Цистинурия – диагностика и лечение

Цистин – это аминокислота, состоящая из двух молекул цистеина, связанных дисульфидной связью. Впервые это вещество было найдено в камнях, удаленных из мочевого пузыря, отсюда и его название. Цистинурия – генетический дефект, в результате которого нарушается реабсорбция цистина в проксимальных канальцах нефрона. Высокий уровень цистина в моче приводит к образованию цистиновых камней.

Эпидемиология

Отложения цистина составляют около 1% всех камней у взрослых и 6% у детей. Цистиновые камни обнаруживаются примерно у 1 из 7000 человек. Статистика имеет высокую географическую изменчивость, например, в Австралии число таких случаев составляет 1/4000, а в Швеции 1/100000. Количество диагнозов одинаково для обоих полов.

В основном цистиновые отложения диагностируются после 20 лет. Более 50% диагнозов ставятся случайно, так как патология может быть долго бессимптомной. Такие камни в почках в 75% случаев являются двусторонними.

Патофизиология

Цистин и другие аминокислоты практически полностью реабсорбируются из мочи (реабсорбция) в проксимальных канальцах. Только 0,4% первичного фильтрата цистина остается в конечной моче. 

Цистинурия – это дефект, передаваемый аутосомно-рецессивным путем, включающий механизм транспортировки цистина и трех основных аминокислот (орнитина, аргинина, лизина) через эпителий проксимального канальца и тонкой кишки. Этот метод наследования применим только к наиболее распространенному типу цистинурии типа I.

При цистинурии, помимо нарушений реабсорбции цистина в проксимальных канальцах, также существуют нарушения всасывания цистина в пищеварительной системе. При этом дефицит цистина не имеет клинического значения, поскольку функциональный механизм абсорбции метионина – предшественника эндогенного цистина – остается функциональным. Единственное клиническое проявление этого генетического дефекта – камни в почках.

Таблица 1. Зависимость растворимости цистина от pH

На растворимость также влияет pH и присутствие других ионов. Например, хлорид кальция увеличивает растворимость цистина больше, чем хлорид магния и хлорид натрия.

Генетический фон

Ответственны за цистинурию мутации двух генов: SLC3A1 и SLC7A9.

• Ген SLC3A1 кодирует гликопротеин rBAT, который является субъединицей переносчика аминокислот в тонком кишечном проксимальном канальцевом эпителии. Он расположен на хромосоме 2 (2p21). Было идентифицировано около 80 мутаций этого гена.
• Ген SLC7A9 кодирует субъединицу другого транспортера цистиновой мембраны, называемого bo + AT. Он расположен на хромосоме 19 (19q13), и его многочисленные мутации также известны.

Классификации цистинурии

Классическая классификация цистинурии датируется 1966 г. и различает три типа. При всех трех типах у пациентов обнаруживается очень большое количество цистина в моче, то есть более 400 мг в день (концентрация мочи> 1000 ммоль цистина / грамм креатинина) при норме <30 мг в день. Дифференцирующим фактором является гетерозиготный фенотип:

• Тип I – наиболее распространенный вариант – нормальный уровень аминокислот в моче. Мутированный ген: SLC3A1.
• Тип II и III – выделяется 200-400 мг в день с производством цистиновых камней. Во II типе дефект более серьезный, чем в III типе, так как после перорального введения цистина или лизина не происходит увеличения их сывороточной концентрации. Мутированный ген: SLC7A9.

Примечание: поскольку в типе I дефект также проявляется у гетерозигот, наследование здесь является аутосомно-доминантным с неполным проникновением.

Генетическая классификация по Делло Стролого и др.:

• Тип А – мутация в обеих аллелях гена SLC3A1, гетерозиготы с нормальным распределением аминокислот в моче.
• Тип B – мутация в обеих аллелях гена SLC7A9, гетерозиготы с повышенным уровнем цистина и аминокислот в моче.
• Тип AB – одна мутация в гене SLC3A1 и одна мутация в гене SLC7A9. Это смешанный тип цистинурии, вызванный взаимодействием двух различных мутированных генов (взаимодействие белка, кодируемого геном 19q, с rBAT в сегменте S3 проксимальных спиралей).

С практической точки зрения генетическая классификация кажется незначительной, но может в будущем облегчить молекулярную или генную терапию.

Диагностика цистинурии

В диагностике цистинурии применяются классические методики и новые методы. Важный диагностический признак цистина – он содержит серу, которая вызывает характерный запах тухлых яиц, особенно хорошо заметный после лазерного разрушения цистиновых отложений.

Классические анализы:

• Микроскопическое исследование мочи с выявлением гексагональных кристаллов. Является патогномоничным в диагностике цистинурии.
• Тест нитропруссида натрия – это быстрый качественный тест на наличие цистина в моче, часто используемый в диагностике. Ложноположительные результаты могут появляться у пациентов с гомоцистинурией или ацетонурией, у людей, принимающих препараты, содержащие группы серы, ампициллин или N-ацетилцистеин, и у пациентов с синдромом Фанкони, вторичным по отношению к генерализованной аминоацидурии.

Положительные результаты теста на цианонитропруссид должны быть подтверждены количественным 24-часовым сбором мочи с использованием ионообменной хроматографии. Одновременно следует определять уровни кальция, цитрата и мочевой кислоты в моче, чтобы исключить смешанную или нецистиновую мочекаменную болезнь.

Новые экспериментальные методы мониторинга течения заболевания:

• Измерение объема кристаллов цистина в моче, выраженных утром (Vcys), для прогнозирования рецидива мочекаменной болезни. Среднее значение Vcys = 8173 м3 / мм3 наблюдалось у пациентов с рецидивирующими камнями цистина, а Vcys = 233 м3 / мм3 – у пациентов, не имеющих камней.
• Измерение емкости цистина (способность растворять дополнительный цистин в растворе) путем определения того, является ли моча ненасыщенной цистином (положительная емкость цистина) или перенасыщенной (отрицательная емкость цистина). Может использоваться для оценки эффективности лечения.
• Анализ отложений. Цистиновые отложения обычно равномерно бледно-желтые. Электронная микроскопия и кристаллография могут быть полезны при идентификации компонентов отложений и расположении отдельных компонентов. 60-80% чистых цистиновых отложений.

Существует два типа отложений цистина: грубые и гладкие (электронная микроскопия). Гладкие отложения, состоящие из нерегулярно расположенных кристаллов, демонстрируют большую устойчивость к фрагментации по сравнению с однородными, шестиугольными шероховатыми отложениями.

Инструментальная диагностика:

• КТ. При необходимости точного диагноза почечных камней выполняется спиральная компьютерная томография без контрастного вещества. Полученное изображение показывает отложения цистина в виде однородных стекловидных теней с меньшей насыщенностью, чем отложения кальция. 
• УЗИ почек. Следует проводить при обследовании пациентов с рецидивирующими цистиновыми камнями.

Профилактика и лечение цистинурии

Профилактика мочекаменной болезни с повышенным уровнем цистина основана на адекватной гидратации и подщелачивании мочи. В настоящее время другой терапии, способной обратить чрезмерный транспорт аминокислот, не существует.

Лечение цистинурии заключается в следующем:

• Диета. Диета с низким содержанием метионина назначается все реже, так как не имеет видимых преимуществ. Продукты, богатые метионином, включают: брюссельскую капусту, брокколи, шпинат, фасоль, горох, рыбу, мясо. В отличие от этого, сокращение потребления соли (натрия в количестве 150 ммоль / день) снижает секрецию цистина до 156 мг / день (650 ммоль / день). Поэтому рекомендуется снизить употребление соли до уровня менее 2 г / день.
• Гидратация. Основной элемент профилактики мочекаменной болезни при цистине – повышенный диурез, который снижает концентрацию цистина в моче. Использование адекватной гидратации предотвращает рецидив цистиновой мочекаменной болезни. Адекватная гидратация вызывает диурез, превышающий 3000 мл / день. Такой диурез обеспечивает 4-4,5 литра жидкости в день – рекомендуется выпивать 240 мл воды каждый час и 480 мл перед сном. Преимущественны в лечении щелочные напитки, богатые бикарбонатами и с низким содержанием натрия (1500 мг HCO3 / л, макс. 500 мг Na / л) и цитрусовые соки. Удельный вес мочи не должен превышать 1010.
• Изменение реакции мочи. Моча с рН> 7,5 может вызвать растворение цистиновых отложений, но способствует образованию отложений фосфата кальция. Поэтому идеальной реакцией мочи для предотвращения мочекаменной болезни будет рН 7,0-7,5.

В настоящее время сода больше не используется для подщелачивания мочи, так как натрий увеличивает секрецию цистина, вызывает гипертонию и вздутие живота бикарбонатом. Рекомендуется использовать цитрат калия в дозе 60-80 мг-экв / день, разделенной на 3-4 дозы (15-20 мл / день) (осторожно при почечной недостаточности). Дозы должны быть скорректированы для поддержания рН мочи 7,0-7,5.

Фармакотерапия – медикаментозное лечение цистинурии

В случае неэффективности гидратации и подщелачивания мочи вводится фармакотерапия – назначаются хелатообразующие или антиуролитические соединения, которые снижают концентрацию цистина в моче ниже 300 мг / л. Тиоловые соединения связываются с цистином с образованием растворимых дисульфидных комплексов. Это может даже привести к распаду существующих камней.

• D-пеницилламин. Относится к первому поколению хелатообразующих соединений. В сочетании с цистином он в 50 раз более растворим, чем один цистин. Эффект зависит от дозы – увеличение дозы на 250 мг / сут снижает цистин в моче на 75-100 мг / сут. Дозы 1-2 г / сут снижают уровень цистина до 200 мг / г креатинина. Побочные реакции являются общими (около 50%), поэтому рутинное использование ограничено. Побочные эффекты включают сыпь, лейкопению, боль в суставах и желудочно-кишечные расстройства. Длительная терапия может вызвать дефицит витамина B6, поэтому рекомендуется принимать витамины. В6 и морфологический контроль и анализ мочи для исключения протеинурии.
• Альфа-меркаптопропионилглицин (Альфа-MPG). Относится ко второму поколению хелатообразующих соединений с химической структурой и механизмом действия, сходным с D-пеницилламином. Альфа-MPG вызывает на 30% большую растворимость цистина, чем D-пеницилламин, и лучше переносится пациентами. Дозировка: 10-15 мг / кг / сут.
• Каптоприл. Ингибитор тиолового ангиотензинпревращающего фермента, создает в сочетании с цистином соединение, в 200 раз более растворимое, чем цистин. Применяется у пациентов, плохо переносящих стандартное лечение и при гипертонии в дозе 75-100 мг.
• Бусилламин (Rinotil). Диоловое соединение III поколения. Препарат доступен не во всех странах, активно назначается в Японии и Корее. Показывает меньшую токсичность, чем D-пеницилламин. Активное вещество – тиопронин, снижает цистин. По сравнению с D-пеницилламином он приводит к образованию соединений, которые более растворимы в воде и легче выводятся из организма. Обладает такими же побочными эффектами, что и пеницилламин (не применять во время беременности). Дозировка: 750 мг / день в три приема.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение цистиновой мочекаменной болезни ничем не отличается от лечения других типов камней в почках. Ниже приведены конкретные проблемы, связанные с хирургией цистиновой мочекаменной болезни.

ДЛТ – дистанционная лучевая терапия, экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия:

• Менее эффективна, чем другие методы, так как требуется в 2-3 раза больше ударов, чтобы полностью разбить отложения. 
• Показания к ESWL – отложения диаметром менее 1,5 см, расположенные в верхнем отделе мочеточника и в почке. 
• Одновременная тиоловая терапия увеличивает восприимчивость отложений к ESWL примерно в 30% случаев.

PCNL- чрескожная нефролитотрипсия:

• Стандартная процедура.
• Высокий рецидив после операции – около 50% При других видах мочекаменной болезни – 15%.

Хемолиз нефростомией:

• Ацетилцистеин в растворе: 60 мл 20% ацетилцистеина + 300 мг-экв бикарбоната натрия на литр физиологического раствора, вводимого в почку путем нефростомии.
• Относительно низкая эффективность.
• Лечение может длиться неделями или месяцами.

Классическая хирургия:

В связи с разработкой методов низкой инвазивности, таких как PCNL, ESWL, уретерореноскопия, открытая хирургия в лечении цистиновой мочекаменной болезни – терапия второй линии.

Контроль эффективности лечения

Эффективность лечения следует контролировать путем определения pH мочи и уровня цистина в моче и периодического ультразвукового исследования мочевыводящих путей (каждые 3 месяца).

Особого внимания заслуживают пациенты, у которых камни в почках были впервые диагностированы до 30 лет, с быстро рецидивирующим мочекаменной болезнью, семейным анамнезом, с рецидивирующей кристалличностью. Приблизительно у 70% пациентов с цистинурией развивается почечная недостаточность и менее чем у 5% развивается терминальная почечная недостаточность.

Рецидив заболевания после операции через 5 лет встречается примерно у 73%, поэтому рекомендуется постоянное наблюдение за пациентами с цистинурией, что сокращает количество повторных хирургических вмешательств.