Болезнь Уиппла – кишечная липодистрофия

Болезнь Уиппла – это редкая бактериальная инфекция, при которой в первую очередь поражается тонкий кишечник. При правильной своевременной диагностике поддается терапии. При отсутствии лечения представляет угрозу для жизни.
Другие названия патологии:кишечная липодистрофия, кишечный липофагический гранулематоз, вторичный нетропический спру.

Что такое кишечная липодистрофия

Болезнь Уиппла – это инфекционное бактериальное заболевание, которое поражает органы и системы и препятствует способности организма перерабатывать (метаболизировать) жиры. Болезнь Уиппла вызывает потерю веса, неполное расщепление углеводов и жиров и проблемы иммунной системой.

Кишечный липофагический гранулематоз обычно возникает в желудочно-кишечном тракте, но с течением времени распространяется на любую часть тела, включая сердце, легкие, мозг, периферическую нервную систему, суставы и глаза. В желудочно-кишечной системе оно влияет на способность организма усваивать определенные питательные вещества. Это приводит к состоянию, известному как мальабсорбция. 

Инфекция T. whipplei вызывает внутренние язвы и утолщение тканей в тонком кишечнике. Ворсинки приобретают ненормальный, клубковидный вид. Также отмечается заметное отложение жира в слизистой оболочке, увеличение брыжеечных лимфатических узлов, утолщение стенок кишечника (отсюда название “кишечная липодистрофия).

В результате поврежденная слизистая оболочка кишечника не усваивает должным образом питательные вещества. Развивается диарея и недоедание.

Организм не получает нужного количества витаминов, минералов и других питательных веществ, необходимых для поддержания здоровья и функционирования. Возникают повреждения внутренних органов и из-за многочисленных патологий при отсутствии лечения возможен летальный исход.

Характеристика возбудителя кишечной липодистрофии

Болезнь Уиппла вызывают бактерии под названием Tropheryma whipplei (T. whipplei). Это грамположительный, нитевидный, аэробный, размером 1-2 микрона на 0,2 микрона, обитающий в почве актиномицет. Назван в честь Джорджа Хойта Уиппла, который впервые описал эту болезнь в 1907 году. 

Tropheryma происходит от греческого trophi (питание) и eryma (барьеры) из-за синдрома мальабсорбции, который вызывают эти бактерии.

Ученые точно не установили как происходит заражение T. whipplei, однако отмечено, что:

• эти бактерии обнаруживаются в почве и сточных водах;
• бактерии также обнаруживаются у здоровых людей, которые являются носителями инфекции, но она у них не развивается;
• болезнь Уиппла не передается от человека к человеку.

Например, в исследовании, опубликованном в авторитетном медицинском журнале Lancet за октябрь 1999 год, указывается, что треть здоровых людей (выборка случайная) имеют ДНК Tropheryma whippelii в слюне. Это свидетельствует о том, что Tropheryma whippelii может быть представителем условно-патогенной флоры организма человека. ДНК возбудителя также обнаружена в образцах сточных вод, что подтверждает ее нахождение в окружающей среде. 

У пациентов без клинических признаков болезни Уиппла, перенесших элективную гастрохирургию, в биоптатах и образцах желудочного сока была обнаружена Tropheryma whippelii в 13,3 % случаев.

Исследователи считают, что Tropheryma whippelii распространена достаточно широко, но заболевание вызывает редко. В основном это происходит, когда нарушаются нормальные анатомические барьеры или когда механизмы иммунной защиты организма хозяина нарушены.

Распространенность болезни Уиппла и факторы риска

Заболеть кишечной липодистрофией может любой человек. Однако она чаще встречается у мужчин в возрасте от 40 до 60 лет. В общей популяции болезнь Уиппла встречается редко, ежегодно развивается у менее одного из миллиона человек.

Насколько широко распространено воздействие T. whipplei точно не установлено. Тем не менее, сообщается, что заболевание чаще встречаются у людей, которые часто контактируют с почвой, сточными водами и работают на открытом воздухе. Например, у работников сельского хозяйства, фермеров, строителей. 

Редкость, спорадичность и природа инфекции, и ее связь с антигеном гистосовместимости HLA-B27, убедительно свидетельствует о наличии генетически обусловленной восприимчивости к заболеванию. Кроме того, большинство пациентов, если не все, имеют иммунные дефекты, которые характеризуются дефицитом продукции интерлейкина-12 (IL-12) и ассоциируются со сниженной способностью продуцировать IFN-гамма (интерферон-гамма). 

Похожий, но не идентичный генетически детерминированный аномальный иммунитет обнаружен у пациентов с хронической микобактериальной инфекцией. Эти дефекты могут создать трудности в способности человека справляться с внутриклеточным заражением Т.whippelii, таким образом ставят их в категории лиц самого высокого риска на болезнь Уиппла.

Простым языком, генетическая предрасположенность (восприимчивость) к заболеванию в совокупности с ослаблением и/или дефектом иммунной системы приводит к аномальной реакции организма на T. whipplei (который часто встречается – у 30-40%) и развитию болезни Уиппла.

Признаки и симптомы кишечного липофагического гранулематоза

Признаки и симптомы болезни Уиппла сильно варьируются от человека к человеку. Наиболее распространенными симптомами болезни Уиппла являются:

• диарея;
• потеря веса, вызванная мальабсорбцией.

У заболевшего может и не быть диареи. Вместо этого появляются другие признаки и симптомы болезни Уиппла, такие как:

• аномальные желтые и белые пятна на слизистой оболочке тонкой кишки (выявляются при обследовании по поводу других заболеваний);
• боль в суставах, с воспалением или без него, которая проявляется в течение многих лет до появления других симптомов;
• жирный (стеаторея) или кровавый стул;
• спазмы в животе или вздутие живота (ощущаются между грудью и пахом);
• увеличенные лимфатические узлы;
• потеря аппетита;
• лихорадка;
• чувство усталости;
• слабость;
• потемнение кожи.

Диарея

Лихорадка

В более продвинутой стадии болезни Уиппла развиваются неврологические симптомы, связанные с центральной и периферической нервной системой, такие как:

• проблемы со зрением;
• проблемы с памятью или изменения личности;
• онемение лица;
• головные боли;
• мышечная слабость или подергивание;
• трудности с ходьбой, координацией;
• потеря слуха или звон в ушах;
• деменция.

Менее распространенные симптомы болезни Уиппла следующие:

• хронический кашель;
• боль в груди;
• перикардит (воспаление серозной оболочки, окружающей сердце);
• сердечная недостаточность.

В этой таблице перечислены симптомы, которые развиваются у людей с этим заболеванием. Их выраженность и количество варьируют в зависимости от стадии:

• неспецифических проявлений;
• абдоминальная;
• генерализованная.

У человека с болезнью Уиппла может возникнуть рецидив – возвращение симптомов. Он может произойти через несколько лет после лечения и требует повторной терапии.

Диагностика болезни Уиппла

Установить заболевание сложно, часто это происходит после многочисленных исследований и безуспешного лечения по поводу других патологий.

Диагностика болезни Уиппла включает:

• сбор анамнеза;
• медицинский осмотр;
• лабораторную диагностику;
• инструментальную диагностику – эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта и энтероскопия.

Подозрение на Болезнь Уиппла возникает при наличии:

• периодического повышения температуры, озноба, потливости по ночам;
• болях в животе, стеаторей, диареи;
• болях в суставах (мигрирующая полиартралгия);
• симптомах поражения гипоталамо-гипофизарной области (нарушении либидо, полидипсии, аменореи и др.);
• лимфаденопатии неясного происхождения;
• признаках поражения ПНС и ЦНС (миоклонии, деменции, психозов, депрессии);
• поражении органов зрения (офтальмоплегии). 

Для диагностики болезни Уиппла достаточно: 

• выделения возбудителя при гистологическом исследовании образцов, полученных в ходе биопсии кишечника 
• или выделении ДНК Tropheryma whipplei при помощи молекулярной биологии.

Исследование биоптатов кишечника с помощью электронной микроскопии для диагностики болезни Уиппла

В 1949 году впервые была описана характеристика гистологических изменений, по которым ставится диагноз болезни Уиппла. 

При биопсии кишечника проводят забор образцов тканей для исследования. Электронная микроскопия пораженных тканей показывает характерные особенности – палочковидные бациллы, которые располагаются как внутриклеточно, так и внеклеточно. С помощью этого метода, обнаруживается, что возбудитель имеет уникальную мембрану, внешнюю по отношению к его клеточной стенке, в результате чего находится в тройной оболочке.

Также обнаружено, что пенистые макрофаги слизистой оболочки кишечника пораженных пациентов содержат большое количество PAS-положительных, устойчивых к диастазе частиц.  PAS положительные макрофаги и характерные бациллы также обнаруживаются в других тканях, включая печень, легкие, сердце, мозг, лимфатические узлы и синовиальную оболочку.

Специфическая идентификация этого патогена не требует культуры, поскольку опытки культивирования Tropheryma whipplei оказались безуспешны.

ПЦР диагностика болезни Уиппла

Идентификация возбудителя достигается с помощью молекулярного анализа – обнаружения бактериального 16S гена рибосомальной РНК в образцах инфицированных тканей методами ПЦР. 

ПЦР позволяет идентифицировать специфическую 16s рибосому. Частицы РНК Tropheryma whipplei выявляются не только в пораженных тканях, но и “здоровых” без признаков поражения при гистологическом исследовании. Метод наиболее точный и достоверный.

Для оценки состояния внутренних органов, определения стадии заболевания применяются лабораторные и инструментальные методы диагностики.

Лабораторные исследования:

• клинический анализ крови (анемия, увеличение СОЭ, тромбоцитов, лейкоцитов);
• биохимический анализ (значительно снижено количество электролитов, альбуминов);
• коагулограмма;
• исследование кала (обнаруживается чрезмерное количество жира в кале – 50 г и более).

Инструментальные исследования:

• УЗИ брюшной полости – обнаруживается гепатомегалия. спленомегалия, увеличенные лимфатические узлы, асцит;
• эндоскопия кишечника с биопсией для дальнейшего микроскопического  исследования; 
• рентген кишечника – стенки тонкой кишки утолщены, обнаруживаются грубый рельеф слизистой и дефекты;
• МРТ  головного мозга, если есть симптомы со стороны ЦНС;
• КТ или МРТ брюшной полости, грудной клетки;
• УЗИ сердца, ЭКГ.

Объем исследований зависит от симптомов, жалоб пациента.

Дифференциальный диагноз болезни Уиппла 

Дифференцирование включает: 

• воспалительное заболевание кишечника;
• целиакию;
• синдром мальабсорбции; 
• инфекционную диарею; 
• брыжеечной лимфаденит; 
• серонегативный полиартрит; 
• ревматизм мягких тканей; 
• эндокардит;
• васкулит;
• лимфомы кишечника; 
• цереброваскулярные заболевания;
• ВИЧ-инфекцию; 
• атипичную микобактериальную инфекцию (Mycobacterium avium complex-инфекция); 
• саркоидоз;
• ишемию кишечника.

Лечение болезни Уиппла

Цели терапии:

• уничтожить Tropheryma whipplei и предотвратить эрадикацию;
• снять симптомы;
• нормализовать массу тела.

Антибактериальная терапия. Стандартное лечение болезни Уиппла – это длительный курс антибиотикотерапии, чтобы уничтожить бактерии, которые ее вызывают. Препараты, дозировки и графики приема антибиотиков подбираются индивидуально. Обязательно выбирают антибиотики, которые лечат инфекцию в тонком кишечнике и при этом проникают через гематоэнцефалический барьер. Только так проводится уничтожение любых бактерий, которые проникают в мозг и центральную нервную систему.

Обычно вначале назначаются внутривенные антибиотики в течение первых 2 недель лечения. Большинство пациентов в течение этого времени уже чувствуют облегчение симптомов. 

Внутривенные антибиотики, используемые для лечения болезни Уиппла:

• Цефтриаксон (Роцефин)
• Меропенем (Merrem I. V.)
• Пенициллин G (Pfizerpen, Пфизерпен).

Чаще назначается цефтриаксон (суточная доза 2,0г в/в) или Пенициллин G (доза варьирует от 1,5 до 6 млн ЕД четыре раза в день в/в через равные промежутки времени).

Стрептомицин (Streptomycin) и хлорамфеникол (Левомицетин) раньше использовались, но в настоящее время не применяются, вследствие высокой токсичности.

После окончания в/в антибиотикотерапии, препараты назначаются перорально. Лечение очень длительное – минимум в течение 1-2 лет.

Используются следующие пероральные антибиотики:

• триметоприм с сульфаметоксазолом (Бисептол, Бактрим) – комбинированный антибиотик, дозировка составляет 160/800 мг соответственно два раза в день;
• доксициклин (Юнидокс) в среднем в дозировке 200 мг/сутки (возможно увеличение дозы).

Курс лечения прерывать нельзя, даже если симптомы больше не беспокоят. Если состояние ухудшается или в случае рецидива заболевания назначаются дополнительные и/или новые препараты. 

Лечение болезни Уиппла также включает:

• глюкокортикоиды (Преднизолон в дозировке 30 мг/сутки) по показаниям в качестве дополнения;
• гидроксихлорохин (Плаквенил) — противомалярийное средство с противовоспалительным действием (особенно при поражении суставов); 
• еженедельные инъекции интерферона гамма, активизирующего иммунную систему.

Симптоматическое лечение также индивидуально, зависит от распространенности инфекции и пораженных органов и систем (например, при поражении нервной системы и развитии судорог, назначаются антиконвульсанты на основе вальпроевой кислоты, такие как Конвулекс, Депакин хроно).

Пациенту с болезнью Уиппла и мальабсорбцией обязательно назначается:

• диета с высоким содержанием калорий и белка;
• витаминный комплекс (наличие жирорастворимых А, Е, К обязательно);
• ферментные препараты.

Назначаются также пищевые добавки с микроэлементами (железо, фолиевая кислота, витамин D, кальций и магний).

Прогноз излечения кишечной липодистрофии

Полное восстановление тонкой кишки может занять до 2 лет. Симптомы обычно исчезают через меньшее время (примерно через месяц), но терапия и наблюдение должно быть длительное, поскольку рецидив часто встречается даже после успешного лечения. 

Необходимость внимательно следить за состоянием. Эндоскопия тонкой кишки при которой проводится биопсия с последующим окрашиванием PAS и электронной микроскопией, или ПЦР тестирование следует повторить через 1 год после начала лечения.

Вцелом, при успешном лечении ремиссия наступает у 70%, рецидив у 30%.

У людей с поражением нервной системы при болезни Уиппла, рецидив встречается чаще. Последствия для здоровья, хуже когда развиваются серьезные неврологические симптомы. 

При отсутствии своевременной быстрой диагностики и адекватного лечения, прогрессирование до смерти наступает через 1 месяц после начала поражения ЦНС.

Профилактика болезни Уиппла

Профилактика болезни Уиппла заключается в соблюдении санитарно-гигиенических мероприятий (очистка мест купания от сточных вод) и правил личной гигиены особенно лицам с ослабленным иммунитетом.