Новые антикоагулянты: преимущества и недостатки

Более полувека антагонисты витамина К (AVK, АВК), наиболее популярным из которых был варфарин, были единственными препаратами для длительного лечения и профилактики артериальной и венозной тромбоэмболии.

Недавно были разработаны новые антикоагулянты, которые прямо и обратимо ингибируют тромбин или фактор коагуляции Ха. 

Варфарин и новые антикоагулянты

История варфарина началась в 1945 году, когда он был запатентован сельскохозяйственными биохимиками как средство от родентицида. 

В оптимальных условиях антагонисты витамина К  являются эффективными и безопасными антикоагулянтами, но различные продукты питания, другие лекарства и сопутствующие заболевания изменяют их фармакокинетические и фармакодинамические свойства. 

У многих пациентов, принимающих АВК, контроль коагуляции недостаточно эффективен, что приводит к повышенному риску тромботической эмболии или, наоборот, кровотечения. В результате стремление к разработке лучших антикоагулянтов всегда оставалось актуальным.

Недавно были разработаны новые антикоагулянты, которые прямо и обратимо ингибируют тромбин или фактор коагуляции Ха. Было показано, что они столь же эффективны, как и АВК, в лечении и профилактике венозных тромбоэмболических событий, предотвращении инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и лучше, чем плацебо, в предотвращении повторных ишемических событий у пациентов с острым коронарным синдромом. 

Новые антикоагулянты значительно превосходят AVK по некоторым параметрам: 

• они обладают быстрым началом действия;
• имеют предсказуемую фармакокинетику;
• не нуждаются в регулярном мониторинге параметров свертывания;
• не взаимодействуют с другими лекарствами и продуктами питания, что значительно снижает риск передозировки;
• обеспечивают стабильный антикоагулянтный эффект.

Эффективность новых антикоагулянтов подтверждена клиническими испытаниями.

Исследования новых пероральных антикоагулянтов

Относительно новыми пероральными антикоагулянтами считаются:

• дабигатран – ингибирует тромбин;
• ривароксабан;
• апиксабан – ингибирует фактор свертывания крови Ха). 

Все 3 антикоагулянта были подвергнуты клиническим испытаниям фазы 3, где их сравнивали с варфарином. В этих исследованиях участвовало более 170 тыс. пациентов. Препараты изучались по 6 различным показаниям.

• Исследования RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и AVERROES показали, что новые антикоагулянты так же эффективны, как варфарин, в предотвращении инсульта и системной эмболизации у пациентов с фибрилляцией предсердий.
• Исследование ATLAS ACS 2 TIMI 51 показало, что ривароксабан снижает сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда и частоту инсультов больше, чем плацебо. В этом случае ривароксабан можно комбинировать с аспирином и / или клопидогрелом, но в этом случае дозу ривароксабана нужно уменьшить из-за повышенного риска кровотечения при использовании с антиагрегантами.
• Исследование APPRAISE-2, в котором сравнивали апиксабан с плацебо у пациентов с недавним острым коронарным синдромом, было прекращено из-за чрезмерного кровотечения в группе апиксабана.
• Исследование RECORD показало, что ривароксабан лучше, чем эноксапарин, подходит для первичной профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших операцию по замене ортопедических суставов, но риск кровотечения остается прежним.
• Исследование EINSTEIN подтвердило, что ривароксабан является таким же эффективным антикоагулянтом, как комбинация эноксапарина и АВК у пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).

Все 3 антикоагулянта одобрены во многих странах для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и для первичной профилактики венозной тромбоэмболии. Ривароксабан также одобрен для лечения ВТЭ.

Новые антикоагулянты безопаснее

Исследования показали, что апиксабан по сравнению с варфарином вызывает менее массивные и незначительные кровотечения (p <0,001). Также частота серьезных кровотечений по сравнению с группой варфарина была значительно ниже в группе дабигатрана (110 мг 2 п.н.). 

Было обнаружено, что при применении новых антикоагулянтов, частота внутричерепных кровотечений почти вдвое меньше, чем в группе варфарина. 

Таким образом по сравнению с вафарином значительно ниже частота:

• опасных для жизни кровотечений при приеме дабигатрана;
• смертельных кровотечений при приеме ривароксабана и апиксабана.

Частота кровотечений при приеме ривароксабана при ТГВ или ТЭЛА была аналогична таковой при применении эноксапарина / АВК, с меньшей частотой опасных для жизни крупных кровотечений в группе ривароксабана.

Свойства новых антикоагулянтов

• Новые антикоагулянты нацелены на один фактор свертывания в каскаде свертывания, либо на тромбин (для дабигатрана), либо на фактор свертывания Xa (для ривароксабана и апиксабана), тогда как AVK подавляет синтез нескольких факторов свертывания (II, VII, IX и X) в печени. 
• В отличие от гепарина и фондапаринукса, которые косвенно ингибируют фактор Ха, новым антикоагулянтам для ингибирования фактора Ха антитромбин не требуется.
• Новые антикоагулянты имеют очень быстрое начало действия и не требуют переходного лечения другими парентеральными антикоагулянтами как варфарин. 
• В отличие от АВК, ингибиторы фактора Ха выводятся из организма разными путями: через почки и печень. Ривароксабан в основном выводится почками (66%). Половина этого количества (33%) выводится в виде активного лекарственного средства, а другая половина (33%) – в виде неактивного метаболита.

Специфических антидотов для новых антикоагулянтов пока нет, но они разрабатываются.

Дозировка и взаимодействие антикоагулянтов с пищей и лекарствами

Дозировка варфарина зависит от диеты, других используемых лекарств, алкоголя, возраста, веса пациента, сопутствующих заболеваний и состояний. Взаимодействие новых антикоагулянтов с пищей и лекарствами, а также влияние сопутствующих заболеваний и состояний на их действие очень незначительно. 

При оценке взаимодействия с другими лекарствами важно подчеркнуть, что:

• Не следует использовать с новыми антикоагулянтами азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол и т. д.), поскольку они сильно конкурируют за выведение через оба пути (CYP3A4 и P-gp). 
• Использование новых антикоагулянтов с другими антикоагулянтами или антиагрегантами увеличивает риск кровотечения. 

В целом новые антикоагулянты слабо взаимодействуют с другими лекарствами и продуктами питания по сравнению с АВК.

Терапевтическое окно для варфарина узкое, поэтому необходимо регулярно контролировать TNS и соответственно корректировать дозу варфарина. Терапевтическое окно новых антикоагулянтов широкое, их фармакокинетика и фармакодинамика предсказуемы, а их использование не требует регулярных тестов на коагуляцию и корректировки дозы. 

Также доза новых антикоагулянтов не зависит от массы тела, а доза варфарина может варьироваться более чем в 10 раз индивидуально. 

Все эти свойства новых антикоагулянтов не только значительно снижают экономические затраты в секторе здравоохранения, но и связаны с большей удовлетворенностью пациентов лечением по сравнению с антагонистами витамина К, что приводит к тому, что меньшее количество пациентов прекращает прием препарата произвольно.

Диагностика при назначении новых антикоагулянтов

Оценка действия новых антикоагулянтов с помощью лабораторных тестов может потребоваться, если требуется:

• остановить значительное кровотечение;
• есть почечная недостаточность;
• требуется срочное хирургическое вмешательство, которое нельзя отложить на 24 часа;
• предполагается взаимодействие с другими лекарственными средствами. 

Новые антикоагулянты по-разному влияют на стандартные тесты для оценки системы свертывания. Имеются данные о том, что протромбиновое время прямо и дозозависимо коррелирует с уровнями ривароксабана в крови, а также существует прямая корреляция с дабигатраном, но чувствительность исследования небольшая. Корреляция с воздействием апиксабана слабая. 

Специфические антидоты для новых антикоагулянтов в настоящее время разрабатываются.

Практические советы по назначению новых антикоагулянтов

Все 3 антикоагулянта противопоказаны пациентам со сниженным клиренсом креатинина (15 мл / мин). У пациентов с нормальной функцией почек прием новых антикоагулянтов следует прекратить за 24 часа до операции.

Выводы

Новые пероральные антикоагулянты превосходят другие антикоагулянты: АВК и гепарины (нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины), по двум причинам:

• Их принимают внутрь, что отличает их от всех парентеральных антикоагулянтов;
• Они обладают быстрым началом действия, предсказуемой фармакокинетикой и низким уровнем взаимодействия с пищей или лекарствами, что устраняет необходимость в рутинных тестах на коагуляцию, что является очень важным свойством по сравнению с варфарином.

Клинические испытания продемонстрировали эффективность новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином, который ранее был единственным пероральным антикоагулянтом для долгосрочной профилактики инсульта у пациентов с PV, что сделало его контрольным препаратом в клинических испытаниях. 

Также была продемонстрирована эффективность для первичной профилактики ВТЭ новых пероральных антикоагулянтов, которые эквивалентны эноксапарину низкомолекулярного гепарина. Было доказано, что ривароксабан также эффективен для пациентов с ТГВ и ТЭЛА, как и эноксапарин.