфамид. Ифосфамид в качестве фактора риска геморрагического цистита, идентифицирован и признан в клинических испытаниях. Токсический эффект препарата зависит от дозировки. Ранние исследования показывали, что большие разовые дозы ифосфамида вызывали грубую гематурию у 100% пациентов. Затем, при использовании ифосфамида в дозировке 5-7 г/м2, разделенной на 4-6 доз, в течение 2-3 дней без специфической уропротекции, частота ГЦ составила 18% против 6% с дозировкой от 1 до 1,2 г/м2.
В других исследованиях сообщалось, что общая частота ГЦ среди пациентов, получавших фракционированную дозировку ифосфамида без уротелиальной защиты, колеблется от 18 до 40%. При введении ифосфамида вместе с уропротектором МЕСНА грубая гематурия встречается редко – менее чем в 5 % случаев, а микроскопическая гематурия встречается только в 5-18%. Вот почему важны профилактические мероприятия.
Циклофосфамид. Геморрагического цистит, возникающий в результате приема этого препарата, был описан вскоре после введения циклофосфамида в клиническое применение в 1958 году. Осложнение наблюдалось у 10-40% пациентов. Иногда симптомы ослабевали после отмены препарата.
Частота ГЦ выше у лиц, получающих более высокие индивидуальные дозы, например, при трансплантации гемопоэтических клеток, и большие кумулятивные дозы циклофосфамида, например, при длительной пероральной терапии ревматологических состояний. Однако описаны случаи начала цистита после однократного внутривенного введения циклофосфамида в дозах от 500 до 600 мг/м2.
Заболеваемость и факторы риска развития геморрагического цистита у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток (HCT или ТГК)
Пациенты, получающие циклофосфамид перед ТГК, подвергаются риску