Медуллярная карцинома молочной железы

Медуллярная карцинома молочной железы – это редкий подтип тройного отрицательного рака груди, который имеет отличительные клинические, морфологические и молекулярные особенности.

Диагностика данной патологии является непростой задачей, поскольку при визуализации (УЗИ молочных желез, МРТ, маммография) карцинома молочной железы с медуллярными признаками чаще всего представляет собой осязаемую хорошо очерченную массу, которая может имитировать доброкачественные поражения. Кроме того, для постановки точного диагноза необходимо гистопатологическое иммуногистохимическое исследование именно фрагмента или целой опухоли.

Лечение медуллярной карциномы молочной железы во многом зависит от полученных результатов исследования образования, но обязательно включает ее полное иссечение. Несмотря на тройной негатив, пациенты с карциномой с медуллярными признаками, как правило, имеют лучший прогноз, чем сопоставимая по степени инвазивная карцинома неспецифического типа. Однако, после лечения медуллярной карциномы груди необходимо долгосрочное наблюдение для выявления местного и отдаленного рецидива. 

Характеристика карциномы с медуллярными признаками

Медуллярная карцинома – это редкая и обособленная подгруппа карцином груди, на которую приходится менее 5% всех инвазивных форм рака груди. 

Этот уникальный гистологический подтип имеет очень строгие критерии диагностики, включая четкие границы, характер синцитиального роста не менее 75% опухоли, средний или высокий ядерный уровень, связанный диффузная лимфоцитарная инфильтрация и отсутствие внутрипротоковых компонентов или железистой дифференцировки.

Всемирная организация здравоохранения 2012 года обновила классификацию медуллярной карциномы под общим термином «карциномы с медуллярными особенностями», который также включает атипичную медуллярную карциному и инвазивную карциному без особого типа с медуллярными особенностями.

Медуллярная карцинома имеет благоприятный прогноз, несмотря на ее плохо дифференцированные гистологические особенности и базальный фенотип.

Основные краткие характеристики медуллярных карцином груди

• Карцинома с медуллярными признаками включает в себя медуллярную карциному, атипичную медуллярную карциному и инвазивную карциному неспецифического типа (NST) с признаками раздвигания границ, синцитиального роста, высокосортных ядер и выраженного лимфоидного инфильтрата.
• Относятся к подмножеству тройного негативного (ER-, PR-, HER2-) рака молочной железы.
• Медуллярная карцинома представляет собой наиболее распространенный тип рака молочной железы у пациентов с герминативной мутацией BRCA1 (Breast Cancer gene).
• Показывают повышенную экспрессию белков клеточной адгезии.
• Очерченные границы имитируют доброкачественные поражения при визуализации (УЗИ, маммография).
• Опухоль мягкая по консистенции из-за отсутствия десмопластического ответа.
• Установлено, что медуллярная карцинома содержит повышенное количество активированных цитотоксических лимфоцитов, а большая часть лимфоидного инфильтрата состоит из Т-клеток. Эта особенность отражает активную реакцию хозяина на опухоль и может объяснить ее благоприятный прогноз.

Причины развития карцином с медуллярными признаками

Четко установлено, что как медуллярная карцинома, так и инвазивная протоковая карцинома с медуллярными особенностями связаны с мутациями зародышевой линии в гене BRCA1.

Среди рака груди, ассоциированного с BRCA1, от 7,8% до 19% являются медуллярными карциномами, а от 35% до 60% демонстрируют наличие медуллярных особенностей. Этот показатель контрастирует с наличием только 2% медуллярных карцином среди спорадических, не связанных с BRCA опухолей.

Установлено, что медуллярная карцинома демонстрирует базальный молекулярный подтип по профилю экспрессии генов, который коррелирует с его иммунофенотипическим профилем. В этих опухолях также наблюдается высокая частота мутации гена TP53.

В большинстве случаев это анеуплоиды с высокой долей S-фазы (одна из фаз клеточного цикла, во время которой происходит репликация ДНК). Сравнительный анализ геномной гибридизации на основе массивов продемонстрировал повторяющийся паттерн хромосомных изменений при медуллярной карциноме, включая прирост 1q, 8q, 9p, 10p и 16q; 4p и X потери, и ампликоны 1q, 8p, 10p и 12p.

Распространенность карцином с медуллярными особенностями

• Медуллярная карцинома грудной железы составляет <1% от всех случаев онкологии, однако, сообщается, что до 20% инвазивных форм рака груди имеют некоторые медуллярные особенности.
• Возраст пациента на момент обращения моложе, чем при инвазивной протоковой карциноме, средний возраст составляет от 45 до 54 лет. Опухоль развивается и в более молодом возрасте – до 35 лет примерно в 10% случаев.
• Женщины негроидной расы и японки несколько более подвержены риску данного типа рака по сравнению с женщинами европеоидной расы. 
• Типичная медуллярная карцинома молочной железы чаще встречается у пациентов с мутациями гена-супрессора BRCA-1. 
• Данный тип опухоли редко встречается у пациентов с мутацией зародышевой линии BRCA2.

Клинические особенности карцином с медуллярными особенностями

Симптомы. Большинство пациентов с медуллярной карциномой имеют пальпируемое образование, локализованное обычно в верхнем наружном квадранте. Образование мягкое на ощупь, ограниченное.

Клинические особенности. Опухоль часто четко определяется клинически и визуализируется. У некоторых пациентов с этим типом опухоли на момент обращения выявляется подмышечная лимфаденопатия, что свидетельствует о наличии метастазов.

Медуллярная карцинома у большинства пациентов развивается в одной молочной железе. Двусторонняя карцинома встречается с частотой от 3% до 18% случаев. Двусторонние опухоли распространены при наличии семейного анамнеза. 

Примерно в 10% случаев обнаруживается мультицентричный характер роста образования.

Диагностика медуллярных карцином молочной железы

Диагностика медуллярной карциномы молочной железы включает: 

• Осмотр маммолога: выяснение жалоб, сбор анамнеза личного и семейного (важно выяснить были ли случаи рака груди, особенно ассоциированного с мутацией BRCA1), обследование молочных желез;
• Сонографию: УЗ-исследование позволяет получить сведения о состоянии как молочной железы в целом, так и лимфатических узлов;
• Маммографию, МРТ, которые позволяет уточнить характер образования;
• Биопсию, которая позволяет взять образец опухоли для дальнейшего гистологического и иммунохимического анализов.

Маммографические особенности медуллярной карциномы. При маммографии медуллярная карцинома проявляется как образование с округлыми, овальными или дольчатыми контурами. Масса не кальцинирована и имеет четко выраженную границу опухоли.

• Особенности УЗИ. Подобные результаты появляются при ультразвуковом обследовании, где обычно видны четко очерченные гипоэхогенные образования с толстым эхогенным ареолом. 
• Особенности МРТ. МРТ-исследования показывают круглую, овальную или дольчатую массу с гладким краем. Внутреннее усиление может быть однородным или гетерогенным с отсроченным периферическим усилением с помощью МРТ-контраста. Хотя эти признаки МРТ присутствуют во многих случаях, они не специфичны для медуллярной карциномы и могут обнаруживаться при других гистологических типах рака груди, а также при доброкачественных поражениях. 
• Биопсия. При подозрении на карциному с медуллярными особенностями для забора образца ткани используют трепанбиопсию. Однако такое предоперационное исследование позволяет только с большой вероятностью заподозрить данную патологию. Точный ответ о наличии медуллярной карциномы даст только комплексное исследование именно фрагментов, кусочков опухоли с использованием метода парафиновой проводки.

Гистологические и иммуногистохимические характеристики карцином с медуллярными особенностями

Удаленную хирургическим путем опухоль подвергают гистологическому и иммуногистохимическому исследованию. По обнаруженным характерным особенностям ставится точный диагноз, планируется лечение и прогноз данной патологии. 

Макроскопия медуллярной карциномы груди

Медуллярная карцинома хорошо ограничена и умеренно плотная. Поверхность среза мясистая, серо-коричневого цвета, может выглядеть дольчатой ​​или узловатой. Нередки очаги кровоизлияния, некроза и даже кистозного перерождения. 

Медуллярные опухоли обычно меньше 3 см, а средний размер составляет 2–3 см. 

Гистопатология медуллярной карциномы молочной железы

Гистологические критерии медуллярной карциномы были впервые четко определены Ridolfi и соавторами в 1977 г.  Позже было предложено несколько модифицированных схем классификации:

• схема классификации Wargotz E.S. и соавторы (1988 год); 
• схема классификации Pedersen L. и соавторы (1991 год).

Преимущественно используется и рекомендуется классификация Ridolfi, поскольку она имеет наименьшую возможность гипердтагностики медуллярных карцином молочной железы.

Диагноз медуллярной карциномы в большинстве случаев устанавливается на основании срезов H&E с использованием гистологических критериев без необходимости дополнительных исследований.

Медуллярная карцинома должна соответствовать всем следующим пяти морфологическим критериям, определенным ВОЗ:

1. Синцитиальный рост более чем в 75% опухоли.
2. Отсутствие железистых или трубчатых структур даже в качестве второстепенного компонента.
3. Диффузный лимфоплазмоцитарный инфильтрат в строме от умеренного до выраженного.
4. Ядерный плеоморфизм от умеренного до выраженного.
5. Полное гистологическое описание.

Митозы многочисленны, могут присутствовать атипичные гигантские клетки.

Термины «атипичная медуллярная карцинома» и «карцинома с медуллярными особенностями» были предложены для опухолей, которые не соответствуют всем этим критериям.

ВОЗ 2012 рекомендует объединить классическую медуллярную карциному, атипичную медуллярную карциному и инвазивную карциному без особого типа с медуллярными особенностями в категорию карцином с медуллярными особенностями. 

Иммуногистохимические особенности медуллярных карцином молочной железы

Медуллярные карциномы чаще всего отрицательны по рецепторам эстрогена и прогестерона и HER2. 

Они по-разному экспрессируют кератины 5/6 и 14, актин гладких мышц, EGFR, P-кадгерин, p53 и кавеолин-1. У медуллярных опухолей высокий индекс распространения Ki-67. 

Мутация P53 при медуллярной карциноме встречается на повышенном уровне и считается биологическим маркером этого типа опухоли.

В лимфоидном инфильтрате преобладают CD3 + Т-лимфоциты.

Для гистологического исследования используются различные методики окрасок (гематоксилин-эозиновая, реактивом Шиффа и др).

Положительные пятна/молекулярные маркеры:

• CK8, CK18 (СК – цитокератины);
• СК5/6 (94%), р53 (77%); 
• высокий индекс Ki67 (часто более 50%);
• CD3, CD8 в лимфоцитарном инфильтрате;
• р53 (мутация TP53 в 60-80%);
• рецептор эпидермального фактора роста (HER1) примерно в 70% случаев;
• молекулы адгезии е-кадгерин, Р-кадгерин, бета-Катенин);
• HLA-DR, S100.

Отрицательные пятна/молекулярные маркеры:

• ER, PR, HER2;
• EBV (Эпштейна-Барра);
• маммаглобин.

Трудности диагностики медуллярной карциномы груди

Диагноз медуллярной карциномы обычно определяется гистологическими диагностическими критериями, предложенными Ridolfi et al. 

Эти гистопатологические признаки перечислены выше (критерии ВОЗ) и включают: лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, неинвазивную микроскопическую ограниченность, характер синцитиального роста> 75% и ядерный плеоморфизм начиная с умеренной степени. Несмотря на эти четко определенные морфологические особенности, диагнозы медуллярных опухолей плохо воспроизводимы. Результаты профилирования экспрессии генов показывают, что медуллярная карцинома может быть подтипом базального рака молочной железы. Более современное определение будет учитывать и иммуногистохимические результаты, указывающие на отрицательные рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2. Однако положительные рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PgR) были зарегистрированы в 30-40% случаев, а сверхэкспрессия HER2 – примерно в 10% опухолей, диагностированных как медуллярный подтип. В результате этого диагноз медуллярного рака груди стал предметом споров.

Лечение медуллярного рака молочной железы

Лечение медуллярной карциномы, как типичной, так и атипичной, похоже на лечение инвазивной протоковой карциномы. Разделение на типичные и атипичные подтипы не меняет вариантов лечения и имеет только прогностическое значение. Лечение медуллярной карциномы молочной железы включает модифицированную или радикальную мастэктомию наряду с лучевой или химиотерапией, в зависимости от стадии.

Рекомендуются следующие принципы лечения медуллярных карцином:

• полное хирургическое иссечение;
• адъювантная химиотерапия;
• лучевая терапия.

Выбор оптимального метода терапии медуллярной карциномы груди зависит от:

• распространенности процесса;
• возраста пациента;
• сопутствующих патологий.

Медуллярные карциномы чувствительны к лучевой и химиотерапии. Операция по сохранению груди с последующим адъювантным облучением применяется для опухолей размером 3 см или меньше. Показания для подключения химиотерапии включают больший размер опухоли, узловые метастазы и лимфоваскулярную инвазию.

Дифференциальный диагноз медуллярной карциномы молочной железы

Гистологический дифференциальный диагноз включает следующие патологии:

• недифференцированная протоковая карцинома: не имеет выраженного лимфоплазмоцитарного инфильтрата, имеет инфильтративные границы;
• лимфома: первичные лимфомы молочной железы чаще всего являются производными в-клеток, в отличие от них, медуллярная карцинома имеет преимущественно Т-клетки и плазматические клетки. Опухолевые клетки окрашиваются цитокератинами;
• лимфоэпителиомоподобная карцинома;
• меланома.

Прогноз медуллярной карциномы молочной железы

Данные о прогнозе медуллярного рака груди, как и диагностики, также противоречивы. Некоторые исследования показали, что этот гистологический тип связан с благоприятным прогнозом, несмотря на его связь с биологическими особенностями, которые обычно характеризуют более агрессивный подтип. Другие исследования не подтверждают это наблюдение, а некоторые сообщают о показателях выживаемости, аналогичных инвазивному протоковому типу рака.

Но большинство специалистов сходятся во мнении, что несмотря на гистопатологическую высокую злокачественность, медуллярная карцинома молочной железы имеет благоприятный прогноз по сравнению с более распространенной инвазивной протоковой карциномой молочной железы без особого или неспецифического типа (NST non-specific type).

Дело в том, что медуллярная карцинома – это биологически отдельный вид рака, на который прогностические факторы, действующие для других типов рака груди, по-видимому, оказывают меньшее влияние. Статус узлов и размер опухоли остаются двумя наиболее важными прогностическими факторами медуллярной карциномы.

Существует постулат, что обширное присутствие плазматических клеток и лимфоцитов препятствует их быстрому росту и распространению. У пациентов с отрицательными лимфатическими узлами общая 10-летняя выживаемость составляет 74% и более 90%. Чистый медуллярный рак имеет лучший прогноз по сравнению с карциномой с атипичными признаками. Следовательно, строгое соблюдение диагностических критериев имеет решающее значение для обеспечения более точного прогноза.

В нескольких исследованиях было документально подтверждено, что поражение лимфатических узлов, значительно снижает общую выживаемость. Кроме того, на нее влияют размер опухоли и отдаленные метастазы.

Обобщенно прогноз медуллярной карциномы молочной железы выглядит следующим образом:

• Опухоли с плотными лимфоцитарными инфильтратами чаще реагируют на химиотерапию.
• Медуллярная карцинома имеет лучший прогноз, чем сопоставленная стадия тройной негативной карциномы.
• 10-летняя выживаемость может быть > 80%.
• Благоприятный прогноз неприменим к опухолям > 3 см, с узловыми метастазами или с мутациями > BRCA1.
• При наличии метастазов в лимфатические узлы (≥ 4 узлов) часто наблюдается рецидив/смерть в течение 5 лет.
• Карцинома с медуллярными признаками имеет несколько лучший прогноз, чем инвазивная протоковая карцинома, даже несмотря на высокую степень, анеуплоидность, ER/PR отрицательный, p53 положительный показатели и высокую скорость пролиферации.
• Лучший прогноз может быть обусловлен выраженным воспалением. 

Осложнения карцином с медуллярными признаками

Осложнение данной патологии – метастазы в подмышечные лимфатические узлы:

В большинстве опубликованных исследований сообщается о более низкой частоте поражения подмышечных лимфатических узлов у пациентов с медуллярной карциномой (от 19% до 46%), чем у пациентов с атипичными медуллярными карциномами (от 30% до 52%) или инвазивными карциномами протоков (от 29% до 65%). 

Некоторые авторы показали, что пациенты с медуллярной карциномой груди с положительными лимфатическими узлами имеют 10-летнюю общую выживаемость ниже, чем пациенты с узловой формой N0 (58,8% против 97,1%).