Секреторная карцинома – это редкий, но обособленный подтип карциномы молочной железы с характерной гистоморфологией и в целом благоприятным прогнозом.
При визуализации молочной железы (УЗИ, маммография) может имитировать доброкачественную опухоль. Диагноз подтверждается с помощью иммуногистохимии, цитогенетики и гистологии.
Доказано, что секреторный рак молочной железы связан со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает слияние гена ETV6NTRK3.
Из-за редкой встречаемости, единого мнения о лучшей стратегии лечения пациентов с секреторным раком пока не разработано. Дальнейшие исследования с использованием современных инновационных технологий могут привести к открытию нового целевого лечения этой опухоли.
Содержание статьи
Характеристика секреторного рака молочной железы
ВОЗ определяет секреторную карциному молочной железы (SBC secretory breast carcinoma) как „редкую, низкосортную, транслокационно-ассоциированную инвазивную карциному с твердой, микроцистической и трубчатой архитектурой, состоящую из клеток, продуцирующих внутриклеточный и внеклеточный секрет“, и классифицирует ее между „исключительно редкими типами и вариантами” опухолей молочных желез.
- Распространенность. На долю секреторного рака приходится < 0,15% всех случаев рака молочной железы.
- Терминология. Впервые она названа ювенильной карциномой Макдивиттом и Стюартом в 1966 году. Они сообщили о семи случаях секреторной карциномы, которая наблюдалась исключительно у маленьких детей со средним возрастом девять лет. Последующие исследования сообщили о секреторной карциноме у взрослых, обоих полов со средним возрастом появления в 25 лет, поэтому это заболевание было повторно названо секреторной карциномой молочной железы Тавассоли и Норрисом на основе гистопатологических характеристик опухоли, с клетками, содержащими вакуолизированную цитоплазму и наличием внутриклеточного и внеклеточного секреторного материала.
Недавние исследования показали, что заболевание возникает в более позднем возрасте, чем предполагалось ранее. Секреторный рак грудной железы возникает у пациентов широкого спектра возрастов, от 3 до 86 лет. Средним возрастом ее появления считается возраст 50-53 года.
Последние исследования также продемонстрировали, что секреторная карцинома молочной железы принадлежит к фенотипическому спектру базальных карцином молочной железы.

Как правило, секреторные карциномы молочной железы отрицательны для гормональных рецепторов и не экспрессируют рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).
Характеристики УЗИ и маммография молочной железы при данном раке неспецифичны и могут имитировать доброкачественную опухоль молочной железы. Окончательный диагноз СБК устанавливается на основании гистологической, иммуногистохимической и цитогенетической оценки.
Хотя задокументированы редкие случаи развития подмышечных лимфатических узлов или отдаленных метастазов, прогноз в целом отличный. Методы хирургического лечения и роль адъювантной терапии, особенно у молодых пациентов, остаются спорными.
Секреторная карцинома молочной железы имеет характерную молекулярную особенность. Это единственная эпителиальная опухоль молочной железы со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает гибридный ген ETS вариант 6-нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 3 (ETV6-NTRK3), кодирующий химерную тирозинкиназу. Химерная тирозинкиназа имеет потенциальную трансформирующую активность. Установлено, что она играет важную роль в онкогенезе.

Химерная тирозинкиназа также встречается при клеточной мезобластной нефроме и детской фибросаркоме, миелогенной острой лейкемии.
Предполагается, что использование ингибитора химерной тирозинкиназы может служить методом лечения данных патологий (в том числе и секреторной карциномы молочной железы) у тех людей, у которых обнаружен данный гибридный ген.
Основные важные особенности секреторного рака:
- Редкий подтип инвазивной карциномы молочной железы низкой степени злокачественности, связанной с транслокациями.
- Опухоль с микрокистозной, солидной и трубчатой архитектурой, состоящая из вакуолизированных опухолевых клеток, производящих внутриклеточные и внеклеточные секреты.
- Обычно тройной негативный рак с базальным фенотипом.
- Впервые описан МакДивиттом и Стюартом в 1966 г.
- Встречается редко, <1% случаев рака груди.
- Наиболее распространенный первичный рак груди у детей, но может возникнуть в любом возрасте.
- Под микроскопом имеет ограниченные края, твердые гнезда, кисты и образование желез с PAS+ внутрипросветными выделениями.
- Также видны опухолевые клетки с обильной вакуолизированной или зернистой цитоплазмой, низкой ядерной степени.
- Обычно тройной отрицательный по рецепторам эстрогена, рецепторам прогестерона и HER2.
- Большинство опухолей имеют транслокацию, дающую гибридный ген ETV6-NTRK3.
- Секреторная карцинома связана с благоприятным прогнозом у более молодых пациентов.
- Терминология изменена. Первоначально называемая ювенильной карциномой молочной железы, терминология была изменена на секреторная карцинома после сообщений об опухоли, возникающей у взрослых.
Симптомы секреторной карциномы молочной железы
К симптомам секреторного рака молочной железы относятся:
- пальпируемое при самообследовании уплотнение, опухоль в молочной железе;
- характерны выделения из сосков кровянистого характера;
- подмышечные лимфоузлы не увеличены и не ощущаются;
- размер образования варьирует от 0,8 см до 5 см и более в диаметре;
- масса в размере увеличивается медленно;
- болезненных ощущений нет;
- повреждений и изменений наружных кожных покровов не наблюдается.

Может протекать бессимптомно и обнаруживаться при профилактическом обследовании у специалиста (маммолога, маммолога-онколога, гинеколога).
Диагностика секреторной карциномы молочной железы
Осмотр маммолога. На данном этапе проводится осмотр молочных желез, подмышечных лимфоузлов, выяснение жалоб. Полученные данные не позволяют дифференцировать доброкачественное поражение от злокачественного. В любом случае назначаются последующие исследования (УЗИ молочных желез, маммография и биопсия), поскольку только с их помощью можно поставить точный диагноз.

Ультразвуковые особенности секреторной карциномы:
- форма часто неправильная, часто может быть округлая;
- образование гипоэхогенное или изоэхогенное;
- масса хорошо очерчена;
- очаг поражения обычно гомогенный, но может быть и гетерогенным;
- может выглядеть как узелок;
- опухоль в большинстве случаев неясной этиологии;
- на силовой допплерографии часто видна патологическая картина кровотока.

Маммографические признаки секреторной карциномы молочной железы:
- обнаруживается масса повышенной плотности;
- образование чаще всего дольчатое, но редко встречается и узловатое;
- масса одиночная с гладкими или неровными границами;
- контуры достаточно четкие;
- может имитировать фиброаденому.
В ряде случаев диагностики секреторного рака проводится томосинтез. Результаты томографических исследований молочной железы классифицируются как BI-RADS 4b.
Размер опухоли, как и частота поражения подмышечных лимфатических узлов, стадия AJCC при обращении и хирургическом лечении аналогичны инвазивной протоковой карциноме молочной железы.
Поскольку на основе данных, полученных при УЗИ и маммографии определить характер опухоли трудно и практически невозможно, необходима биопсия. Биопсия чаще всего проводится стержневая, она необходима, чтобы провести забор клеток опухоли для гистологического и иммуногистохимического исследований и поставить точный диагноз.
Макроскопическая оценка секреторной карциномы молочной железы
- выглядит как небольшая, хорошо очерченная, подвижная масса;
- средний размер опухоли составляет 1,9-2,4 см;
- Локализация часто центральная, расположенная рядом с ареолой.
Микроскопическая и иммуногистохимическая оценка секреторной карциномы молочной железы
Иммуногистохимия и цитогенетический анализ опухоли имеют решающее значение для подтверждения секреторного рака молочной железы.
Секреторная опухоль характеризуется многоузловым, твердым рисунком роста с фиброзной промежуточной стромой, которая перемежается микроцистическими пространствами. Опухолевые клетки крупные, полигональной формы, проявляется обильная эозинофильная или прозрачная цитоплазма. Характерны также крупные центральные ядра с выступающими ядрышками. Микрокистозные пространства и вакуолизированная цитоплазма содержат плотный эозинофильный секреторный материал, который является положительным для периодических кислот-Шиффа (PAS), диастазы-PAS (D-PAS) и альцианового синего.
Отличительная особенность секреторной карциномы молочной железы следующая. В различных сочетаниях наблюдаются три морфологических паттерна: микроцистический, твердый и трубчатый. Микроцистический рисунок состоит из небольших кист, имитирующих фолликулы щитовидной железы. Трубчатый рисунок показывает люминальные клетки, содержащие выделения.
Микроскопическое (гистологическое) описание секреторной карциномы:
- Хорошо очерчена раздвигающимися границами но может быть инфильтративна на периферии.
- Может наблюдаться центральный склероз.
- Архитектура обычно микроцистическая, твердая или трубчатая или смесь всех 3-х паттернов.
- Может отображать периферическую папиллярную архитектуру.
- Низкосортная цитологическая атипия, мягкие однородные ядра, низкая скорость митоза.
- Часто присутствует компонент in situ.
Гистологическим признаком является наличие опухолевых клеток с вакуолизированной, пенистой цитоплазмой и обильными внутриклеточными и внеклеточными бледно-голубыми или густо-розовыми выделениями, которые являются периодическими кислыми Шифф-положительными и устойчивыми к диастазе (амилаза).
Иммуногистохимическое описание секреторной карциномы молочной железы:
Характерны отрицательные результаты для рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Опухоль, как правило, положительна по цитокератинам 5, 14 и белку c-Kit (CD117). Наблюдается также диффузная положительность IHC для S100, MUC4, EMA и рассеянная положительность для общего белка жидкости при муковисцидозе 15.
Положительные маркеры:
- S100, но он часто экспрессируется в ациноклеточном раке и в 30% инвазивных протоковых карциномах NOS, поэтому не полезен для этих различий;
- CK5/CK6, EGFR;
- CK14 в 33%;
- CD117;
- MUC4, SOX10;
- GATA3;
- PAS (периодическая кислота Шифф) положительная и диастаза устойчивая.

Отрицательные маркеры:
- Тройной негативный или фокальный/слабый (44-64%) для ER, PR, HER2;
- p63.
Молекулярно-цитогенетическое описание секреторной карциномы:
- Ассоциируется с хромосомной транслокацией, которая приводит к слиянию гена ETV6-NTRK3 в 75-92% случаев;
- Характерно отсутствие сложных геномных изменений, таких как высокая мутационная нагрузка, частые изменения числа копий или мутации TP53, наблюдаемые в обычных базальных тройных отрицательных раках молочной железы.
Секреторная опухоль молочной железы ассоциируется с характерной сбалансированной транслокацией t (12; 15) (p13;q25). Эта транслокация, как известно, онкогенна и при других типах неоплазии. Она влияет на гены ETV6 (TEL) нахромосоме 12 и NTRK3 (TRKC) на хромосоме 15. Чаще всего речь идет о разрыве в интроне 5 гена ETV6 и интроне 15 гена NTRK3. Это создает ген слияния, или, точнее, белок, где есть N-концевая спираль-петля-спираль (HLH) домена высокоэкспрессированого транскрипционного фактора ETV6, связанного с доменом тирозинкиназы гена НТРК3.
Химерный белок подвергается лигандзависимой HLH-опосредованной димеризации с последующей активацией домена тирозинкиназы NTRK3. Активированная тирозинкиназа, таким образом, через ряд сигнальных путей действует и приводит клеточной трансформации. Так возникает новообразование.
Дифференциальная диагностика секреторной карциномы молочной железы:
- гистиоцитома;
- муцинозная карцинома;
- перстневидно-клеточная карцинома;
- апокринная карцинома;
- липидосодержащая карцинома;
- богатая гликогеном светлоклеточная карцинома.
Гистиоцитома | Секреторная карцинома |
Все зарегистрированные случаи заболевания >40 лет | Возраст в большинстве случаев молодой |
Скудный или гранулированный муцин | Обильный цитоплазматический муцин |
GCDFP15 сильный позитив | Переменный показатель GCDFP15 |
Агрессивное поведение | Отличный прогноз |
Муцинозная карцинома | Секреторная карцинома |
1/3 объема составляет внеклеточный муцин | В основном внутриклеточный муцин |
Клетки карциномы плавают в муцине | Клетки растут в канальцах |
Отсутствие пристрастия к молодым пациентам | В большинстве случаев молодой возраст |
Перстневидно-клеточная карцинома | Секреторная карцинома |
Одна или несколько вакуолей, которые вдавливают ядро | Обильная зернистая цитоплазма |
Может быть ядерный класс I или II | Низкий ядерный класс |
Часто ассоциируется с классическим рисунком дольковой карциномы | Отсутствие ассоциации с дольковым раком |
Возраст пожилой | В большинстве случа |