Таргетная лекарственная терапия рака молочной железы

По мере того, как исследователи узнали об изменениях в клетках, вызывающих раковую опухоль, они смогли разработать новые типы препаратов, специально нацеленных на такие изменения. Таргетные лекарства действуют иначе, чем химиотерапевтические препараты, и часто обладают другими побочными эффектами.

Эти препараты попадают в кровоток, поэтому используются против рака, распространившегося на отдаленные части тела. Целевые препараты эффективны, даже если химиотерапевтические препараты не действуют. Некоторые таргетные препараты повышают эффективность других видов лечения.

Таргетная терапия, применяющаяся при HER2-положительном раке молочной железы

Приблизительно у каждой пятой женщины со злокачественной опухолью молочной железы раковые клетки имеют на своей поверхности излишнее количество белка, стимулирующего рост. Он называется HER2. Эти виды рака, известные как HER-положительные, имеют тенденцию к более агрессивному росту и распространению (метастазам). Отсюда имеют плохой прогноз. Но так было до появления препаратов, взаимодействующих с HER2. Первым был разработан и разрешен к применению трастузумаб (Герцептин). Позже были разработаны различные типы лекарств, нацеленных на белок HER2. 

Но все эти лекарственные средства применяются для HER2/neu положительных опухолей. Для этого определяют HER2 статус методами иммуногистохимии или гибридизации (их несколько, но чаще применяется флуоресцентная in situ FISH). Если установлен HER2-положительный статус, назначается таргетная терапия, которая включает применение одного или нескольких следующих лекарственных средств.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела – это искусственные версии белков (антител) иммунной системы, которые предназначены для прикрепления к определенной цели. В этом случае они прикрепляются к белку HER2 на раковых клетках, что помогает остановить рост клеток.

Трастузумаб (Герцептин и др.): Трастузумаб можно использовать для терапии как ранней, так и запущенной стадии опухолей молочных желез. Его часто назначают вместе с химиотерапией, но его также используют отдельно (если химиотерапия уже была опробована). Его применяют как в начале до операции (неоадъювантная терапия), так и после операции (адъювантная терапия). Обычно его назначают в течение от 6 месяцев до года. При распространенном раке молочной железы лечение часто проводится до тех пор, пока лекарство является эффективным. Этот препарат вводится внутривенно.

Трастузумаб известен под оригинальным торговым наименованием Герцептин. Однако в настоящее время доступно несколько аналогичных версий (называемых биоаналогами), включая: Огиври, Герзума, Онтрузант, Тразимера и Канджинти.

Другой тип трастузумаба, называется трастузумаб и гиалуронидаза, инъекции (Герцептин Хилекта, Herceptin Hylecta). Его вводят подкожно в дозе 600 мг/10000 ЕД в течение нескольких минут каждые три недели, курс лечения составляет около года. Корректировать дозировку не нужно.

Пертузумаб (Perjeta): это моноклональное антитело можно вводить комбинированно с трастузумабом или вместе с химиотерапией. Перьета применяется как до оперативного вмешательства, так и после. Причем для лечения рака на ранней или на поздней стадии. Этот препарат вводится инфузионно внутривенно. Сначала назначается нагрузочная дозировка (840 мг), затем каждые 21 день поддерживающая (420 мг).

Часто для терапии назначают два препарата: трастузумаб и пертузумаб. Для людей, получающих оба этих моноклональных антитела в рамках лечения, также доступна комбинация трастузумаба, пертузумаба и гиалуронидазы (Phesgo) в виде одной инъекции. Он вводится подкожно. Это очень удобно для пациента, поскольку ему не нужно обращаться в медицинские центры за в/в инфузией, а можно сделать инъекцию в амбулаторных условиях.

Маргетуксимаб (Margenza): это моноклональное антитело (класс IgG). Это новый препарат, одобрен 16 декабря 2020 года FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) после клинического рандомизированного исследования. Установлено, что комбинированное применение маргетуксимаб и химиотерапии значительно снижает риск прогрессирования рака (на 24%) по сравнению с комбинацией трастузумаб и химиотерапии.  Используется маргетуксимаб в комбинации с химиотерапией для лечения метастатического заболевания, в основном, после применения как минимум двух различных препаратов, нацеленных на HER2. Маргетуксимаб вводится внутривенно, дозировка рассчитывается индивидуально, исходя из массы тела 15 мг/кг. В первый раз вводят медленно, не менее 2 часов, затем назначают каждые три недели также в/в инфузионно в течение 30 минут.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство

Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC Antibody-Drug Conjugate) представляет собой моноклональное антитело, связанное с химиотерапевтическим препаратом. Применение конъюгатов антитело-лекарство в качестве эффективных средств нацеливания на опухолевые клетки все еще находится в начальной стадии клинического применения. Этот подход включает и сочетает специфичность антител и активность химически конъюгированных цитотоксических агентов по уничтожению патологических клеток. Антитело в структуре ADC действует как нацеливающий агент и наноразмерный носитель для доставки терапевтической дозы цитотоксического груза в желаемые опухолевые клетки. Он присоединяется к белку HER2 на раковых клетках, доставляя химиотерапевтическое лекарственное вещество непосредственно им.

Адо-трастузумаб эмтанзин (Кадсила, TDM-1): Используется в качестве монотерапии для лечения опухолей молочных желез на ранней стадии после оперативного вмешательства (когда химиотерапия и трастузумаб вводились перед операцией в качестве неоадъювантного лечения). Также используется для терапии метастатического рака у женщин, которые уже получали трастузумаб и химиотерапию. Таким образом его используют для лечения рака, который устойчив к терапии трастузумабом, таксанами. Этот препарат вводится внутривенно, дозировка рассчитывается индивидуально.

Фам-трастузумаб дерукстекан (Энхерту): Назначают в качестве монопрепарата для лечения неоперабельных опухолей и метастатического распространенного рака.  Назначается обычно после двух других схем с использованием таргетных препаратов против HER2. Этот препарат вводится внутривенно, дозировка рассчитывается исходя из массы тела и составляет 5,4 мг/кг. Вводится через 21 день, курс определяется индивидуально.

Ингибиторы киназ

HER2 – это белок, известный как киназа . Киназы – это белки в клетках, которые обычно передают сигналы (например, приказывают клетке расти). Препараты, блокирующие киназы, называются ингибиторами киназ.

• Лапатиниб (Tykerb): Относится к ингибитору протеинкиназ. Выпускается в виде таблеток, принимаемых ежедневно. Лапатиниб используется для лечения метастатического рака, как правило, вместе с химиотерапевтическим препаратом капецитабином, также в комбинации с моноклональным трастузумабом или некоторыми препаратами для гормональной терапии (комбинируют с ингибиторами ароматазы, если опухоль гормон-позитивная). Возможно применение в качестве монопрепарата. Снижает прогрессирование заболевания, улучшает выживаемость.
• Нератиниб (Нерлинкс): этот ингибитор киназы взаимодействует (необратимо связывается) с EGFR, HER2, HER4. Форма выпуска таблетки, принимают ежедневно по 240 мг. Нератиниб используется для лечения рака молочной железы на ранней стадии после того, как женщина завершила годичный курс трастузумаба. Обычно курс терапии составляет один год. Его также можно назначать вместе с химиопрепаратом капецитабином для лечения пациентов с метастатическим заболеванием, как правило, после того, как были опробованы как минимум два других препарата, направленных против HER2. 
• Тукатиниб (Тукиса): относится к высокоселективному ингибитору тирозинкиназы (избирательно взаимодействует с HER2). Выпускается в виде таблеток. Принимают, как правило, два раза в день в дозировке 300 мг. Тукатиниб используется для лечения метастатического рака после того, как было опробовано по крайней мере одно целевое лекарство против HER2. Назначается в том числе при наличии метастазирования в головной мозг. Обычно его назначают вместе с трастузумабом и химиотерапевтическим препаратом капецитабином. Нет противопоказаний (кроме беременности).

Побочные эффекты таргетных препаратов, нацеленных на HER2

Побочные эффекты препаратов, нацеленных на HER2, часто незначительны, но некоторые могут быть серьезными. Необходимо до применения и в течение лечения консультироваться со специалистом.

Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство иногда могут вызывать повреждение сердца во время или после лечения. Это может привести к застойной сердечной недостаточности. Для большинства (но не всех) женщин этот эффект длится непродолжительное время и исчезает после прекращения приема препарата. Риск сердечных заболеваний выше, когда эти препараты назначаются с определенными химиотерапевтическими препаратами, которые также могут вызвать повреждение сердца, такими как доксорубицин (Адриамицин) и эпирубицин (Элленс). Учитывая данные побочные эффекты необходимо исследовать функцию сердца (с помощью эхокардиографии или сканирования MUGA) перед лечением и регулярно во время приема препарата. Необходимо обязательно сообщить лечащему врачу, если появятся такие симптомы, как одышка, отек ног и сильная утомляемость.

Лапатиниб, нератиниб, тукатиниб и комбинация пертузумаба с трастузумабом могут вызвать тяжелую диарею, поэтому очень важно сообщать о любых изменениях в работе кишечника. Лапатиниб и тукатиниб также могут вызывать дерматологические реакции, особенно кожи рук и ног (эритродизестезия). В таком случае конечности становятся болезненными и красными, образуются волдыри и шелушение.

Лапатиниб, нератиниб и тукатиниб могут вызывать повреждение печени. Необходимо регулярно проводить биохимический анализ крови, чтобы проверить функцию печени во время лечения. Нужно немедленно сообщить лечащему врачу, если появляются возможные признаки или симптомы проблем с печенью, такие как зуд кожи, пожелтение кожи или белковой оболочки глаз, темная моча или боль в правой верхней части живота.

Фам-трастузумаб дерукстекан (Энхерту) может вызывать серьезные заболевания легких у некоторых женщин. В некоторых случаях это может быть опасно для жизни. Очень важно немедленно сообщить своему врачу или медсестре, если у вас есть такие симптомы, как кашель, хрипы, затрудненное дыхание или лихорадка.  

Во время беременности все эти препараты принимать не следует. Они обладают тератогенным действием и могут стать причиной смерти плода. Необходимо проконсультироваться об использовании эффективных противозачаточных средств при приеме всех этих препаратов.