Лекарственный геморрагический цистит – препараты, вызывающие патологию мочевого пузыря

В развитие геморрагического цистита может быть вовлечен широкий спектр агентов, включая химиотерапевтические препараты. Поэтому как врачам, к и пациентам, важно знать, с какими лекарствами может быть связано это состояние. 

О лекарственном геморрагическом цистите рассказывает ведущий уролог сети Университетских клиник в Санкт-Петербурге Дмитрий Александрович Демидов.

Какие препараты вызывают лекарственный геморрагический цистит

Наиболее важные среди химических препаратов – соединения оксазафосфорина – циклофосфамид и ифосфамид (это синтетические производные). Эти препараты используются во многих химиотерапевтических протоколах для лечения рака, например, лимфом. Циклофосфамид также используется при определенных иммуновоспалительных состояниях, таких как гранулематоз Вегенера и ревматоидный артрит. 

Дозозависимая токсичность этих агентов обычно проявляется в токсичности для мочевыводящих путей. Симптомы накопления элемента в нижних отделах мочевыводящих путей включают частые позывы, срочность, никтурию и дизурию. Микроскопическая гематурия встречается у 7–53%, а макрогематурия – у 0,6–15,0% пациентов.

Таблица 1. Причины развития геморрагического цистита

Механизм развития цистита, связанного с химпрепаратами

Микросомальные клетки печени вызывают распад циклофосфамида до гидроксициклофосфамида, который затем клетками-мишенями превращается в альдофосфамид. Вещества подвергаются дальнейшему метаболизму до фосфорамидного иприта, активного противоопухолевого метаболита, и акролеина, который не обладает значительной противоопухолевой активностью, но токсичен для уротелия.

Аналогичным образом ифосфамид метаболизируется до ифосфорамидного иприта и акролеина. Акролеин выводится с мочой. Мочевой пузырь является резервуаром для мочи. Он наиболее уязвим к повреждающему влиянию акролеина из-за его длительного воздействия уротелий. Акролеин вызывает высвобождение медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1 бета и эндогенный оксид азота. 

Это вызывает отек слизистой оболочки мочевого пузыря, расширение сосудов и повышенную ломкость капилляров, что приводит к кровотечению. В хронических случаях прогрессирующий фиброз стенки приводит к образованию уменьшенного фиброзного “сморщенного” мочевого пузыря. Эта дозозависимая токсичность встречается у 2-40% пациентов, получавших циклофосфамид.

Симптомы

Д. Демидов (Университетская клиника, Санкт-Петербург) рассказывает, что макрогематурия может варьироваться от светло-розоватой мочи до кровоизлияния. Начало гематурии обычно происходит в течение 48 часов после лечения. 

Геморрагический цистит лечится путем отмены препарата или уменьшения его дозировки. Некоторым из пациентов может потребоваться замена на альтернативный препарат, например, азатиоприн. Для снижения токсичности этих агентов используются гидратация и форсированный диурез.

Многим также проводится непрерывное орошение мочевого пузыря, так как оно снижает продолжительность воздействия акролеина на уротелий, тем самым снижая токсичность.

Для предотвращения геморрагического цистита, вызванного ифосфамидом, реже циклофосфамидом, назначается препарат 2-меркаптоэтансульфонат натрия (Месна). Месна представляет собой сульфгидрильное соединение, которое вводится внутривенно и быстро выводится через мочевыводящие пути. В мочевыводящих путях сульфгидрильная группа Месны образует комплексы с концевой метильной группой акролеина, в результате получается нетоксичный тиоэфир. 

Месну лучше всего вводить внутривенно в трех дозах. Ее ударная доза, эквивалентная 20% дозы ифосфамида, вводится за 15 минут до введения препарата, а затем две аналогичные дозы через 4 и 8 часов. Период полувыведения Месны составляет 35 минут. Побочные эффекты включают диарею, головные боли и боли в конечностях.

По словам уролога Д. Демидова (Университетская клиника, Санкт-Петербург), роль препарата Месна в предотвращении индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита остается спорным вопросом. Она продолжает использоваться в различных дозировках от 60% до 120% химиопрепарата. 

Рандомизированное контролируемое исследование показало, что этот препарат и гипергидратация одинаково эффективны в предотвращении геморрагического цистита, связанного с циклофосфамидом. Частота гематурии в двух группах составила 33 и 20% соответственно (P = 0,31). 

Аналогичным образом проведено проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее Месну (введение 100% дозы циклофосфамида) с непрерывным орошением мочевого пузыря (200 мл в час). Различий в заболеваемости геморрагическим циститом, не было, но в группе, которым проводили ирригацию, была более высокая частота инфекций мочевыводящих путей и спазмов мочевого пузыря. 

В другом клиническом исследовании сообщается, что орошение мочевого пузыря в дополнение к Месне, гидратации и подщелачиванию оказалось полезно для предотвращения геморрагического цистита после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. 

Комбинация применения гипербарического кислорода с Месной, показало уротелиальную защиту 93% по сравнению с 33% в группе без лечения. Соединения, такие как амифостин, глутатион, N-ацетилцистеин и L-2-оксотиазолидин-4-карбоксилат (Процистеин) показали многообещающие результаты в борьбе с гематурией. Другие комбинации Месны с дексаметазоном, растительными лектинами, связывающими глюкозу и маннозу, также доказали свою эффективность в борьбе с геморрагическим циститом.

Злокачественные поражения, преимущественно переходно-клеточная карцинома, встречаются у 2,0–5,5% пациентов, принимающих циклофосфамид перорально по поводу доброкачественных заболеваний. Также сообщалось о развитии плоскоклеточного рака, аденокарциномы и лейомиосаркомы. Месна снижает риск рака мочевого пузыря. 

Д. Демидов (Университетская клиника, Санкт-Петербург), рассказывает, что другие системные химиотерапевтические средства вызывают геморрагический цистит реже, но они не исключены.

• Бусульфан. В некоторых источниках сообщается, что бусульфан, соединение алкилсульфоната, используемое для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, вызывает геморрагический цистит примерно у 16% пациентов.
• Алкилирующие агенты. Также могут вызывать геморрагический цистит алкилирующие агенты – тиотепа, темозоломид и 9-нитрокамптотецин (ингибитор топоизомеразы I). 
• Пенициллин. В редких случаях вызывают геморрагический цистит по иммунологическому механизму пенициллин и его синтетические производные – метициллин, карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин. Симптомы проявляются через две недели после начала приема лекарства. Анализ мочи часто выявляет стерильную пиурию, гематурию и эозинофилию. Для определения отложения иммуноглобулинов G и M в подслизистой оболочке мочевого пузыря используется иммунофлуоресцентное окрашивание. Их обнаружение свидетельствует об иммунной реакции гиперчувствительности.
• Даназол. Этот полусинтетический анаболический стероид, вызывает геморрагический цистит у 19% пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Гематурия возникает после длительного периода отсутствия симптомов и не зависит от дозы. 
• Тиапрофеновая кислота. Это нестероидное противовоспалительное средство, вызывает геморрагический цистит. Симптомы могут проявиться или в течение нескольких дней после начала приема лекарства или спустя годы. Этиология связана с прямой токсичностью данного вещества для уротелия мочевого пузыря или с иммунной реакцией гиперчувствительности. 

По словам уролога, основным лечением в этих случаях является отмена препарата и контроль накопления симптомов в нижних мочевых путях. При лечении гематурия у этих пациентов проходит в течение нескольких дней.

Некоторые средства для местного применения могут вызвать геморрагический цистит через прямое раздражение слизистой оболочки мочевого пузыря. Например, приводит к геморрагическому циститу, случайное интрауретральное введение ноноксинола-9. Это связано с кислой природой суппозитория (pH от 3,5 до 4,5). 

В таких случаях для уменьшения симптомов необходимо немедленно начать промывание мочевого пузыря. роме того, лекарственные средства, такие как оксибутинин, гидрокортизон, диметилсульфоксид и 50 мл 1% лидокаина внутрипузырно и 100 мг гидрокортизона, помогают облегчить симптомы. 

Другие лекарства, которые причастны к развитию геморрагического цистита, включают аллопуринол, метаквалон, метенамина манделат, генцианвиолет и внутрипузырное введение уксусной кислоты.

Продолжение статьи

• Часть 1. Типы цистита – характеристика заболевания.
• Часть 2. Эозинофильный цистит – причины, сопутствующие патологии.
• Часть 3. Диагностика и лечение эозинофильной формы цистита.
• Часть 4. Интерстициальный цистит: причины, симптомы, диагностика.
• Часть 5. Лечение интерстициального цистита.
• Часть 4. Геморрагический цистит – характеристика, причины.
• Часть 5. Лекарственный геморрагический цистит – препараты, вызывающие заболевание, диагностика, лечение.
• Часть 6. Диагностика и лечение геморрагического цистита.
• Часть 7. Системные методы лечения геморрагического цистита.
• Часть 8. Геморрагический цистит у онкологических больных: механизмы развития,симптомы.
• Часть 9. Диагностика и лечение геморрагического цистита у больных с раком.
• Часть 10. Фолликулярный цистит.