Инвертированная папиллома мочевого пузыря – виды, характеристика, патофизиология, гистология

Инвертированная папиллома относится к группе редких образований, развивающихся преимущественно в мочевом пузыре. Мужчины более склонны к данной патологии по сравнению с женщинами, особенно в возрасте “50+”.

Инвертированная папиллома может протекать бессимптомно, при симптоматической форме проявляется кровью в моче и дискомфортом при мочеиспускании. Для диагностики применяют сонографию, цистоскопию и МРТ, но точный диагноз ставится после гистопатологического исследования.

Метод лечения инвертированной папилломы мочевого пузыря – ее резекция. Если образования не будут полностью удалены, они часто рецидивируют.

Разновидности папиллярных поражений мочевого пузыря

Папиллярные поражения мочевого пузыря развиваются достаточно часто и включают следующие типы:

• доброкачественные;
• злокачественные;
• неопластические изменения – полип, метаплазия, некоторые типы циститов.

В свою очередь поражения делятся на инвазивные и неинвазивные. Неинвазивные также бывают не раковые, переходные, злокачественные высокого или низкого потенциала злокачественности и включают:

• Уротелиальную папиллому. Новообразование относится к доброкачественным поражениям мочевого пузыря. Первичные папилломы этого типа чаще возникают в молодом возрасте, в том числе у детей. Самый частый симптом – гематурия, проявляющаяся примесью крови в моче.
• Инвертированную папиллому. Относится к видам доброкачественных опухолей, развивающихся из вышележащей слизистой оболочки, затем прорастающих в строму. Преимущественно возникает у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет. В основном проявляется гематурией и/или симптомами раздражения при мочеиспускании.
• Папиллярные уротелиальные новообразования с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP). Близки к уротелиальным папилломам, но отличаются утолщением уротелия. После резекции рецидивируют чаще.
• Неинвазивную папиллярную уротелиальную карциному с низкой степенью злокачественности (LGPUC). Поражения характеризуются упорядоченным внешним видом уротелия, однако обнаруживаются вариации атипии (архитектурной и цитологической), часто с поражением задней или боковой стенки мочевого пузыря. Такие образования имеют тенденцию рецидивировать. Возможно прогрессирование до инвазивных опухолей, но такой исход встречается редко.
• Неинвазивную папиллярную уротелиальную карциному с высокой степенью злокачественности (HGPUC). Опухоль характеризуется беспорядочным видом папиллярных выростов уротелия, причем имеются выраженные архитектурные и цитологические аномалии (атипия). Они  часто диагностируются достаточно поздно (поэтому возможна инвазия). Характеризуются высоким потенциалом злокачественной трансформации.

Уротелиальная папиллома. Рисунок 1

Уротелиальная папиллома. Рисунок 2

Инвертированная папиллома

Общие сведения об инвертированной папилломе

Инвертированная уротелиальная папиллома – редкая опухоль, представляющая собой неинвазивное эндофитное уротелиальное новообразование почечной лоханки, мочеточника или мочевого пузыря. На долю таких папиллом приходится менее 1% всех уротелиальных новообразований. С момента его первоначального описания Пашкисом (Paschkis) в 1927 году в литературе было описано более 1000 случаев заболевания.

Инвертированная папиллома обычно обнаруживается случайно во время цистоскопической диагностики других состояний, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, гематурии или рака предстательной железы. Она может проявляться как грубая или микроскопическая безболезненная гематурия. Однако клинические и эндоскопические особенности инвертированной уротелиальной папилломы мочевого пузыря не являются специфичными, и окончательный диагноз ставится на основании гистопатологического исследования.

Причины развития инвертированных папиллом

Этиология инвертированной папилломы мочевого пузыря остается неизвестной. Однако некоторые исследования подчеркивают важность и влияние хронических воспалительных состояний и раздражения органа. Некоторые ученые предположили, что перевернутая папиллома мочевого пузыря возникает в результате реакции:

• на воспаление;
• на хроническую инфекцию;
• курение;
• непроходимость;
• на воздействие канцерогенов.

Другие специалисты утверждают, что инвертированный рост уротелиальной папилломы происходит из-за гиперплазии гнезд фон Брунна и представляет собой либо регенеративный, либо реактивный процесс. Несколько ученых сообщили о положительности Р16 и поэтому предполагают патогенез, коррелирующий с ВПЧ-инфекцией, хотя более специфические тесты, такие как гибридизация in situ, не выявили ДНК ВПЧ в ткани папилломы. Таким образом, ВПЧ как этиологический агент инвертированной папилломы уротелия пока не обоснован.

Распространенность инвертированных папиллом мочевого пузыря

Инвертированные папилломы у большинства пациентов обнаруживаются на пятом или шестом десятилетии жизни, причем возраст пациентов, по разным источникам, составляет 9-88 лет. Патология поражает мужчин чаще, чем женщин, с соотношением мужчин и женщин 5,8:1.

Отмечается более высокая распространенность уротелиальных новообразований среди курильщиков. Однако у курильщиков очаги поражения обычно позитивны на мутации гена р53, и папилломы, как правило, сосуществуют с злокачественными новообразованиями более высокой степени. Инвертированная уротелиальная папиллома не имеет мутаций р53, хотя они могут иметь сверхэкспрессию р53.

Патофизиология инвертированных папиллом

В инвертированных папилломах уротелия можно наблюдать ряд молекулярных хромосомных и других молекулярных изменений. Обнаружение неслучайной инактивации Х-хромосом хорошо документировано, это позволяет предположить, что инвертированная папиллома является клональным новообразованием, возникающим из одной клетки-предшественницы. 

Частота потери гетерозиготности (LOH) при инвертированной папилломе невелика (8-10%) и контрастирует с высокой частотой LOH (от 29% до 80%) при уротелиальной карциноме и папиллярном уротелиальном новообразовании с низким злокачественным потенциалом. 

Некоторые исследования сообщили о мутациях FGFR3 (рецептора фактора роста фибробластов) в 9,8-45% инвертированных папиллом, но другие не обнаружили таких мутаций. Так же сообщалось, что некоторые опухоли содержат делеции 9p (в 3,9% случаев), делеции 9q (в 13,2%) и делеции 17p (в 51%). В одном исследовании сообщалось о рецидивирующих мутациях HRAS (061R) в 60% случаев (мутации HRAS ассоциируются с уротелиальной карциномой мочевого пузыря). 

Заметно сниженная частота потери гетерозиготности, отсутствие мутаций TP53, отсутствие укорочения теломер и характер мутаций FGFR3 в инвертированной папилломе, в отличие от уротелиальной карциномы, наводят на мысль о том, что инвертированная папиллома не содержит ключевых генетических аномалий, которые предрасполагают к развитию уротелиальной карциномы. Это говорит о том, что эти сущности возникают благодаря отдельным и отчетливым патогенетическим механизмам. Однако имеются некоторые сообщения о сосуществующем раке уротелия или развитии рака уротелия в течение 1-8 лет после постановки диагноза инвертированной папилломы уротелия.

Считается, что это происходит из-за слабой и недостаточной диагностики рака уротелия при отборе проб или других проблем, а не из-за истинного прогрессирования. Обычно считается, что инвертированная уротелиальная папиллома не обладает злокачественным или метастатическим потенциалом.

Гистопатология инвертированных папиллом – макроскопические данные

Опухоль представляет собой приподнятое, педункулированное или полиповидное поражение с гладкой вышележащей поверхностью. Размер опухоли варьируется от небольших очагов до 8,0 см, и большинство очагов являются одиночными. Наиболее распространенное место развития инвертированной папилломы – шейка мочевого пузыря, за которой следуют тригон, боковые стенки и задняя стенка.

Гистопатология инвертированных папиллом – микроскопические данные

Инвертированные папилломы уротелия имеют трабекулярную картину роста, иногда с сопутствующими кистозными изменениями и вакуолизацией люминальных клеток, имитирующими кистозный и железистый цистит.

Анастомозирующие связки и трабекулы имеют относительно равномерную ширину, возникают из поверхностного уротелия и инвагинируют в пластинку propria. Вышележащий уротелий может быть нормальным, ослабленным или гиперпластическим. По определению, экзофитная папиллярная структура отсутствует или минимальна.

Основание очага поражения имеет гладкую поверхность сопряжения с прилегающей стромой. Периферия тяжей и трабекул выстлана более темными клетками, которые часто бывают палисадными (базальные клетки). Они варьируются от 5 до 10 клеточных слоев толщиной до более узловых или твердых областей. Отсутствие цитологической атипии указывает на инвертированное папиллярное уротелиальное новообразование, которое необходимо дифференцировать от уротелиальных опухолей с низким злокачественным потенциалом или уротелиальной карциномы с инвертированным рисунком роста. Опухолевые клетки могут иметь пенистую цитоплазму, которая может быть очаговой или диффузной.

Центральная часть опухоли состоит из мягких веретенообразных клеток, параллельных шнурам (струящиеся). Также могут присутствовать плоскоклеточная метаплазия, образование микроцист и истинная железистая дифференцировка. Промежуточная строма минимальна и обычно фиброзна, с минимальным воспалением.

Неопластические клетки в перевернутой папилломе не показывают никакой или минимальной цитологической атипии, но иногда может быть очевидна дегенеративная атипия. Редкие митотические фигуры могут присутствовать на периферии трабекул или шнуров. Наличие ядерной атипии, такой как нерегулярное распределение хроматина, увеличенные нерегулярные ядрышки, расширение роста и увеличение митозов, указывает на инвертированную уротелиальную карциному.

Уч. Хендерсон и др. предложили следующие гистологические признаки для установления диагноза инвертированной папилломы мочевого пузыря:

1. Инвертированная архитектура похожа на инвертированную папиллому верхних мочевых путей.
2. Нормальный уротелий.
3. Однородность уротелиальных клеток.
4. Отсутствующий или нечастый митоз.
5. Образование микроцист.
6. Плоскоклеточная метаплазия.

Существует два основных подтипа инвертированной уротелиальной папилломы:

1. Трабекулярный подтип – классический тип. 
2. Железистый подтип, морфологически перекликающийся с железистым циститом. 

Продолжение статьи

• Часть 1. Инвертированная папиллома мочевого пузыря – виды, характеристика, патофизиология, гистология.
• Часть 2. Симптомы, диагностика и лечение инвертированных папиллом мочевого пузыря.