Холиноблокирующие средства (холиноблокаторы)

Холиноблокирующие средства (холиноблокаторы) – это группа химических веществ, которые проникая в организм человека, блокируют холинэргические рецепторы. В организме лигандом-агонистом для этих трансмембранных рецепторов является ацетилхолин. 

Механизм действия холиноблокаторов заключается в их соединении с холинорецепторами, что препятствует их дальнейшей активации ацетилхолином. Такой конкурентный механизм позволяет уменьшить силу биологических эффектов ацетилхолина на органы и системы. 

Что такое холиноблокаторы

По химической природе холиноблокаторы – это сложные эфиры органического основания и ароматической кислоты. Прочная связь с холинэргическими рецепторами достигается за счет наличия эфирной связи в молекуле этих веществ. Рецепторы, чувствительные к действию холиноблокаторов локализуются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию. 

Специалисты делят холиноблокирующие средства на две группы:

• М-холиноблокаторы (м-холинолитики). Это вещества, которые блокируют М-холинорецепторы (мускариновые), локализованные на мембране клеток эффекторных органов. В зависимости от локализации М-холинорецепторов, их делят на М1 (расположенные в нейронах ЦНС), М2 (расположенные в сердце) и М3 (расположенные в гладких мышцах, в тканях желез внутренней секреции, в эндотелии сосудов).
• Н-холиноблокаторы (н-холинолитики). Это группа веществ, блокирующих Н-холинорецепторы (никотиновые). Эти рецепторы преимущественно локализованы в области преганглионарных синапсов парасимпатической и симпатической систем. Н-холинолитики в свою очередь делятся на  ганглиоблокаторы и миорелаксанты периферического действия (курареподобные средства).

В современной медицине вещества холиноблокирующего спектра активно используются для лечения заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, ЖКТ и т.д. 

М-холиноблокаторы (м-холинолитики)

М-холинолитики, блокирующие мускариновые рецепторы, при введении в организм оказывают эффекты, противоположные эффектам активации парасимпатической системы. Общий спектр действий включает такие реакции организма:

• расширение зрачков;
• паралич аккомодации;
• учащение сердечных сокращений;
• облегчение атриовентрикулярной проводимости;
• снижение тонуса гладких мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря;
• уменьшение секреторной активности слюнных, бронхиальных, пищеварительных, потовых желез.

В зависимости от происхождения веществ холиноблокирующего действия их делят на природные алкалоиды, полусинтетические производные и искусственно синтезированные средства.  

М-холиноблокаторы природного происхождения 

К этой группе веществ относят природные алкалоиды атропин и гиосцин гидробромид (скополамин).  Эти природные вещества в больших количествах обнаруживаются в растениях семейства пасленовых (Atropa belladonnae, Datura stramonium, Hyosciamus niger). 

Чаще всего в медицинской практике применяется атропин. Этот природный алкалоид способен соединяться с М-холинорецепторами всех типов. При этом назначая атропин, следует учитывать, что чувствительность мускариновых рецепторов к нему различна, а значит, важно правильно подбирать дозировки для достижения необходимых эффектов. 

Максимальную чувствительность к атропину проявляют рецепторы расположенные в бронхиальной ткани, на поверхности слюнных и потовых желез. Менее числительны рецепторы сердца и гладкой мускулатуры. Наименьшее воздействие атропин оказывает на рецепторы, локализованные в тканях желудка и нижних отделах ЖКТ. 

М-холиноблокаторы природного происхождения имеют широкий спектр воздействий на организмы человека. В медицине при помощи атропина воздействуют на такие органы и системы:

• Глаза. В офтальмологической практике атропин широко применяется в качестве препарата местного действия. Используя этот алкалоид, удается достичь стойкого расширения зрачка (мидриаза). Это происходит за счет блокады проведения парасимпатических импульсов. При этом временно исчезает зрачковый рефлекс, возникает фотофобия. Также закапывание капель атропина в глаза, вызывает паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления у людей, страдающих глаукомой. 
• Дыхательная система. Атропин блокирует М-холинорецепторы, локализованные в бронхиальных, ларингеальных и трахеальных железах. Это приводит к снижению секреции и вызывает охриплость голоса, чувство першения в горле. За счет блокирующего действия на М-рецепторы гладкой мускулатуры крупных бронхов, проявляется бронходилятирующее действие атропина. Однако это ценное свойство редко применяется в терапии заболеваниях дыхательных путей, поскольку одновременно с расширением бронхов, снижается моторная активность их ресничного эпителия. В результате существенно снижается способность легких очищаться от пылевых частиц, проникающих с дыханием. 
• Пищеварительная система. Блокируя рецепторы пищеварительных желез, атропин снижает их секреторную функцию. Особенно ярко это проявляется со стороны слюнных желез. Влияние атропина на пищеварительные железы желудка и более низких отделов ЖКТ минимально. 
• Мочевыделительная система. М-холинорецепторы широко представлены в тканях гладкой мускулатуры уретры и мочевого пузыря. Под действием атропина происходит блокада этих рецепторов, что приводит к расслаблению мышц мочевого пузыря. Доя пациента это проявляется затруднением при мочеиспускании. 
• Сердечно-сосудистая система. В миокарде локализовано большое количество М2-холинорецепторов. Атропин блокирует их, что снижает влияние блуждающего нерва на миокард. В результате усиливается действие симпатической иннервации, что проявляется увеличением ЧСС (тахикардией). 

В меньшей степени атропин влияет на ЦНС и кожу. Отмечается усиление интенсивности воздействия природных алкалоидов с увеличением возраста пациента. 

Полусинтетические М-холиноблокаторы    

Среди полусинтетических производных атропина и скополамина, в медицине применяются гоматотропин, ипратропия бромид, гиосцина бутилбромид. Эти химические вещества обладают меньшей активностью в сравнении с атропином, и действуют на организм более избирательно. В медицине полусинтетические М-холиноблокаторы применяются с такими целями:

• Гоматотропин. Это вещество по химическому строению представляет собой гидробромид тропинового эфира миндальной кислоты. Время действия препарата существенно меньше, в сравнении с атропином. Биологическая активность гоматотропина также ниже. Используют веществ в офтальмологии для расширения зрачка и паралича аккомодации у пациента. 
• Гиосцина бутилбромид. Это вещество действует на организм избирательно, блокируя только М-холинорецепторы гладкой мускулатуры внутренних органов. Это вызывает расслабление мышц и устранение спазма. В медицине гиосцина бутилбромид применяют для лечения почечной и желудочной колики, дискинезии желчевыводящих путей, спазме мочевыводящих путей. Препарат также облегчает состояние женщин, страдающих болезненными менструациями.  
• Ипратропия бромид. Это производное атропина способно блокировать все мускариновые рецепторы организма. Однако, благодаря наличию заряда молекулы, ипратропия бромид можно использовать для направленного селективного воздействия на М-холинорецепторы дыхательных путей и ЖКТ. Это достигается при прямом введении препарата в область воздействия.  

Полусинтетические вещества холиноблокирующего действия широко применяются в кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и других сферах медицины. 

Синтетические М-холиноблокаторы    

Искусственно синтезируемые М-холинолитики делят на несколько групп в зависимости от характера их воздействия на организм человека:

• Мидриатики. Препараты этой группы используются исключительно в офтальмологии для исследования глазного дна. К мидриатикам относят тропикамид и циклопентолат. За счет блокады М-холинорецепторов круговой мышцы радужки у пациента развивается мидриаз и паралич аккомодации. 
• Антисекреторные и противоспастические средства. Это довольно большая группа синтетических веществ — пропантелина бромид, дицикловерин, пирензепин. Большинство этих препаратов оказывают влияние на ЖКТ, снижая секрецию желудочного сока. Также отмечается их влияние на дыхательные пути, расширение крупных бронхов, блокада М-холинорецепторов сердечной мышцы. 
• Противопаркинсонические средства. Основное действие противопаркинсонических препаратов направлено на угнетение М-холинорецепторов ЦНС в области базальных ганглиев. Самые распространенные примеры этой фармакологической группы — тригексифенидил и бипериден.

В больших концентрациях М-холинолитики могут вызывать тяжелые отравления.  Например, атропин относят к списку особо ядовитых лекарственных средств (venena). При отравлении М-холиноблокаторами следует немедленно обратиться за профессиональной медицинской помощью.   

Н-холиноблокаторы (курареподобные средства)

К этой фармакологическической группе относят препараты, которые воздействуя на Н-холинорецепторы, блокируют нервно-мышечные синапсы и вызывают расслабле­ние скелетных мышц. Чаще всего в медицине применяется термин «миорелаксанты периферического действия».

С точки зрения химического строения миорелаксанты имеют в своей структуре два катионных центра — положительно заряженных атома азота. Это позволяет им вступать в связь с анионными структурами Н-холинорецепторов, которые имеют противоположный заряд.

Основное биологическое действие курареподобных средств на организм человека — нарушение функции мышечной клетки, что приводит в результате к развитию вялого паралича. Такой эффект курареподобных миорелаксантов широко используется в хирургической практике. Первым Н-холиноблокатором, который был обнаружен и использован в медицине, стал природный алкалоид тубокурарин, содержащийся в кураре.

Существует ряд преимуществ использования Н-холиноблокаторов в качестве анестезирующего средства при проведении хирургических операций. При внутривенном введении в организм пациента курареподобные миорелаксанты демонстрируют высокую избирательность действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Это приводит к быстрому расслаблению скелетных мышц человека (уже через 1-2 минуты после введения препарата в кровь).

При этом существует строгая последовательность, в которой расслабляются мышцы организма – сначала глаз, лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, а затем мышцы конечностей и туловища. Последний этап мышечного расслабления — блокада Н-холинорецепторов мускулатуры органов дыхания. В результате наступает временная остановка дыхания, после которой пациента переводят на искусственную вентиляцию легких. После этого у врачей есть от 40 до 60 минут для проведения хирургической операции.   

Наибольшей популярностью среди курареподобных средств в хирургии сегодня пользуются такие препараты, как панкуроний, векуроний, пипекуро­ний, атракурий, мивакурий. Существует также большой спектр других Н-холиноблокаторов, которые кроме хирургии применяются при лечении столбняка и электросудорожной терапии.   

Выводы

Холиноблокирующие средства, проникая в организм, связывают М- или Н-холинорецепторы, локализованные в разных тканях и органах. Это не позволяет ацетилхолину воздействовать на холинэргические рецепторы и блокирует парасимпатическую иннервацию. 

В современной медицине широко применяются лекарственные препараты на основе М-холинолитиков, которые могут избирательно воздействовать на различные системы организма. Н-холиноблокаторы, в свою очередь, нашли широкое применение в хирургии и анестезиологии. 

Источники

• Голиков С. H. Холинолитические вещества // Большая медицинская энциклопедия, 3-е изд. Закусов В. В., Фармакология, 1966; 
• Машковский М. Д., Лекарственные средства, 1967.
• Лукомская H. Я., Михельсон М. Я., Адо А. Д. Ацетилхолин // Большая медицинская энциклопедия.
• Мошетова Л.К., Нестеров А.П., Егоров, Офтальмология. Клинические рекомендации, 2009.
• Свистунов А. А., Тарасов В. В., Фармакология, 2017.
• Тарханов И. Р., Яды сердечные, 1890—1907.
• Тиганов А. С. Злоупотребление холинолитиками // Экзогенные психические расстройства, 2004.