Трудности диагностики метапластического рака молочной железы

Очень важно выявлять метапластический рак на ранней стадии заболевания, чтобы пациенты могли получить индивидуальное лечение и наилучшие шансы на выживание. Однако, ранняя диагностика метапластического рака груди представляет собой проблему.

Проблемы ранней диагностики рака груди и варианты их решения

Трудности диагностики рака молочных желез этого типа связаны со следующими моментами:

• Радиологические фенотипы метапластической опухоли разнообразны и могут имитировать доброкачественные поражения или другие инвазивные карциномы молочной железы;
• Маммографических или сонографических проявлений, которые бы надежно предсказывали наличие данного типа опухоли, не существует;
• Один из немногих полезных маркеров – высокая интенсивность сигнала на Т2-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ), связанная с некротическим компонентом опухоли, но он также не позволяет точно поставить диагноз; 
• Дополнительные проблемы при диагностике включают гистологическую гетерогенность среди подтипов метапластического рака. Примером этого являются опухоли веретенообразных клеток, которые можно ошибочно принять за фиброматоз;
• Биопсия также может быть затруднена, поскольку возникают ошибки как из-за внутриопухолевой гетерогенности, так и неправильно выбранного метода биопсии. Например, ТАБ не подходит, необходимо взять большее количество ткани). 

Таким образом, метапластический рак груди трудно диагностировать. Если обнаружено несоответствие между результатами визуализации и гистопатологическим диагнозом ткани, необходимы дополнительные исследования. 

Если на УЗИ обнаруживаются новые большие очаги поражения или быстрорастущие поражения со сложной эхогенностью, то для окончательного диагноза требуется корреляциия с биопсией под визуальным контролем. 

Поражения, которые выглядят агрессивными на УЗИ или маммографии с отрицательными результатами биопсии, могут представлять собой ложноотрицательные результаты из-за ошибок (недостаточное количество материала, неправильный выбор метода биопсии). В таких случаях целесообразно провести эксцизионную биопсию. 

Дифференциальная диагностика метапластического рака молочных желез

Дифференциальный диагноз метапластической карциномы зависит от степени атипии, наблюдаемой в опухоли. Нужно отметить, что в некоторых случаях, это технически непростой процесс.

Метапластические карциномы с мягкими веретенообразными клетками необходимо дифференцировать от: 

• рубцов; 
• фиброматоза; 
• узелкового фасциита;
• реже, от миофибробластом, псевдоангиоматозной гиперплазии стромы, а также острых и хронических абсцессов с некрозом жировой ткани. 

Метапластические карциномы с явной атипией следует отличать от: 

• злокачественной филлоидной опухоли;
• первичной или метастатической саркомы. 

Итак, суммируем наиболее полезные патологические и иммуногистохимические особенности в дифференциальной диагностике метапластических карцином.

Дифференциация метопластической опухоли от рубцов

Метапластические карциномы могут имитировать рубцы. Однако наличие отложения гемосидерина, некроза жира и гигантских клеток второго типа инородного тела способствует диагностике рубца. Необходимо выяснить, не было ли травм, включая хирургическое вмешательство, которые могли стать причиной рубцовых изменений.

Отличительные черты фиброматоза

Фиброматоз молочной железы представляет собой безболезненное медленно растущее образование. На гистологическом исследовании выявляется инфильтративная локально агрессивная пролиферация фибробластов и миофибробластов. Фиброматоз молочной железы может быть связан с семейным аденоматозным полипозом, наследственным десмоидным синдромом или синдромом Гарднера. 

Характерными гистологическими ключами для диагностики фиброматоза по сравнению с метапластической карциномой с веретенообразными клетками являются: 

• захват доброкачественной паренхимы молочной железы, 
• периферический лимфоцитарный инфильтрат и 
• длинный фасцикулярный рост.

Кроме того, веретенообразные клетки фиброматоза проявляют иммунореактивность с актином, а ядерная экспрессия B-катенина наблюдается примерно в 3/4 этих случаев.

Миофибробластомы – это редкие доброкачественные опухоли груди, представляющие собой медленно растущие ограниченные подвижные образования, клинически имитирующие фиброаденомы. В таких опухолях, как и в метапластических, встречаются веретенообразные клетки. Однако, миофибробластомы состоят из мягких веретенообразных клеток, расположенных в виде коротких пучков, смешанных с различным количеством жира, тучных клеток и пятнистого периваскулярного лимфоплазмоцитарного инфильтрата. Кроме того, клетки миофибробластомы демонстрируют экспрессию рецепторов CD34, десмина, эстрогена и прогестерона и bcl2. 

Псевдоангиоматозная гиперплазия стромы (PASH), которая представляет собой другой вид миофибробластных поражений, также демонстрирует очаги повышенной клеточности с фасцикулярным расположением миофибробластов, напоминающие метапластическую карциному с мягкими веретенообразными клетками. Тщательное дальнейшее исследование позволяет дифференцировать метапластический рак груди.

Отличительные черты узлового фасциита

Узловой или узелковый фасциит – еще одно необычное поражение, которое обычно возникает у молодых женщин. Однако, эти поражения могут быть болезненными, местный рецидив встречается редко, в отличие от фиброматоза молочной железы. 

Гистологически эти поражения состоят из пухлых фибробластов и миофибробластов, расположенных в виде коротких пучков и завитков, с заметными, но однородными ядрышками и легко идентифицируемыми митотическими фигурами. Подобно фиброматозу, могут присутствовать периферические лимфоидные агрегаты, но внутри этих поражений нет захваченных протоков и долек молочных желез. Узловой фасциит лишен ядерной атипии сарком и большинства веретеноклеточных карцином, а также не имеет длинных широких пучков и инфильтративного края фиброматоза. В отличие от метапластических карцином веретеновидных клеток, они лишены экспрессии цитокератина и обычно экспрессируют актин.

Различие между метапластической карциномой и злокачественными опухолями молочной железы филлоидного типа имеет решающее значение, поскольку лечение и прогноз значительно различаются. Листоподобная архитектура и отсутствие экспрессии цитокератина являются полезными подсказками в пользу диагностики филлоидной опухоли. 

Следует также иметь в виду, что наличие заметного стромального компонента злокачественной опухоли Phyllodes – это больше, чем чистая саркома, поэтому необходимо тщательно оценить наличие доброкачественного эпителиального компонента. Иммуногистохимия с использованием широкого набора антител к цитокератину и p63 позволяет исключить карциному веретеноклеточную. CD34 часто экспрессируется стромой филлоидных опухолей, но, по-видимому, не экспрессируется веретеноклеточной карциномой или фиброматозом.

Диагностика метапластического рака молочной железы

Диагностика метапластического рака груди включает: осмотр онко-маммолога, визуализирующие методы диагностики (УЗИ, маммография, МРТ) и биопсию.

Осмотр маммолога-онколога

Маммолог должен подробно расспросить пациента о симптомах, выяснить личный акушерско-гинекологический анамнез и семейный анамнез. После чего провести осмотр обеих молочных желез, подмышечных лимфоузлов. Это необходимо, чтобы выяснить факторы риска рака груди, оценить общее состояние здоровья и предположить диагноз.

Как правило, всем назначаются клинический и биохимический анализы крови и исследование на предмет мутации (гены BRCA1, BRCA2). Затем проводятся дальнейшие исследования – визуализация (УЗИ молочных желез, МРТ, маммография) и биопсия.

Визуализирующие методы диагностики метапластического рака молочной железы

Рекомендации по диагностической визуализации метапластического рака груди такие же, как и для других обнаруженных изменений: все пальпируемые массы должны быть исследованы как с помощью диагностической маммографии, так и прицельного ультразвука. 

Маммографические особенности метапластических опухолей молочных желез

Метапластические опухоли груди на маммограмме проявляются неоднозначно. Вот наиболее часто встречающиеся и значимые признаки метапластического рака при маммографии:

• имеют высокую плотность на маммограмме;
• могут быть либо с затемненными, нерегулярными и/либо с остроконечными краями; 
• сообщается о более доброкачественном внешнем виде на маммографии, при которых образование имеет круглую или овальную форму и очерченные края;
• очаги поражения часто не кальцинированы;
• если кальцификации присутствуют, то рисунок аморфный, грубый, пунктуационный или плеоморфный;
• описана высокая частота архитектурных искажений, связанных с метапластическим раком.

Ультразвуковые особенности метапластичеких опухолей молочных желез

Ультразвуковые проявления метапаластических опухолей также разнообразны:

• сонографический вид таких образований описывается как гетерогенная или гипоэхогенная твердая масса;
• встречается также смешанная кистозная и твердая масса;
• образования часто демонстрируют заднее акустическое усиление, в отличие от заднего затенения, обычно наблюдаемого при инвазивной протоковой карциноме. 

Необходимо отметить, что сложная природа метапластических опухолей согласуется с кистозной дегенерацией и некрозом, которые обнаруживаются при дальнейшей гистопатологической оценке. 

МРТ-особенности метапластических опухолей груди

МРТ-признаки, описанные для метапластического рака, представляют собой нерегулярную массу со спекулированными краями, часто промежуточную к повышенной интенсивности сигнала Т2 и изоинтенсивной или гипоинтенсивной на Т1-взвешенной визуализации. 

В других исследованиях сообщается о повышении гиперинтенсивности Т2 при раке у 91% пациентов с метапаластической опухолью. Несмотря на то, что гиперинтенсивность Т2 часто ассоциируется с доброкачественными поражениями, она может быть вторичной по отношению к некрозу (он достаточно часто бывает при таком типе рака) или продукции мукоидов при злокачественных новообразованиях.

Биопсия метапластических опухолей молочных желез

Для подтверждения диагноза метапаластический рак груди необходима биопсия и гистологической исследование образца ткани

Подтверждение метапластических карцином в образцах, забор которых осуществлен при помощи сердцевинной (cor-, центральной) биопсии достигается при наличии ключевых диагностических признаков. 

Если получены неоднозначные результаты (трудности дифференцировки, несоответствие с картиной УЗИ, МРТ, маммографии или дальнейшего поведения), проводится эксцизионная биопсия.

Гистологические особенности метапластических опухолей молочных желез

Метапластические опухоли обладают уникальными патологическими особенностями, поскольку их железистый компонент может быть частично или полностью заменен негландулярным компонентом (компонентами), который может дифференцироваться по плоскоклеточным, веретеновым, хондроидным и другим линиям.

Гистологические варианты метапластической карциномы зависят от характеристик метапластического компонента (компонентов).

Классификация метапластических карцином

Метапластические карциномы являются гистологически гетерогенными, то есть морфологически неоднородны и включают низко- и высокосортные варианты, то есть включают опухоли низкой и высокой степени злокачественности. 

Текущая система классификации этих опухолей Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) делит их на эпителиальные и смешанные и включает:

• аденосквамозную карциному низкой степени злокачественности;
• метапластическую карциному, подобную фиброматозу;
• плоскоклеточную карциному;
• веретеноклеточную карциному;
• карциному с мезенхимальной дифференцировкой.  

За исключением аденосквамозных и фиброматозоподобных вариантов низкой степени злокачественности, метапластические карциномы обычно агрессивны, химиорезистентны и имеют высокую склонность к метастазированию.

Аденосквамозная карцинома низкой степени злокачественности

Аденосквамозная карцинома молочной железы низкой степени злокачественности, впервые описанная в 1987 году, представляет собой редкий вариант метапластической карциномы. Определяется наличием как железистой, так и плоскоклеточной дифференцировки, встроенной в мягкий веретеноклеточный компонент. 

Эти опухоли имеют низкий ядерный класс. Их участки могут напоминать трубчатый рак, опухолевые железы аденосквамозной карциномы, однако они имеют гладкие закругленные контуры, в отличие от характерных контуров желез трубчатой карциномы. Степень плоской дифференцировки может варьироваться от минимальной до обширной. Также можно увидеть скопления лимфоцитов в конфигурации, подобной «пушечному ядру». 

В отличие от других вариантов метапластической карциномы, аденосквамозная карцинома низкой степени злокачественности имеет благоприятный прогноз. Недавнее исследование показало, что аденосквамозная карцинома низкой степени злокачественности имеет высокий уровень мутаций PIK3CA, в то время как отсутствует, часто наблюдаемая в других вариантах метапластической карциномы мутация TP53. Эти молекулярные открытия могут способствовать вялому поведению этих опухолей и более хорошему прогнозу.

Фиброматозоподобная метапластическая карцинома

Фиброматозоподобная метапластическая карцинома представляет собой низкосортный вариант метапластической карциномы, гистологически напоминающий фиброматоз десмоидного типа. 

Гистологически эти опухоли демонстрируют мягкую, веретенообразную морфологию с захваченными атипичными протоками или протоковой карциномой in situ, а также нерегулярные и инфильтративные границы с широкими или пальцеобразными выступами в окружающую паренхиму груди. Можно выделить очаговую плоскоклеточную дифференцировку.

Напомним, что фиброматозоподобная метапластическая карцинома имеет широкий дифференциальный диагноз, включающий фиброматоз десмоидного типа, рубец, узловой фасциит, миофибробластому, псевдоангиоматозную гиперплазию стромы, опухоль филлодов, некроз жировой ткани и саркому низкой степени злокачественности. Из-за разницы в прогнозе и терапии точный диагноз имеет жизненно важное значение. В этой ситуации необходимо применить дополнительное исследование – иммуногистохимическое окрашивание на высокомолекулярные цитокератины и p63. 

Фиброматозоподобные метапластические опухоли локально агрессивны и имеют высокую склонность к местным рецидивам, поэтому рекомендуется полная резекция с четкими краями. При полной резекции эти опухоли обычно протекают безболезненно.

Плоскоклеточная карцинома

Метапластическая плоскоклеточная карцинома (SCC squamous cell carcinoma) – это агрессивная форма метапластической карциномы груди, на долю которой приходится 0,1% всех карцином груди. Для постановки диагноза необходимо исключить первичный плоскоклеточный рак из другого участка, например легкого или кожи. 

Этиология метапластического плоскоклеточного рака неизвестна. Однако исследования показывают, что эти новообразования могут возникать из метапластического плоского эпителия. Метапластический SCC молочной железы следует подозревать, когда атипичный плоский эпителий соседствует, расположен вместе с атипичным эпителием протоков.

Гистологически метапластическая плоскоклеточная опухоль молочной железы состоит преимущественно из клеток с плоскоклеточной дифференцировкой. Можно наблюдать и другие компоненты, включая атипичный эпителий протоков, веретеновидные клетки, хондроциты, остеоциты и поперечно-полосатые мышечные клетки. Хотя они могут быть твердыми, метапластические SCC часто бывают кистозными, с полостью, выстланной атипичными плоскоклеточными клетками. Акантолитический вариант данного типа рака с псевдогландулярным видом можно легко принять за ангиосаркому. 

Веретеноклеточная карцинома

Веретеноклеточная карцинома молочной железы – это агрессивный вариант метапластической карциномы, характеризующийся наличием промежуточных и сильно атипичных веретенообразных клеток, с участками некроза и очевидными частыми митотическими фигурами. 

Карцинома веретеновидных клеток может иметь несколько архитектурных схем, но клетки обычно расположены в виде волнистых, переплетающихся и перекрывающихся фасцикулярных, «беспорядочных» паттернов (паттерн – схема-образ). Фокальная плоскоклеточная дифференцировка может быть идентифицирована или не идентифицирована.

Дифференциальный диагноз веретено-клеточной карциномы груди включает филлодийную опухоль и первичную или метастатическую саркому.  Наличие карциноматозного компонента, включая инвазивную протоковую карциному или протоковую карциному in situ, чрезвычайно полезно в этой дифференциальной диагностике. Как обсуждается ниже, иммуноокрашивание играет важную роль в дифференциальном диагнозе данных редких опухолей.

Происхождение клеток метапластической карциномы остается неизвестным, но некоторые исследователи утверждают, что этот конкретный вариант может происходить из миоэпителиальных клеток, поскольку карциномы веретенообразных клеток часто являются положительными по крайней мере по одному миоэпителиальному маркеру, такому как p63, актин гладких мышц и CD10. 

Карцинома с мезенхимальной дифференцировкой

Эти агрессивные опухоли состоят из смеси дифференцированных мезенхимальных компонентов, включая хондроидные, костные, рабдомиоидные и, реже, нейроглиальные элементы.  

Напомним, что этот тип смешанной метапластической карциномы дополнительно подразделен ВОЗ в 1 из 3 категории: карцинома с хрящеподобными дифференциациями, карциномой с костной дифференциацией и карциномой с другими типами мезенхимальной дифференцировки.  На момент постановки диагноза эти опухоли часто бывают большими.

Гистологически карцинома с мезенхимальной дифференцировкой может демонстрировать различные паттерны и комбинации мезенхимальных элементов. Чаще всего встречается смесь хрящевой и костной дифференцировки. Гетерологичные компоненты могут демонстрировать широкий спектр атипии, от легкой до явно злокачественной. Нечасто, но некоторые опухоли могут демонстрировать гигантские клетки типа остеокластов, которые часто находятся рядом с зонами стромального кровоизлияния.

Дифференциальный диагноз карциномы с мезенхимальной дифференцировкой зависит от метапластического компонента и включает филлоидную опухоль высокой степени злокачественности, первичную саркому молочной железы, внескелетную остеосаркому и миоэпителиальную карциному. 

При проведении дифференциального диагноза решающее значение имеет идентификация карциноматозного компонента. В случаях, когда явная карцинома не выявлена, необходимо иммуноокрашивание.

Иммуногистохимия метапластических опухолей молочных желез

Иммуногистохимия – неотъемлемая очень полезная часть диагностики метапластической карциномы. 

Все варианты метапластической карциномы почти всегда отрицательны по рецепторам эстрогена и прогестерона и отрицательны по сверхэкспрессии HER2/neu.  Важно подчеркнуть, что метапластические карциномы положительны для высокомолекулярных цитокератинов/базального цитокератина, включая CK5/6 и 34βE12, а также могут окрашиваться цитокератинами широкого спектра действия. 

Другой маркер, который полезен при диагностике этих опухолей, – это p63 с высокой чувствительностью и специфичностью (86,7% и 99,4% соответственно). Окрашивание P63 может наблюдаться как в эпителиальных, так и в веретено-клеточных компонентах.

Маркер CD10 часто экспрессируется в веретеноклеточных карциномах (94%), однако в других вариантах экспрессия наблюдается реже (0–71%). 

Цитокератин CK7 проявляет положительный эффект примерно в 30-60% метапластических карцином.

Необходимо подчеркнуть, что в патологической практике обычно необходима и чрезвычайно полезна для постановки точного диагноза метапластической опухоли молочной железы комбинация нескольких красителей (например, цитокератиновый коктейль, p63, высокомолекулярные цитокератины).

Продолжение статьи

• Часть 1. Метапластический рак молочной железы: характеристика, причины, симптомы.
• Часть 2. Трудности диагностики метапластического рака молочной железы.
• Часть 3. Особенности лечения метапластических опухолей молочной железы.