Геморрагический цистит у онкологических больных: риски, механизмы развития

Геморрагический цистит – это стерильный цистит, характеризующийся грубой гематурией. Он чаще всего встречается у пациентов, получающих ифосфамид и высокие дозы циклофосфамида в условиях саркомы костей, мягких тканей и трансплантации гемопоэтических клеток, а также в качестве поздней токсичности тазовой лучевой терапии (ЛТ), когда мочевой пузырь находится в зоне облучения.

Причины геморрагического цистита у онкологических пациентов

Могут вызывать либо негеморрагический, либо геморрагический цистит (ГЦ) различные химиотерапевтические средства, включая:

• ифосфамид;
• циклофосфамид;
• бусульфан;
• доксорубицин;
• дакарбазин;
• флударабин;
• кабазитаксел.

ГЦ наиболее часто описан у пациентов, получающих оксазафосфориновые алкилирующие агенты ифосфамид и циклофосфамид.

Таблица 1. Химиотерапевтические препараты, вызывающие геморрагический цистит

Ифосфамид и циклофосфамид одобрены для применения при различных злокачественных новообразованиях у детей и у взрослых. 

Циклофосфамид также используется в качестве компонента перед трансплантацией гемопоэтических клеток и в качестве иммунодепрессанта при различных ревматологических (например, аутоиммунные заболевания, васкулит), нефрологических (например, нефротический синдром с минимальными изменениями), дерматологических (например, рефрактерная пузырчатка) и неврологических (например, рецидивирующий/ремиттирующий рассеянный склероз) состояниях.

Механизм развития ГЦ у онкологических больных при приеме химиотерапевтических препаратов

У пациентов, получающих препараты циклофосфамид, ифосфамид, геморрагический цистит представляет собой сложную воспалительную реакцию, индуцируемую токсическим метаболитом (акролеином) с последующей активацией иммунокомпетентных клеток и высвобождением многих провоспалительных агентов.

При метаболизме в печени как циклофосфамида, так и ифосфамида образуется акролеин, который фильтруется почками и концентрируется в мочевом пузыре. 

Акролеин – это реакционноспособный ненасыщенный альдегид, который вызывает гибель клеток путем усиления регуляции активных форм кислорода и активирует синтазу оксида азота, приводя к образованию оксида азота. Как активные формы кислорода, так и оксид азота продуцируют пероксинитрит, который атакует клеточные макромолекулы (липиды и белки) и вызывает разрывы нитей ДНК. Это вызывает гиперактивность ферментов репарации ДНК. 

Активные формы кислорода также позволяют ядерному фактору каппа в (NF-kB) проникать в ядро и включать транскрипцию генов, кодирующих провоспалительные цитокины – фактор некроза опухоли (TNF)-альфа и интерлейкин 11 (IL-11). Конечный результат процесса – прекращение производства белка и повреждение целостности уротелия с морфологическими и гистологическими признаками отека, кровотечения и изъязвления слизистой оболочки мочевого пузыря.

Механизм развития геморрагического цистита при лучевой терапии

Лучевой цистит – позднее осложнение тазовой лучевой терапии, возникающее в период от нескольких месяцев до нескольких лет после ее проведения.

После такого лечения, включающего мочевой пузырь, слизистая оболочка мочевого пузыря изначально отечна и рыхлая. В дальнейшем наблюдается прогрессирующий эндартериит, приводящий к облитерации подслизистой сосудистой оболочки с последующей ишемией и реперфузионным повреждением. 

Затем происходит фиброз слизистой оболочки и подслизистой оболочки, с развитием дилатированных, хрупких телеангиэктатических сосудов, имеющих тенденцию к кровоизлиянию.

Заболеваемость и факторы риска развития геморрагического цистита у больных раком

Эти параметры нужно рассматривать в отдельности по каждому варианту лечения:

Ифосфамид. Ифосфамид в качестве фактора риска геморрагического цистита, идентифицирован и признан в клинических испытаниях. Токсический эффект препарата зависит от дозировки. Ранние исследования показывали, что большие разовые дозы ифосфамида вызывали грубую гематурию у 100% пациентов. Затем, при использовании ифосфамида в дозировке 5-7 г/м2, разделенной на 4-6 доз, в течение 2-3 дней без специфической уропротекции, частота ГЦ составила 18% против 6% с дозировкой от 1 до 1,2 г/м2. 

В других исследованиях сообщалось, что общая частота ГЦ среди пациентов, получавших фракционированную дозировку ифосфамида без уротелиальной защиты, колеблется от 18 до 40%. При введении ифосфамида вместе с уропротектором МЕСНА грубая гематурия встречается редко – менее чем в 5 % случаев, а микроскопическая гематурия встречается только в 5-18%. Вот почему важны профилактические мероприятия.

Циклофосфамид. Геморрагического цистит, возникающий в результате приема этого препарата, был описан вскоре после введения циклофосфамида в клиническое применение в 1958 году. Осложнение наблюдалось у 10-40% пациентов. Иногда симптомы ослабевали после отмены препарата. 

Частота ГЦ выше у лиц, получающих более высокие индивидуальные дозы, например, при трансплантации гемопоэтических клеток, и большие кумулятивные дозы циклофосфамида, например, при длительной пероральной терапии ревматологических состояний. Однако описаны случаи начала цистита после однократного внутривенного введения циклофосфамида в дозах от 500 до 600 мг/м2.

Заболеваемость и факторы риска развития геморрагического цистита у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток (HCT или ТГК)

Пациенты, получающие циклофосфамид перед ТГК, подвергаются риску развития геморрагического цистита В некоторых сообщениях кумулятивная заболеваемость составляет 8-17%. Геморрагический цистит возникает как после аутологичной, так и после аллогенной трансплантации. Медиана продолжительности ГЦ в одном из исследований составила 27 дней.

Помимо использования циклофосфамида, другие потенциальные факторы, способствующие развитию ГЦ у онкологических пациентов, включают: 

• вирусную инфекцию полиомавирусом BK/JC;
• заражение аденовирусом или цитомегаловирусом;
• более высокие дозы бусульфана. 

Ранний посттрансплантационный ГЦ, возникающий в течение 72 часов после введения препарата, часто ассоциируется с применением высоких доз циклофосфамида. Более поздний ГЦ чаще возникает в результате вирусных инфекций, таких как вирус ВК и аденовирус типа 11. 

Генетические факторы, влияющие на риск при приеме химиопрепаратов

Среди пациентов, получающих циклофосфамид, на риск развития ГЦ влияют генетические полиморфизмы в генах, участвующих в метаболизме циклофосфамида. Например, гетерозиготность по аллелю ALDH3A1*2, который опосредует деградацию активированных метаболитов циклофосфамида, связана с почти 12-кратным увеличением риска развития ГЦ по сравнению с вариантом ALDH3A1 обычного типа. 

Другие исследования обнаружили, что полиморфизмы в метаболизирующих лекарственных средствах – ферментах глутатион S-трансферазе (GST) и цитохроме Р450 2С9 (CYP2C9) ассоциированы с риском развития цистита у детей, перенесших трансплантацию стволовых клеток (после применения бусульфана и циклофосфамида). 

Опубликованных данных о генетических факторах, влияющих на риск развития ГЦ при приеме ифосфамида нет. Несмотря на эти данные, генетическое обследование всех пациентов для профилактики ГЦ не проводится и не рекомендуется.

Лучевая терапия и риск развития геморрагического цистита

Острый цистит, связанный с лучевой терапией, распространен хотя частота его возникновения сильно варьирует. Он связан с симптомами раздражительного опорожнения, например, дизурией, частотой, срочностью и никтурией, и спазмами мочевого пузыря, но обычно не гематурией. 

Гематурия и ГЦ – поздние осложнения у 6,5-9% пациентов, получавших полную дозу стандартной фракционированного облучения по поводу рака предстательной железы или гинекологии, но менее чем у 5% больных состояние является тяжелым. 

Вероятность развития геморрагического цистита связана с общей дозой облучения, дозой на фракцию и объемом облученного мочевого пузыря. К другим факторам риска относятся применение андрогенной депривационной терапии и наличие в анамнезе трансуретральной резекции предстательной железы (ТУР).

Продолжение статьи

• Часть 1. Типы цистита – характеристика заболевания.
• Часть 2. Эозинофильный цистит – предрасполагающие факторы, сопутствующие патологии.
• Часть 3. Диагностика и лечение эозинофильного цистита.
• Часть 4. Интерстициальный цистит: причины, симптомы, диагностика.
• Часть 5. Лечение интерстициального цистита.
• Часть 6. Геморрагический цистит – характеристика, причины.
• Часть 7. Лекарственный геморрагический цистит – препараты, вызывающие заболевание, диагностика, лечение.
• Часть 8. Диагностика и лечение геморрагического цистита.
• Часть 9. Системные методы лечения геморрагического цистита.
• Часть 10. Геморрагический цистит у онкологических больных: риски, механизмы развития.
• Часть 11. Диагностика и лечение геморрагического цистита у больных с раком.
• Часть 12. Фолликулярный цистит.