Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки

Характеристика и подтипы, причины развития, диагностика.

Классический семейный аденоматоз, также называемый САТК, – генетическое патологическое состояние, характеризующееся развитием множества аденом (несколько сотен) слизистой толстой кишки. 

При отсутствии диагностики и лечения семейного аденоматоза, очень велика вероятность развития колоректального рака.

Что представляет собой семейный аденоматоз

Семейный аденоматоз – это заболевание, передающееся по наследству, когда на слизистой толстой кишки образуется большое число полипов, которые склонны к прогрессивному росту и, при отсутствии лечения, малигнизации.

Аденоматозный полип – это область, где нормальные клетки, которые выстилают внутреннюю часть толстой кишки человека, образуют массу внутри кишечного тракта. Средний возраст развития полипов у людей с данной патологией – 35 лет. У подавляющего большинства людей с аденоматозным полипозом к этому возрасту развивается несколько полипов на слизистой толстой кишки. 

У страдающих этой патологией повышена вероятность развития злокачественных опухолей в других органах, включая желудок, тонкую кишку, поджелудочную железу и желчевыводящие пути. Также повышен риск образования гепатобластомы – тип рака печени, папиллярного рака щитовидной железы и десмоидных опухолей, а именно десмоидного фиброматоза, местно-агрессивной опухоли, которая не распространяется (не метастазирует), и типа опухоли головного мозга, называемой медуллобластомой.

Не все симптомы САТК связаны с раком. Некоторые дополнительные признаки заболевания:

• Остеомы, которые представляют собой доброкачественные опухоли, обычно встречаются на челюсти.
• Лишние или отсутствующие зубы.
• Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (ВГПЭС или CHRPE). Это патология глаз, которая присутствует уже при рождении и не влияет на зрение. Проявляется пигментацией, которую называют “следом медведя” из-за внешнего сходства.
• Доброкачественные изменения кожи, такие как эпидермоидные кисты и фибромы.

Подтипы САТК

Существуют подтипы семейного аденоматозного полипоза толстой кишки (САТК), которые различаются в зависимости от клинических особенностей:

Классический семейный аденоматоз обычно характеризуется более чем 100 колоректальными полипами. Наиболее эффективным способом лечения полипов и снижения риска развития колоректального рака в этом случае является операция по удалению толстой кишки.

Ослабленный семейный аденоматоз толстой кишки часто ассоциируется с множественными аденоматозными колоректальными полипами, число которых варьирует от 20 до 100 полипов. При этой форме обычно аденоматозные полипы толстой кишки продолжают развиваться в течение всей жизни и имеется повышенный риск развития колоректального рака, если полипы не удалены. 

При ослабленном аденоматозе наблюдается склонность к развитию полипов в более позднем возрасте, по сравнению с классическим, однако это может варьироваться в зависимости от семьи, поэтому важно постоянное наблюдение у специалиста. 

Пока не установлено, имеют ли семьи с этой формой такой же риск развития других видов рака, как семьи с классическим аденоматозом. То же самое относится к другим доброкачественным патологиям.

Синдром Гарднера относится к одному из вариантов САТК. Как и при классическом, при синдроме Гарднера развиваются множественные аденоматозные полипы слизистой толстой кишки. Но, кроме того, у пациентов развиваются и другие новообразования вне органов ЖКТ, которые могут включать:

• эпидермоидные кисты – опухоли в коже или под кожей;
• фибромы (фиброзные опухоли);
• остеомы – доброкачественные опухоли кости.

Синдром Тюрко считается вариантом САТК (или синдрома Линча), а не отдельным генетическим состоянием. У страдающих этим синдромом, как правило, имеются множественные аденоматозные полипы слизистой толстой кишки, повышенный риск колоректального рака и повышенный риск новообразований головного мозга. 

По типу опухоли головного мозга можно определить является ли синдром Тюрко более похожим на синдром Линча или более похожим на САТК. Выделяют два наиболее распространенных типа опухолей ГМ при синдроме Тюрко:

• Глиобластома. Этот тип опухоли ГМ является очень агрессивной формой астроцитомы, которая обычно встречается в семьях с синдромом Линча;
• Медуллобластома. Этот тип опухоли начинается в мозжечке, задней части мозга. Медуллобластома чаще всего встречается у детей и обычно встречается в семьях с САТК.

Причины развития аденоматоза толстой кишки

САТК передается генетически из поколения в поколение. Мутации (изменения) в гене APC связаны с классическим и ослабленным САТК, синдромом Гарднера и синдромом Тюрко. APC-ген расшифровывается как Adenomatous Polyposis Coli и обозначает аденоматозный полипоз кишки. 

Мутация в APC-гене увеличивает риск развития колоректального рака или других видов злокачественных опухолей пищеварительного тракта. В некоторых случаях встречается 2 мутации: в APC и MUTYH генах.  MUTYH называемый также MYH ген, связан с MUTYH-ассоциированным полипозом (MAP).

При классическом или ослабленном САТК можно сдать анализ крови на наличие мутации в гене APC или в гене MUTYH. Если обнаружена специфическая генная мутация, другим членам семьи рекомендуется выполнить такое же исследование, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз САТК.

Как наследуется семейный аденоматоз

Обычно каждая клетка имеет 2 копии гена: 1 от матери и 1 от отца. Ген APC есть у любого человека. Он кодирует выработку специфического белка, который отвечает за нормальный процесс пролиферации слизистой оболочки всего ЖКТ тракта. Если происходит мутация, вырабатывается белок с измененными функциями, происходит потеря способности подавления дисплазии (неправильного развития) эпителия. В результате развиваются аденомы, которые впоследствии малигнизируются. 

САТК с мутацией APC-гена наследуется по аутосомно-доминантному типу. При таком типе наследования мутация развивается только в одной копии гена. Это означает, что ребенок может получить либо копию нормального, либо копию мутированного гена от матери или отца с вероятностью 50%.

У брата, сестры или родителей человека, у которого есть мутация, вероятность ее наличия также 50%. Однако, если у родителей по результатам исследования получен отрицательный результат, риск для братьев и сестер значительно снижается, но он значительно выше среднего. 

Распространенность САТК

Классический и ослабленный семейный аденоматоз редки. Конкретные оценки количества людей, страдающих ФАП, варьируются от 1 на 22000 до 1 на 7000. Приблизительно у 30% страдающих этим заболеванием в анамнезе семьи его нет, то есть эта патология у них развивается впервые.

Большая часть колоректального рака носит спорадический характер, то есть он возникает случайно и не связан с САТК или другими наследственными синдромами.

Считается, что менее 1% всех случаев колоректального рака вызваны семейным аденоматозом. А синдромы Гарднера и Турко – еще более редкие.

Симптомы семейного аденоматоза толстой кишки

Наиболее частые проявления патологии:

• учащенный стул (до 5 раз в день);
• боль и дискомфорт в животе;
• выделения крови из ануса или примеси крови в стуле (кровотечения практически не встречаются).

На фоне заболевания развиваются повышенная утомляемость и слабость, анемия. 

При малигнизации полипов развиваются:

• бледность кожи;
• выраженная анемия;
• выраженная сильная периодическая боль в животе;
• периодическое повышение температуры.

При классической форме, которая встречается примерно у 70%, первые признаки появляются при половом созревании, малигнизация полипов развивается к 40 годам. При аттенуированной (ослабленной) форме, симптомы возникают позже – в 40 лет или чуть позже, малигнизация – после 50-55 лет.

Риски рака, связанные с классическим аденоматозным полипозом и его подтипами:

• Колоректальный рак до 100%, если полипы в кишечнике не удалены;
• Десмоидная опухоль от 10% до 20%;
• Тонкая кишка от 4% до 12%;
• Рак поджелудочной железы 2%;
• Папиллярный рак щитовидной железы от 2% до 25%;
• Гепатобластома 1,5%;
• Опухоль головного мозга или центральной нервной системы – менее 1%;
• Рак желудка 0,5%;
• Рак желчных протоков небольшой, но увеличивается;
• Рак надпочечника незначительный, но увеличивается.

Диагностика семейного аденоматоза слизистой толстой кишки

Классический аденоматозный полипоз толстой кишки (Familial Adenomatous Polyposis FAP) – клинический диагноз. Это означает, что он обычно диагностируется, когда проктолог находит много колоректальных полипов, а не по результатам лабораторных исследований. 

• При обнаружении более ста аденоматозных полипов ставится диагноз аденоматозного полипоза. 
• Аттенуированный семейный аденоматоз (Attenuated FAP или AFAP) подозревается, когда у человека более 20, но менее 100, аденоматозных полипов толстой кишки.
• Синдром Гарднера подозревается, когда обнаружены множественные аденоматозные полипы толстой кишки и/или колоректальный рак вместе с некоторыми из доброкачественных опухолей, перечисленных выше.
• Синдром Турко подозревают, когда у человека множественные аденоматозные полипы толстой кишки и/или колоректальный рак, наряду с глиобластомой или опухолью головного мозга медуллобластомы.

Диагностика САТК включает:

• Анамнез, выясняются симптомы, их длительность, наличие заболевания по семейной линии;
• Осмотр, оценивается общее состояние (масса тела снижена, кожные покровы бледные, при внекишечной форме – губы, лицо пигментированы), пальпируется живот на предмет возможных опухолей;
• Пальцевое ректальное исследование (наличие множественных полипов, различного размера – в зависимости от стадии), оценка тонуса анального сфинктера;
• Ректороманоскопия, визуально оценивается состояние слизистой прямой и сигмовидной кишок, распространенность полипов и степень поражения;
• Колоноскопия, проводится в сочетании с биопсией, оценивается состояние всей толстой кишки, степень поражения ее отделов, определяется размер и число полипов, проводится забор материала для гистологического исследования;
• Гастроскопия, проводится, чтобы оценить состояние верхнего отдела ЖКТ, наличия полипов в желудке;
• УЗИ, КТ, МРТ проводится для оценки состояния органов брюшной полости.

Генетическое консультирование. Молекулярно-генетическое исследование крови проводится для поиска мутации в гене APC и/или в гене MUTYH, если есть подозрение на САТК или его подтипы. 

Если обнаружена мутация гена у пациента, у других членов семьи (кровных родственников) также проводится это исследование.

Дальнейшее наблюдение за пациентами с САТК

Сигмоидоскопия или колоноскопия каждые 1–2 года, начиная с 10–11 лет при классическом, и колоноскопия, начинающаяся с 18–20 лет при аттенуированном аденоматозном полипозе.

Ежегодная колоноскопия после обнаружения полипов до плановой колэктомии. 

Существуют различные типы операций на толстой кишке при классическом или ослабленном САТК. При классическом варианте может потребоваться полная колэктомия из-за большого количества полипов и высокого риска колоректального рака. Тотальная колэктомия – это хирургическое удаление всей толстой кишки. Это серьезная операция, и возможные побочные эффекты могут включать необходимость проведения колостомии.

После операции на толстой кишке необходимо проводить постоянный контроль состояния нижнего отдела толстой кишки с помощью сигмоскопии. Наблюдение должно продолжаться с регулярной частотой, в зависимости от типа операции:

• каждые 6-12 месяцев, если остается некоторая ткань прямой кишки;
• каждые 1–4 года, если вся ткань прямой кишки удалена и имеется колостома.

Верхняя эндоскопия (ЭГДС) в возрасте от 25 до 30 лет или после обнаружения колоректальных полипов, в зависимости от того, что произойдет раньше. Необходима, чтобы контролировать состояние, и своевременно обнаружить полипы двенадцатиперстной кишки. Полипы также необходимо удалить, поскольку их наличие увеличивает риск развития рака двенадцатиперстной кишки или ампуллярного рака.

Ежегодное УЗИ щитовидной железы проводится начиная с 25 до 30 лет.

КТ или МРТ рекомендуются, если существует личный или семейный анамнез десмоидных опухолей.

Варианты скрининга синдрома Гарднера аналогичны тем, которые применяются при классическом аденоматозном полипозе с добавлением регулярных обследований кожи на предмет опухолей.

Варианты последующего наблюдения при синдроме Турко аналогичны вариантам при синдроме Линча или классического САТК с добавлением скрининга опухоли головного мозга.

Способы снижения риска рака при семейном аденоматозном полипозе

Риск возникновения рака при классической форме и аттенуированной возможно снизить за счет удаления колоректальной и двенадцатиперстной кишки. 

В настоящее время проводятся эксперименты, чтобы выяснить, могут ли лекарственные препараты быть эффективными в снижении риска развития рака. Недавнее клиническое исследование показало, что комбинация 2 препаратов – сулиндак (Clinoril) и эрлотиниб (Tarceva), уменьшает количество колоректальных и дуоденальных полипов. Несмотря на то что получены многообещающие результаты, данная схема лечения/профилактики не применяется, поскольку для определения отдаленных последствий необходимы дальнейшие исследования.

Если у одного из будущих родителей, обнаружена мутация гена, которая увеличивает риск развития наследственного заболевания, в том числе семейного аденоматозного полипоза, рекомендуется выполнить ПГД эмбрионов.

Предимплантационная генетическая диагностика (ПГД) – это медицинская процедура, проводимая в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Она позволяет людям с определенной известной генетической мутацией снизить вероятность того, что их дети унаследуют это заболевание. 

Вначале проводится забор яйцеклеток у женщины, затем они оплодотворяются в лаборатории. Когда эмбрионы достигают определенного размера, 1 клетка удаляется и проверяется на наличие наследственного заболевания. После этого выбирают эмбрионы, которые не имеют мутации. 

ПГД используется уже более двух десятилетий и применяется при нескольких наследственных синдромах предрасположенности к раку. Тем не менее, это сложная процедура с финансовой, физической, и эмоциональной точки зрения и имеет свои преимущества и риски.