Секреторная карцинома молочной железы: уникальная тройная негативная карцинома с благоприятным прогнозом и характерной молекулярной экспрессией

Секреторная карцинома – это редкий, но обособленный подтип карциномы молочной железы с характерной гистоморфологией и в целом благоприятным прогнозом.

При визуализации молочной железы (УЗИ, маммография) может имитировать доброкачественную опухоль. Диагноз подтверждается с помощью иммуногистохимии, цитогенетики и гистологии.

Доказано, что секреторный рак молочной железы связан со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает слияние гена ETV6NTRK3.

Из-за редкой встречаемости, единого мнения о лучшей стратегии лечения пациентов с секреторным раком пока не разработано. Дальнейшие исследования с использованием современных инновационных технологий могут привести к открытию нового целевого лечения этой опухоли.

Характеристика секреторного рака молочной железы

ВОЗ определяет секреторную карциному молочной железы (SBC secretory breast carcinoma) как „редкую, низкосортную, транслокационно-ассоциированную инвазивную карциному с твердой, микроцистической и трубчатой архитектурой, состоящую из клеток, продуцирующих внутриклеточный и внеклеточный секрет“, и классифицирует ее между „исключительно редкими типами и вариантами” опухолей молочных желез. 

• Распространенность. На долю секреторного рака приходится < 0,15% всех случаев рака молочной железы. 
• Терминология. Впервые она названа ювенильной карциномой Макдивиттом и Стюартом в 1966 году. Они сообщили о семи случаях секреторной карциномы, которая наблюдалась исключительно у маленьких детей со средним возрастом девять лет. Последующие исследования сообщили о секреторной карциноме у взрослых, обоих полов со средним возрастом появления в 25 лет, поэтому это заболевание было повторно названо секреторной карциномой молочной железы Тавассоли и Норрисом на основе гистопатологических характеристик опухоли, с клетками, содержащими вакуолизированную цитоплазму и наличием внутриклеточного и внеклеточного секреторного материала.

Недавние исследования показали, что заболевание возникает в более позднем возрасте, чем предполагалось ранее. Секреторный рак грудной железы возникает у пациентов широкого спектра возрастов, от 3 до 86 лет. Средним возрастом ее появления считается возраст 50-53 года. 

Последние исследования также продемонстрировали, что секреторная карцинома молочной железы принадлежит к фенотипическому спектру базальных карцином молочной железы. 

Как правило, секреторные карциномы молочной железы отрицательны для гормональных рецепторов и не экспрессируют рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). 

Характеристики УЗИ и маммография молочной железы при данном раке неспецифичны и могут имитировать доброкачественную опухоль молочной железы. Окончательный диагноз СБК устанавливается на основании гистологической, иммуногистохимической и цитогенетической оценки. 

Хотя задокументированы редкие случаи развития подмышечных лимфатических узлов или отдаленных метастазов, прогноз в целом отличный. Методы хирургического лечения и роль адъювантной терапии, особенно у молодых пациентов, остаются спорными.

Секреторная карцинома молочной железы имеет характерную молекулярную особенность. Это единственная эпителиальная опухоль молочной железы со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает гибридный ген ETS вариант 6-нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 3 (ETV6-NTRK3), кодирующий химерную тирозинкиназу. Химерная тирозинкиназа имеет потенциальную трансформирующую активность. Установлено, что она играет важную роль в онкогенезе. 

Химерная тирозинкиназа также встречается при клеточной мезобластной нефроме и детской фибросаркоме, миелогенной острой лейкемии.

Предполагается, что использование ингибитора химерной тирозинкиназы может служить методом лечения данных патологий (в том числе и секреторной карциномы молочной железы) у тех людей, у которых обнаружен данный гибридный ген.

Основные важные особенности секреторного рака:

• Редкий подтип инвазивной карциномы молочной железы низкой степени злокачественности, связанной с транслокациями.
• Опухоль с микрокистозной, солидной и трубчатой ​​архитектурой, состоящая из вакуолизированных опухолевых клеток, производящих внутриклеточные и внеклеточные секреты.
• Обычно тройной негативный рак с базальным фенотипом.
• Впервые описан МакДивиттом и Стюартом в 1966 г. 
• Встречается редко, <1% случаев рака груди.
• Наиболее распространенный первичный рак груди у детей, но может возникнуть в любом возрасте.
• Под микроскопом имеет ограниченные края, твердые гнезда, кисты и образование желез с PAS+ внутрипросветными выделениями.
• Также видны опухолевые клетки с обильной вакуолизированной или зернистой цитоплазмой, низкой ядерной степени.
• Обычно тройной отрицательный по рецепторам эстрогена, рецепторам прогестерона и HER2.
• Большинство опухолей имеют транслокацию, дающую гибридный ген ETV6-NTRK3.
• Секреторная карцинома связана с благоприятным прогнозом у более молодых пациентов.
• Терминология изменена. Первоначально называемая ювенильной карциномой молочной железы, терминология была изменена на секреторная карцинома после сообщений об опухоли, возникающей у взрослых.

Симптомы секреторной карциномы молочной железы

К симптомам секреторного рака молочной железы относятся:

• пальпируемое при самообследовании уплотнение, опухоль в молочной железе;
• характерны выделения из сосков кровянистого характера;
• подмышечные лимфоузлы не увеличены и не ощущаются;
• размер образования варьирует от 0,8 см до 5 см и более в диаметре;
• масса в размере увеличивается медленно;
• болезненных ощущений нет;
• повреждений и изменений наружных кожных покровов не наблюдается.

Может протекать бессимптомно и обнаруживаться при профилактическом обследовании у специалиста (маммолога, маммолога-онколога, гинеколога).

Диагностика секреторной карциномы молочной железы

Осмотр маммолога. На данном этапе проводится осмотр молочных желез, подмышечных лимфоузлов, выяснение жалоб. Полученные данные не позволяют дифференцировать доброкачественное поражение от злокачественного. В любом случае назначаются последующие исследования (УЗИ молочных желез, маммография и биопсия), поскольку только с их помощью можно поставить точный диагноз. 

Ультразвуковые особенности секреторной карциномы:

• форма часто неправильная, часто может быть округлая; 
• образование гипоэхогенное или изоэхогенное;
• масса хорошо очерчена;
• очаг поражения обычно гомогенный, но может быть и гетерогенным;
• может выглядеть как узелок;
• опухоль в большинстве случаев неясной этиологии;
• на силовой допплерографии часто видна патологическая картина кровотока.

Маммографические признаки секреторной карциномы молочной железы:

• обнаруживается масса повышенной плотности;
• образование чаще всего дольчатое, но редко встречается и узловатое;
• масса одиночная с гладкими или неровными границами;
• контуры достаточно четкие;
• может имитировать фиброаденому.

В ряде случаев диагностики секреторного рака проводится томосинтез. Результаты томографических исследований молочной железы классифицируются как BI-RADS 4b. 

Размер опухоли, как и частота поражения подмышечных лимфатических узлов, стадия AJCC при обращении и хирургическом лечении аналогичны инвазивной протоковой карциноме молочной железы.

Поскольку на основе данных, полученных при УЗИ и маммографии определить характер опухоли трудно и практически невозможно, необходима биопсия. Биопсия чаще всего проводится стержневая, она необходима, чтобы провести забор клеток опухоли для гистологического и иммуногистохимического исследований и поставить точный диагноз. 

Макроскопическая оценка секреторной карциномы молочной железы

• выглядит как небольшая, хорошо очерченная, подвижная масса;
• средний размер опухоли составляет 1,9-2,4 см;
• Локализация часто центральная, расположенная рядом с ареолой.

Микроскопическая и иммуногистохимическая оценка секреторной карциномы молочной железы

Иммуногистохимия и цитогенетический анализ опухоли имеют решающее значение для подтверждения секреторного рака молочной железы. 

Секреторная опухоль характеризуется многоузловым, твердым рисунком роста с фиброзной промежуточной стромой, которая перемежается микроцистическими пространствами. Опухолевые клетки крупные, полигональной формы, проявляется обильная эозинофильная или прозрачная цитоплазма. Характерны также крупные центральные ядра с выступающими ядрышками. Микрокистозные пространства и вакуолизированная цитоплазма содержат плотный эозинофильный секреторный материал, который является положительным для периодических кислот-Шиффа (PAS), диастазы-PAS (D-PAS) и альцианового синего. 

Отличительная особенность секреторной карциномы молочной железы следующая. В различных сочетаниях наблюдаются три морфологических паттерна: микроцистический, твердый и трубчатый. Микроцистический рисунок состоит из небольших кист, имитирующих фолликулы щитовидной железы. Трубчатый рисунок показывает люминальные клетки, содержащие выделения.

Микроскопическое (гистологическое) описание секреторной карциномы:

• Хорошо очерчена раздвигающимися границами но может быть инфильтративна на периферии.
• Может наблюдаться центральный склероз.
• Архитектура обычно микроцистическая, твердая или трубчатая или смесь всех 3-х паттернов.
• Может отображать периферическую папиллярную архитектуру.
• Низкосортная цитологическая атипия, мягкие однородные ядра, низкая скорость митоза.
• Часто присутствует компонент in situ.

Гистологическим признаком является наличие опухолевых клеток с вакуолизированной, пенистой цитоплазмой и обильными внутриклеточными и внеклеточными бледно-голубыми или густо-розовыми выделениями, которые являются периодическими кислыми Шифф-положительными и устойчивыми к диастазе (амилаза).

Иммуногистохимическое описание секреторной карциномы молочной железы:

Характерны отрицательные результаты для рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Опухоль, как правило, положительна по цитокератинам 5, 14 и белку c-Kit (CD117). Наблюдается также диффузная положительность IHC для S100, MUC4, EMA и рассеянная положительность для общего белка жидкости при муковисцидозе 15.

Положительные маркеры:

• S100, но он часто экспрессируется в ациноклеточном раке и в 30% инвазивных протоковых карциномах NOS, поэтому не полезен для этих различий;
• CK5/CK6, EGFR;
• CK14 в 33%;
• CD117;
• MUC4, SOX10;
• GATA3;
• PAS (периодическая кислота Шифф) положительная и диастаза устойчивая.

Отрицательные маркеры:

• Тройной негативный или фокальный/слабый (44-64%) для ER, PR, HER2;
• p63.

Молекулярно-цитогенетическое описание секреторной карциномы:

• Ассоциируется с хромосомной транслокацией, которая приводит к слиянию гена ETV6-NTRK3 в 75-92% случаев;
• Характерно отсутствие сложных геномных изменений, таких как высокая мутационная нагрузка, частые изменения числа копий или мутации TP53, наблюдаемые в обычных базальных тройных отрицательных раках молочной железы.

Секреторная опухоль молочной железы ассоциируется с характерной сбалансированной транслокацией t (12; 15) (p13;q25). Эта транслокация, как известно, онкогенна и при других типах неоплазии. Она влияет на гены ETV6 (TEL) нахромосоме 12 и NTRK3 (TRKC) на хромосоме 15. Чаще всего речь идет о разрыве в интроне 5 гена ETV6 и интроне 15 гена NTRK3. Это создает ген слияния, или, точнее, белок, где есть N-концевая спираль-петля-спираль (HLH) домена высокоэкспрессированого транскрипционного фактора ETV6, связанного с доменом тирозинкиназы гена НТРК3. 

Химерный белок подвергается лигандзависимой HLH-опосредованной димеризации с последующей активацией домена тирозинкиназы NTRK3. Активированная тирозинкиназа, таким образом, через ряд сигнальных путей действует и приводит клеточной трансформации. Так возникает новообразование.

Дифференциальная диагностика секреторной карциномы молочной железы:

• гистиоцитома;
• муцинозная карцинома;
• перстневидно-клеточная карцинома;
• апокринная карцинома;
• липидосодержащая карцинома;
• богатая гликогеном светлоклеточная карцинома.

Муцинозная карцинома

Апокринная карцинома