You are currently viewing Холиномиметические средства — холиномиметики, антихолинэстеразные средства
Холиномиметики. Автор фото stefamerpik

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.
  • Reading time:3 минут чтения

Холиномиметические вещества — группа лекарственных средств с действием, аналогичным эффекту возбуждения холинорецепторов организменных биохимических систем, с которыми реагирует ацетилхолин. Препараты такого характера имеют схожие побочные эффекты, о которых должны знать врачи и пациенты.

Ацетилхолин и холинорецепторы

Передача сигналов между нейронами и от нейронов к мышечным клеткам (нейронейрональная и нейромышечная трансдукция) происходит в нервных окончаниях (синапсах) при помощи сигнальных веществ – медиаторов. Таким веществом служит ацетилхолин — нейромедиатор моторной концевой пластинки. Это уксуснокислый эфир холина, образующийся в цитоплазме аксонов из ацетил-КоА и холина. 

Ацетилхолиновые рецепторы бывают двух типов:

  • Более медленные — мускариновые (м-холинорецепторы), получившие свое название из-за чувствительности к мускарину — яду содержащемуся в грибах-мухоморах. Эти холинорецепторы локализуются в мембранах клеток тканей и органов, там, где оканчиваются парасимпатические постганглионарные волокна.
  • Более быстрые — никотиновые (н-холинорецепторы) получили название из-за чувствительности к алкалоиду никотину, содержащемуся в табаке. Эти холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических ганглиях, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин. Такие же рецепторы находятся в синокаротидных клубочках – местах деления общих сонных артерий. Оба типа холинорецепторов, имеются в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации).

М и н- холинорецепторы имеют несколько подтипов, отличающихся месторасположением и эффектами, развивающимися при их стимуляции.

Механизм передачи сигнала в холинергических синапсах и метаболизм ацетилхолина

Нейромедиатор ацетилхолин хранится в синаптических везикулах, в каждой из которых содержится 1000-10000 молекул этого вещества. Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптическую щель, изменяя состояние мембраны в области синапса. 

В состоянии покоя она поляризована и по ее обеим сторонам располагаются частицы, несущие противоположные электрические заряды. Наружная поверхность мембраны заряжена положительно, внутренняя – отрицательно. Разница между зарядами составляет мембранный потенциал (потенциал покоя). 

При взаимодействии ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптическая мембрана становится проницаемой для ионов натрия (Na+), концентрация которых во внеклеточной жидкости значительно больше, чем внутри клетки. Проникновение внеклеточного Na+ через клеточную мембрану ведет к уменьшению мембранного потенциала. 

Такое изменение поляризации мембраны называется деполяризацией. Снижение мембранного потенциала вызывает возбуждение клетки, которое вначале возникает в области синапса (синаптический потенциал), а затем охватывает всю клетку (потенциал действия).

В передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные передатчики – циклический аденозинмонофосфат – цАМФ, 1,2- диацилглицерол и инозитол.

В синаптической щели ацетилхолин действует недолго, гидролизуясь ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату нервными окончаниями и вновь включается в синтез ацетилхолина. 

М – холиномиметики

М-холиномиметические вещества возбуждают м-холинорецепторы, локализующиеся в мембранах клеток тканей и органов, где оканчиваются парасимпатические постганглионарные волокна. 

Поскольку возбуждение парасимпатических нервов передается на клетки тканей и органов через м-холинорецепторы, действие м- холиномиметических веществ вызывает эффекты, наблюдающиеся при возбуждении парасимпатической иннервации. 

Под влиянием м-холиномиметических веществ суживаются зрачки глаз, возникает брадикардия, расширяются кровеносные сосуды, снижается артериальное давление, повышается тонус мышц бронхов, усиливается перистальтика желудочно-кишечного тракта. Повышается секреция желез – слюнных, бронхиальных, находящихся в ЖКТ.

Самые распространенные м-холиномиметические вещества – пилокарпин и ацеклидин. 

Пилокарпин — алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, поэтому применяется только местно в глазной практике. Средство суживает зрачок и увеличивает кривизну хрусталика. Сужение зрачка наступает в связи с сокращением круговой мышцы радужной оболочки, иннервируемой парасимпатическими волокнами.

Пилокарпин эффективен при лечении закрытоугольной глаукомы. Благодаря вызываемому им сужению зрачков радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза, и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал, что снижает внутриглазное давление.

При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин действует на цилиарную мышцу. Ее сокращение вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, расширение фонтановых пространств и улучшение оттока внутриглазной жидкости. Из-за способностей сужать зрачок лекарство применяется для прекращения действия атропина, скополамина или других препаратов, использующихся для расширения зрачка при офтальмологических исследованиях.

Ацеклидин повышает тонус и усиливает сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки, суживает зрачок, снижает внутриглазное давление. Применяют ацеклидин в глазной практике (при глаукоме), в хирургии, урологии, акушерстве и гинекологии для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки. 

М-холиномиметики противопоказаны при тяжелых поражения сердечно-сосудистой системы бронхоспазме, понижении АД, тяжелых заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии.

Н-Холиномиметики 

H – холиномиметики возбуждают, как периферические н-холинорецепторы, так и н-холинорецепторы ЦНС. 

  • Лобелина гидрохлорид. Вещество, вырабатываемое из растения лобелии одутлой, применяют для стимуляции дыхания. Лобелин активирует н-холинорецепторы каротидного клубочка, рефлекторно возбуждает дыхательный центр. Лекарственное средство, в основном, применяют ограниченно для стимуляции дыхания при отравлении углерода оксидом и после вдыхания раздражающих веществ. 
  • Цитизин. Вещество, получаемое из растений ракитника русского и термопсиса ланцетолистного. Цитизин рефлекторно стимулирует дыхательный центр, повышает артериальное давление, возбуждая н-холинорецепторы симпатических ганглиев и надпочечников. 
  • Препарат цититон. Действующее вещество — цитизин. Применяют при рефлекторных остановках дыхания, наступивших при операциях, травмах, коллаптоидных состояниях и др 

Н-холиномиметики, противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии и атеросклерозе, серьезных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. 

Препараты, содержащие лобелин и цитизин используют для устранения абстиненции у пациентов, бросающих курить. С этой же целью применяется анабазин — лекарство, получаемое из растения ежовника безлистного.

М- и н-холиномиметики прямого действия

Это препараты возбуждают м- и н- холинорецепторы. М- н-холиномиметик ацетилхолин воздействует на все холинергические синапсы. Вещество действует кратковременно, поскольку быстро разрушается холинэстеразой крови. Поэтому в качестве лекарственного средства препарат практически не используется. 

Чаще в медицинской практике применяются синтетические сложные эфиры холина, более стойкие, чем сам ацетилхолин. К ним относится, карбохолин — хлорид сложного эфира холина и карбаминовой кислоты. Вещество повышает тонус мускулатуры мочевого пузыря и кишечника. При местном применении (в виде глазных капель) снижает внутриглазное давление при глаукоме. 

Действие препарата сопровождается побочными явлениями – слюнотечением, тошнотой, чувством жара, что ограничивает его применение.

Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные вещества усиливают холинергическую передачу за счет снижения активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ), разлагающей ацетилхолин в синаптической щели на холин и уксусную кислоту. Они также воздействуют на холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу), содержащуюся, главным образом, в плазме крови и печени. 

Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина, значительно усиливая и удлиняя его действие. Непосредственно на холинорецепторы они не действуют или действуют незначительно.

АХЭ связывают анионный или эстеразный, центр холинестеразы или оба. Связь между веществом, блокирующим разложение ацетилхолина, и активным центром холинэстеразы может быть обратимой или необратимой. В первом случае действие фермента постепенно восстанавливается, а втором – препарат полностью дезактивирует холинестеразу.

В зависимости от длительности действия все антихолинэстеразные средства подразделяются на две категории:

  • Вещества короткого, обратимого действия (прозерин, физостигмин, галантамин, пиридостигмин, оксазил, ривастигмин, такрин), при воздействии которых ацетилхолинэстераза ингибируется временно.
  • Длительного, необратимого действия (армин, фосфокол), при которой холинестераза инактивируется полностью. 

Антихолинестеразные вещества длительного действия используют ограниченно из-за высокой токсичности. В медицине приходится иметь дело с этой группой соединений при отравлениях фосфорорганическими соединениями (ФОС), применяемыми для уничтожения насекомых (хлорофос, дихлофос). Необратимые антихолинестеразные вещества используются в качестве боевого химического оружия (зарин, зоман).

При приеме антихолинестеразных препаратов сокращается мочевой пузырь, усиливается перистальтика кишечника. Происходит миоз – сужение зрачка, улучшается отток влаги со снижением внутриглазного давления. Урежается количество сердечных сокращений, уменьшается их сила и падает сердечный выброс. 

В высоких дозах ингибиторы АХЭ вызывают снижение артериального давления. Усиливается секреция трахеобронхиальных желез и сокращение гладких мышц бронхиол, усиливается моторика желудка и кишечника. 

Препараты устраняют атонию кишечника, возникающую после хирургических вмешательств, и ускоряют продвижение кишечного содержимого. Увеличивается секреция желез – слюнных, желудочных, кишечных, поджелудочной, слезных. Облегчается проведение возбуждения в нервно-мышечном синапсе и восстанавливается нервно-мышечная проводимость. Улучшается работа головного мозга.

Антихолинэстеразные средства показаны при кишечной непроходимости, атонии желудка и мочевого пузыря, глаукоме, миастении, нарушении работы мышц после травм, болезни Альцгеймера, старческой деменции.

Источники

  • Я. Кольман, Я-Г Рем. «Наглядная биохимия», 2009 
  • Фармакология/ Под ред. Р.Н. Аляутдина, 2004.
  • Фармакология: учебное пособие / В.В. Майский, 2006. 
  • В. В. Майский В. К. Муратов Фармакология с рецептурой, 1986. 
  • Д.А. Харкевич «Фармакология», 2010.
  • Э.Б. Арушанян, Г.К. Боровкова — Лекарственные средства, влияющие на функцию эфферентных нервов, 2016.
  • Александров В. Н., Емельянов В. И. Отравляющие вещества, 1990.
  • Справочник химика, 1968.
  • Ю.Ф. Крылов, В.М. Бобырев. Фармакология, 1999г.
  • И.Б. Маркова. И.В. Михайлов. М.В. Неженцев. Фармакология, 2001.