Атипичная гиперплазия молочной железы. Признаки. Факторы риска. Гистологические и молекулярные особенности. Часть 1

Атипичная гиперплазия – это доброкачественное образование высокого риска, которое обнаруживается примерно в 10% биоптатов с доброкачественными результатами. Это состояние, при котором ткань груди увеличивается и разрастается.

Существует два типа атипичной гиперплазии, которые классифицируются на основании микроскопических данных: гиперплазия протоков и дольчатая гиперплазия. Они возникают с одинаковой частотой и создают аналогичные риски раковой опухоли в более поздние сроки. 

Если обнаружены области атипичной гиперплазии молочной железы, может потребоваться операция по ее удалению для снижения риска развития злокачественной опухоли.

Основные сведения об атипичной гиперплазии

Атипичная гиперплазия относится к аномальным эпителиальным пролиферативным поражениям молочных желез. Но они не развиты в достаточной степени (качественно или количественно), чтобы быть классифицированными как карцинома in situ. 

Эти повреждения могут развиваться как у женщин, так и у мужчин. У мужчин атипичная гиперплазия встречается редко и обнаруживается в основном случайно в биопсийных образцах при обследовании по поводу гинекомастии.

Выделяют два типа атипичной гиперплазии: протокового и долькового типа. Оба эти поражения считаются предраковыми или поражениями, которые обладают высоким риском развития прогрессирующей неоплазии.

1. Тип атипичная протоковая (ADH или Atypical Ductal Hyperplasia) гиперплазия – относительно распространенное поражение, которое встречается примерно в 5-20% биопсий молочных желез. Это не карцинома, однако она классифицируется как предшественник серьезного поражения из-за связи с протоковой карциномой in situ (DCIS), а также инвазивной карциномой. Протоковый тип типичной гиперплазии потенциально может прогрессировать до этих патологий.
2. Тип атипичная дольковая (ALH или Atypical Lobular Hyperplasia) гиперплазия, как и протоковая, относится к еще одному поражению молочной железы с высоким риском злокачественной патологии. Она в 4-5 раз повышает пожизненный риск развития рака в ипсилатеральной и/или контралатеральной молочных железах.

Поскольку оба типа развиваются одинаково часто и имеют одинаковые повышенные риски рака и различаются только на основе микроскопических данных, они объединяются в один термин “атипичная гиперплазия”.

В моделях канцерогенеза молочной железы атипичная гиперплазия занимает переходную зону между доброкачественным и злокачественным заболеванием, поскольку она содержит некоторые, но не все необходимые признаки рака и поэтому считается предраковой.

Распространенность атипичной гиперплазии молочной железы

Атипичное пролиферативное поражение содержат примерно 10% биопсий женских молочных желез. Причем большинство этих поражений обнаруживается у женщин в возрасте 40 лет. Таким образом средний возраст развития патологии составляет 35-40 лет.

Атипичная гиперплазия также обнаруживается у мужчин, подвергающихся редукционной маммопластике для лечения гинекомастии, хотя встречается это чрезвычайно редко. Сообщается, что частота встречаемости в одной когорте из более чем 5000 образцов составляет менее 1%.

Этиология атипичной гиперплазии молочной железы

Атипичные дольковые и протоковые гиперплазии считаются предраковыми поражениями, связанными с прогрессированием до новообразований. Либо такие поражения – маркер развития метахронного или синхронного рака молочных желез. 

Изменения генома под действием канцерогенов. В результате проведенных молекулярных исследований установлено, что в нормальной ткани молочной железы происходят геномные изменения, которые приводят к увеличению пролиферативной способности. Изменение генома в результате повреждающего действия канцерогенов является одной из ведущих теорий, лежащих в основе развития атипичных пролиферативных поражений и рака молочной железы.

Влияние эстрогенов. Одним из ведущих игроков в инициировании этого геномного изменения является эстроген. Эстроген и его метаболиты связывают с множественными повреждающими ДНК эффектами. Эти эффекты приводят к дефектному контролю роста, особенно люминальных клеток-предшественников. Женщины подвергаются воздействию эстрогена на различных уровнях в течение всей своей жизни, особенно начиная с менархе и в течение оставшихся лет. Это пожизненное воздействие эстрогена, возможно, вызывает продолжающееся накопление геномных изменений и повреждений, которые могут привести к развитию атипичных пролиферативных поражений молочной железы.

Факторы риска атипичной гиперплазии молочной железы

 К факторам риска атипичной гиперплазии относят:

• воздействие канцерогенов на организм. Это могут быть химические вещества (нитраты, нитриты, формальдегиды, мышьяк, никель и т.п.), физические (ионизирующее излучение в основном, но также и ультрафиолетовое, электромагнитное поле), биологические (вирусы онкогенные);
• гормональные нарушения;
• семейная предрасположенность к любым злокачественным/доброкачественным заболеваниям;
• использование гормональных препаратов (в частности без назначения врача).

Признаки атипичной гиперплазии

Симптомов атипичной гиперплазии молочной железы нет. Заболевание обнаруживается случайно при профилактическом обследовании. 

Некоторые женщины отмечают дискомфорт, болезненность груди.  

Гистологические особенности атипичной гиперплазии молочной железы

Критерии диагностики атипичной гиперплазии протоков и атипичной лобулярной гиперплазии были установлены Дэвидом Пейджем и его коллегами и приняты Коллегией американских патологов в 1985 году. 

Атипичная гиперплазия протоков характеризуется заполнением и расширением пораженных протоков монотонным эпителием. Клетки, образуют архитектурно сложные паттерны, включая крибриформные или микропапиллярные образования. 

При атипичной лобулярной гиперплазии ацинусы дольчатой ​​единицы расширены и заполнены небольшими монотонными, круглыми или многоугольными клетками с недостаточной связностью и потерей ацинарных просветов.

Дольковая карцинома in situ, гистологически похожа на атипичную дольчатую гиперплазию. Однако характеризуется более обширным по размеру поражением и связана с более высоким риском рака груди (относительный риск от 8 до 10). Точно так же атипичная протоковая гиперплазия и протоковая карцинома низкой степени злокачественности in situ имеют общие гистологические признаки. Но протоковая карцинома in situ имеет большие по размеру очаги и связана с относительным риском от 8 до 10 для более позднего рака груди. Так, при низкодифференцированных DCIS наблюдается полное вовлечение двух или более протоковых узлов, а размер поражения превышает 0,2 см.

Поскольку разница между карциномой in situ (протоковой или дольчатой) и атипичной гиперплазией заключается в размере поражения, некоторые исследования показали несогласованность между патологами в дифференциации атипичной гиперплазии от карциномы in situ. Однако другие исследования показали, что когда патологи следуют стандартизированным критериям, удается четко различить патологии и поставить точный диагноз.

Молекулярные особенности атипичной гиперплазии молочной железы

Молекулярные исследования помогли определить фенотипические особенности атипичной гиперплазии. Проведено всестороннее исследование экспрессии генов прогрессирования рака груди образцов сопутствующей атипичной гиперплазии, карциномы in situ и инвазивной карциномы. В результате ученые обнаружили сходные и прогрессирующие транскрипционные и эпигенетические изменения, что предоставило дополнительные доказательства роли предшественников атипичной гиперплазии. 

Одной из отличительных черт атипичной лобулярной гиперплазии, лобулярной карциномы in situ и инвазивного лобулярного рака является снижение или отсутствие экспрессии белка межклеточного соединения E-cadherin. Аберрантная экспрессия Е-кадгерина может быть обнаружена иммуногистохимически и используется диагностически для различения дольчатого и протокового фенотипов.

В большом исследовании экспрессии эстрогеновых рецепторов при атипичной гиперплазии 97% поражений атипичной гиперплазии протоков и 88% поражений атипичной лобулярной гиперплазии имели окрашивание рецепторов эстрогена в 10% или более клеток. Следует отметить, что как процент положительных клеток, так и интенсивность окрашивания были больше при поражении протоков, чем при поражении долей.

Молекулярные исследования выявили важные агенты, связанные с неконтролируемой пролиферацией, включая сверхэкспрессию циклина D1, инактивацию Р16, инактивацию HOXA и активацию теломеразы. Эти изменения могут привести к торможению клеточной гибели и развитию злокачественных новообразований. Последовательность и взаимосвязь этих изменений до конца не изучены, но дальнейшие исследования их взаимосвязи друг с другом и развитием атипичных пролиферативных поражений и рака молочной железы могут пролить свет на точную стратификацию риска, прогноз и ранние предикторы прогрессирующей неоплазии.

Продолжение статьи

• Часть 1. Атипичная гиперплазия молочной железы. Признаки. Факторы риска. Гистологические и молекулярные особенности.
• Часть 2. Диагностика атипичной гиперплазии молочной железы. Диагностика, лечение, прогноз.