Секреторная карцинома молочной железы: уникальная тройная негативная карцинома с благоприятным прогнозом и характерной молекулярной экспрессией

Секреторная карцинома – это редкий, но обособленный подтип карциномы молочной железы с характерной гистоморфологией и в целом благоприятным прогнозом.

При визуализации молочной железы (УЗИ, маммография) может имитировать доброкачественную опухоль. Диагноз подтверждается с помощью иммуногистохимии, цитогенетики и гистологии.

Доказано, что секреторный рак молочной железы связан со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает слияние гена ETV6NTRK3.

Из-за редкой встречаемости, единого мнения о лучшей стратегии лечения пациентов с секреторным раком пока не разработано. Дальнейшие исследования с использованием современных инновационных технологий могут привести к открытию нового целевого лечения этой опухоли.

Характеристика секреторного рака молочной железы

ВОЗ определяет секреторную карциному молочной железы (SBC secretory breast carcinoma) как „редкую, низкосортную, транслокационно-ассоциированную инвазивную карциному с твердой, микроцистической и трубчатой архитектурой, состоящую из клеток, продуцирующих внутриклеточный и внеклеточный секрет“, и классифицирует ее между „исключительно редкими типами и вариантами” опухолей молочных желез. 

• Распространенность. На долю секреторного рака приходится < 0,15% всех случаев рака молочной железы. 
• Терминология. Впервые она названа ювенильной карциномой Макдивиттом и Стюартом в 1966 году. Они сообщили о семи случаях секреторной карциномы, которая наблюдалась исключительно у маленьких детей со средним возрастом девять лет. Последующие исследования сообщили о секреторной карциноме у взрослых, обоих полов со средним возрастом появления в 25 лет, поэтому это заболевание было повторно названо секреторной карциномой молочной железы Тавассоли и Норрисом на основе гистопатологических характеристик опухоли, с клетками, содержащими вакуолизированную цитоплазму и наличием внутриклеточного и внеклеточного секреторного материала.

Недавние исследования показали, что заболевание возникает в более позднем возрасте, чем предполагалось ранее. Секреторный рак грудной железы возникает у пациентов широкого спектра возрастов, от 3 до 86 лет. Средним возрастом ее появления считается возраст 50-53 года. 

Последние исследования также продемонстрировали, что секреторная карцинома молочной железы принадлежит к фенотипическому спектру базальных карцином молочной железы. 

Как правило, секреторные карциномы молочной железы отрицательны для гормональных рецепторов и не экспрессируют рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). 

Характеристики УЗИ и маммография молочной железы при данном раке неспецифичны и могут имитировать доброкачественную опухоль молочной железы. Окончательный диагноз СБК устанавливается на основании гистологической, иммуногистохимической и цитогенетической оценки. 

Хотя задокументированы редкие случаи развития подмышечных лимфатических узлов или отдаленных метастазов, прогноз в целом отличный. Методы хирургического лечения и роль адъювантной терапии, особенно у молодых пациентов, остаются спорными.

Секреторная карцинома молочной железы имеет характерную молекулярную особенность. Это единственная эпителиальная опухоль молочной железы со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает гибридный ген ETS вариант 6-нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 3 (ETV6-NTRK3), кодирующий химерную тирозинкиназу. Химерная тирозинкиназа имеет потенциальную трансформирующую активность. Установлено, что она играет важную роль в онкогенезе. 

Химерная тирозинкиназа также встречается при клеточной мезобластной нефроме и детской фибросаркоме, миелогенной острой лейкемии.

Предполагается, что использование ингибитора химерной тирозинкиназы может служить методом лечения данных патологий (в том числе и секреторной карциномы молочной железы) у тех людей, у которых обнаружен данный гибридный ген.

Основные важные особенности секреторного рака:

• Редкий подтип инвазивной карциномы молочной железы низкой степени злокачественности, связанной с транслокациями.
• Опухоль с микрокистозной, солидной и трубчатой ​​архитектурой, состоящая из вакуолизированных опухолевых клеток, производящих внутриклеточные и внеклеточные секреты.
• Обычно тройной негативный рак с базальным фенотипом.
• Впервые описан МакДивиттом и Стюартом в 1966 г. 
• Встречается редко, <1% случаев рака груди.
• Наиболее распространенный первичный рак груди у детей, но может возникнуть в любом возрасте.
• Под микроскопом имеет ограниченные края, твердые гнезда, кисты и образование желез с PAS+ внутрипросветными выделениями.
• Также видны опухолевые клетки с обильной вакуолизированной или зернистой цитоплазмой, низкой ядерной степени.
• Обычно тройной отрицательный по рецепторам эстрогена, рецепторам прогестерона и HER2.
• Большинство опухолей имеют транслокацию, дающую гибридный ген ETV6-NTRK3.
• Секреторная карцинома связана с благоприятным прогнозом у более молодых пациентов.
• Терминология изменена. Первоначально называемая ювенильной карциномой молочной железы, терминология была изменена на секреторная карцинома после сообщений об опухоли, возникающей у взрослых.

Симптомы секреторной карциномы молочной железы

К симптомам секреторного рака молочной железы относятся:

• пальпируемое при самообследовании уплотнение, опухоль в молочной железе;
• характерны выделения из сосков кровянистого характера;
• подмышечные лимфоузлы не увеличены и не ощущаются;
• размер образования варьирует от 0,8 см до 5 см и более в диаметре;
• масса в размере увеличивается медленно;
• болезненных ощущений нет;
• повреждений и изменений наружных кожных покровов не наблюдается.

Может протекать бессимптомно и обнаруживаться при профилактическом обследовании у специалиста (маммолога, маммолога-онколога, гинеколога).

Диагностика секреторной карциномы молочной железы

Осмотр маммолога. На данном этапе проводится осмотр молочных желез, подмышечных лимфоузлов, выяснение жалоб. Полученные данные не позволяют дифференцировать доброкачественное поражение от злокачественного. В любом случае назначаются последующие исследования (УЗИ молочных желез, маммография и биопсия), поскольку только с их помощью можно поставить точный диагноз. 

Ультразвуковые особенности секреторной карциномы:

• форма часто неправильная, часто может быть округлая; 
• образование гипоэхогенное или изоэхогенное;
• масса хорошо очерчена;
• очаг поражения обычно гомогенный, но может быть и гетерогенным;
• может выглядеть как узелок;
• опухоль в большинстве случаев неясной этиологии;
• на силовой допплерографии часто видна патологическая картина кровотока.

Маммографические признаки секреторной карциномы молочной железы:

• обнаруживается масса повышенной плотности;
• образование чаще всего дольчатое, но редко встречается и узловатое;
• масса одиночная с гладкими или неровными границами;
• контуры достаточно четкие;
• может имитировать фиброаденому.

В ряде случаев диагностики секреторного рака проводится томосинтез. Результаты томографических исследований молочной железы классифицируются как BI-RADS 4b. 

Размер опухоли, как и частота поражения подмышечных лимфатических узлов, стадия AJCC при обращении и хирургическом лечении аналогичны инвазивной протоковой карциноме молочной железы.

Поскольку на основе данных, полученных при УЗИ и маммографии определить характер опухоли трудно и практически невозможно, необходима биопсия. Биопсия чаще всего проводится стержневая, она необходима, чтобы провести забор клеток опухоли для гистологического и иммуногистохимического исследований и поставить точный диагноз. 

Макроскопическая оценка секреторной карциномы молочной железы

• выглядит как небольшая, хорошо очерченная, подвижная масса;
• средний размер опухоли составляет 1,9-2,4 см;
• Локализация часто центральная, расположенная рядом с ареолой.

Микроскопическая и иммуногистохимическая оценка секреторной карциномы молочной железы

Иммуногистохимия и цитогенетический анализ опухоли имеют решающее значение для подтверждения секреторного рака молочной железы. 

Секреторная опухоль характеризуется многоузловым, твердым рисунком роста с фиброзной промежуточной стромой, которая перемежается микроцистическими пространствами. Опухолевые клетки крупные, полигональной формы, проявляется обильная эозинофильная или прозрачная цитоплазма. Характерны также крупные центральные ядра с выступающими ядрышками. Микрокистозные пространства и вакуолизированная цитоплазма содержат плотный эозинофильный секреторный материал, который является положительным для периодических кислот-Шиффа (PAS), диастазы-PAS (D-PAS) и альцианового синего. 

Отличительная особенность секреторной карциномы молочной железы следующая. В различных сочетаниях наблюдаются три морфологических паттерна: микроцистический, твердый и трубчатый. Микроцистический рисунок состоит из небольших кист, имитирующих фолликулы щитовидной железы. Трубчатый рисунок показывает люминальные клетки, содержащие выделения.

Микроскопическое (гистологическое) описание секреторной карциномы:

• Хорошо очерчена раздвигающимися границами но может быть инфильтративна на периферии.
• Может наблюдаться центральный склероз.
• Архитектура обычно микроцистическая, твердая или трубчатая или смесь всех 3-х паттернов.
• Может отображать периферическую папиллярную архитектуру.
• Низкосортная цитологическая атипия, мягкие однородные ядра, низкая скорость митоза.
• Часто присутствует компонент in situ.

Гистологическим признаком является наличие опухолевых клеток с вакуолизированной, пенистой цитоплазмой и обильными внутриклеточными и внеклеточными бледно-голубыми или густо-розовыми выделениями, которые являются периодическими кислыми Шифф-положительными и устойчивыми к диастазе (амилаза).

Иммуногистохимическое описание секреторной карциномы молочной железы:

Характерны отрицательные результаты для рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Опухоль, как правило, положительна по цитокератинам 5, 14 и белку c-Kit (CD117). Наблюдается также диффузная положительность IHC для S100, MUC4, EMA и рассеянная положительность для общего белка жидкости при муковисцидозе 15.

Положительные маркеры:

• S100, но он часто экспрессируется в ациноклеточном раке и в 30% инвазивных протоковых карциномах NOS, поэтому не полезен для этих различий;
• CK5/CK6, EGFR;
• CK14 в 33%;
• CD117;
• MUC4, SOX10;
• GATA3;
• PAS (периодическая кислота Шифф) положительная и диастаза устойчивая.

Отрицательные маркеры:

• Тройной негативный или фокальный/слабый (44-64%) для ER, PR, HER2;
• p63.

Молекулярно-цитогенетическое описание секреторной карциномы:

• Ассоциируется с хромосомной транслокацией, которая приводит к слиянию гена ETV6-NTRK3 в 75-92% случаев;
• Характерно отсутствие сложных геномных изменений, таких как высокая мутационная нагрузка, частые изменения числа копий или мутации TP53, наблюдаемые в обычных базальных тройных отрицательных раках молочной железы.

Секреторная опухоль молочной железы ассоциируется с характерной сбалансированной транслокацией t (12; 15) (p13;q25). Эта транслокация, как известно, онкогенна и при других типах неоплазии. Она влияет на гены ETV6 (TEL) нахромосоме 12 и NTRK3 (TRKC) на хромосоме 15. Чаще всего речь идет о разрыве в интроне 5 гена ETV6 и интроне 15 гена NTRK3. Это создает ген слияния, или, точнее, белок, где есть N-концевая спираль-петля-спираль (HLH) домена высокоэкспрессированого транскрипционного фактора ETV6, связанного с доменом тирозинкиназы гена НТРК3. 

Химерный белок подвергается лигандзависимой HLH-опосредованной димеризации с последующей активацией домена тирозинкиназы NTRK3. Активированная тирозинкиназа, таким образом, через ряд сигнальных путей действует и приводит клеточной трансформации. Так возникает новообразование.

Дифференциальная диагностика секреторной карциномы молочной железы:

• гистиоцитома;
• муцинозная карцинома;
• перстневидно-клеточная карцинома;
• апокринная карцинома;
• липидосодержащая карцинома;
• богатая гликогеном светлоклеточная карцинома.

Муцинозная карцинома

Апокринная карцинома

Перстневидно-клеточная карцинома обычно является вариантом дольчатой карциномы

Лечение и прогноз секреторного рака молочной железы

Из-за ограниченного числа сообщений нет единого мнения относительно наилучшей стратегии лечения пациентов с секреторной карциномой молочной железы. 

Эти опухоли считаются вялым заболеванием с предполагаемой специфической выживаемостью заболевания >90%. 

• Хирургическое удаление плюс биопсия сторожевого узла / лимфодиссекция. В настоящее время хирургическое иссечение является основной терапией секреторного рака молочной железы. Подмышечные метастазы встречаются редко, особенно если опухоль составляет <2 см. Таким образом, часто предлагалось и использовалось консервативное лечение без исследования лимфатических узлов. Однако есть сообщения о метастазировании подмышечных лимфатических узлов из секреторной опухоли размером 1,5 см. Кроме того, в одном крупном для этой патологии исследовании сообщалось, что у 54 из 83 пациентов был диагностирован метастаз в регионарные лимфатические узлы. Вовлечение более трех лимфатических узлов может указывать на риск отдаленного метастазирования и неблагоприятный исход заболевания. Поэтому в настоящее время следует и рекомендуется проводить исследование состояния лимфатических узлов с помощью сторожевой биопсии лимфатических узлов или подмышечной лимфодиссекции.
• Адъювантная химиотерапия. Несмотря на то, что адъювантная химиотерапия назначается часто, применение химиотерапии не было тщательно исследовано, поскольку секреторная карцинома молочной железы растет очень медленно, а системные метастазы встречаются редко. Более того, сообщалось о редких случаях, которые не реагировали на химиотерапию. В качестве адъювантной химиотерапии пациентам с повышенным риском рецидива назначают схемы лечения на основе доксорубицина и циклофосфамида.
• Адъювантная лучевая терапия. В целом адъювантная лучевая терапия после операции по сохранению молочной железы улучшает локорегионарный контроль и выживаемость в зависимости от заболевания. Хотя имеется только одно сообщение об эффективности лучевой терапии при секреторном раке молочной железы, адъювантная лучевая терапия может улучшить долгосрочную выживаемость, как это происходит при других типах инвазивного рака молочной железы. Большинство секреторных опухолей не экспрессируют эстрогеновые рецепторы, поэтому эффективность гормональной терапии не анализировалась. В одном исследовании сообщалось об уникальном случае, когда опухоль была сильно ER-положительной. Пациентка получала ингибитор ароматазы, и в течение 21 месяца наблюдения не было никаких признаков рецидива заболевания.

В заключение следует отметить, что секреторная карцинома молочной железы является очень редким заболеванием, и нет единого мнения относительно оптимальной стратегии лечения. Описанные случаи, демонстрируют, что эти опухоли встречаются у людей разного возраста. Симптомы и клинические характеристики также могут быть разными у каждого пациента. Поэтому терапевтическую стратегию следует выбирать исходя из общего состояния больного и особенностей этого редкого заболевания.

Следует подчеркнуть, что каждой женщине не следует забывать о самообследовании молочных желез минимум раз в месяц примерно на 5-7-8 день цикла.  При любых подозрительных изменениях – уплотнение, подвижная или спаянная масса, узелок, болезненность, выделения из соска, изменение кожи – следует незамедлительно обратиться за консультацией к маммологу, так как это может быть признаком злокачественного процесса.