You are currently viewing Секреторная карцинома молочной железы: уникальная тройная негативная карцинома с благоприятным прогнозом и характерной молекулярной экспрессией

Алексей Галкин, онколог, хирург. Редактор А. Герасимова

Врач онколог, маммолог, хирург Алексей Галкин. Стаж 18+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема от 2000 руб.
  • Reading time:10 минут чтения

Секреторная карцинома – это редкий, но обособленный подтип карциномы молочной железы с характерной гистоморфологией и в целом благоприятным прогнозом.

При визуализации молочной железы (УЗИ, маммография) может имитировать доброкачественную опухоль. Диагноз подтверждается с помощью иммуногистохимии, цитогенетики и гистологии.

Доказано, что секреторный рак молочной железы связан со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает слияние гена ETV6NTRK3.

Из-за редкой встречаемости, единого мнения о лучшей стратегии лечения пациентов с секреторным раком пока не разработано. Дальнейшие исследования с использованием современных инновационных технологий могут привести к открытию нового целевого лечения этой опухоли.

Характеристика секреторного рака молочной железы

ВОЗ определяет секреторную карциному молочной железы (SBC secretory breast carcinoma) как „редкую, низкосортную, транслокационно-ассоциированную инвазивную карциному с твердой, микроцистической и трубчатой архитектурой, состоящую из клеток, продуцирующих внутриклеточный и внеклеточный секрет“, и классифицирует ее между „исключительно редкими типами и вариантами” опухолей молочных желез. 

  • Распространенность. На долю секреторного рака приходится < 0,15% всех случаев рака молочной железы. 
  • Терминология. Впервые она названа ювенильной карциномой Макдивиттом и Стюартом в 1966 году. Они сообщили о семи случаях секреторной карциномы, которая наблюдалась исключительно у маленьких детей со средним возрастом девять лет. Последующие исследования сообщили о секреторной карциноме у взрослых, обоих полов со средним возрастом появления в 25 лет, поэтому это заболевание было повторно названо секреторной карциномой молочной железы Тавассоли и Норрисом на основе гистопатологических характеристик опухоли, с клетками, содержащими вакуолизированную цитоплазму и наличием внутриклеточного и внеклеточного секреторного материала.

Недавние исследования показали, что заболевание возникает в более позднем возрасте, чем предполагалось ранее. Секреторный рак грудной железы возникает у пациентов широкого спектра возрастов, от 3 до 86 лет. Средним возрастом ее появления считается возраст 50-53 года. 

Последние исследования также продемонстрировали, что секреторная карцинома молочной железы принадлежит к фенотипическому спектру базальных карцином молочной железы. 

Секреторный рак может состоять из тубулярных структур и микрокист с молокоподобным секретом (1), а так же компактно-солидных участков (2, 3) в разных пропорциях
Секреторный рак может состоять из тубулярных структур и микрокист с молокоподобным секретом (1), а так же компактно-солидных участков (2, 3) в разных пропорциях

Как правило, секреторные карциномы молочной железы отрицательны для гормональных рецепторов и не экспрессируют рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). 

Характеристики УЗИ и маммография молочной железы при данном раке неспецифичны и могут имитировать доброкачественную опухоль молочной железы. Окончательный диагноз СБК устанавливается на основании гистологической, иммуногистохимической и цитогенетической оценки. 

Хотя задокументированы редкие случаи развития подмышечных лимфатических узлов или отдаленных метастазов, прогноз в целом отличный. Методы хирургического лечения и роль адъювантной терапии, особенно у молодых пациентов, остаются спорными.

Секреторная карцинома молочной железы имеет характерную молекулярную особенность. Это единственная эпителиальная опухоль молочной железы со сбалансированной транслокацией t (12; 15), которая создает гибридный ген ETS вариант 6-нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 3 (ETV6-NTRK3), кодирующий химерную тирозинкиназу. Химерная тирозинкиназа имеет потенциальную трансформирующую активность. Установлено, что она играет важную роль в онкогенезе. 

Структура тирозинкиназы
Структура тирозинкиназы

Химерная тирозинкиназа также встречается при клеточной мезобластной нефроме и детской фибросаркоме, миелогенной острой лейкемии.

Предполагается, что использование ингибитора химерной тирозинкиназы может служить методом лечения данных патологий (в том числе и секреторной карциномы молочной железы) у тех людей, у которых обнаружен данный гибридный ген.

Основные важные особенности секреторного рака:

  • Редкий подтип инвазивной карциномы молочной железы низкой степени злокачественности, связанной с транслокациями.
  • Опухоль с микрокистозной, солидной и трубчатой ​​архитектурой, состоящая из вакуолизированных опухолевых клеток, производящих внутриклеточные и внеклеточные секреты.
  • Обычно тройной негативный рак с базальным фенотипом.
  • Впервые описан МакДивиттом и Стюартом в 1966 г. 
  • Встречается редко, <1% случаев рака груди.
  • Наиболее распространенный первичный рак груди у детей, но может возникнуть в любом возрасте.
  • Под микроскопом имеет ограниченные края, твердые гнезда, кисты и образование желез с PAS+ внутрипросветными выделениями.
  • Также видны опухолевые клетки с обильной вакуолизированной или зернистой цитоплазмой, низкой ядерной степени.
  • Обычно тройной отрицательный по рецепторам эстрогена, рецепторам прогестерона и HER2.
  • Большинство опухолей имеют транслокацию, дающую гибридный ген ETV6-NTRK3.
  • Секреторная карцинома связана с благоприятным прогнозом у более молодых пациентов.
  • Терминология изменена. Первоначально называемая ювенильной карциномой молочной железы, терминология была изменена на секреторная карцинома после сообщений об опухоли, возникающей у взрослых.

Симптомы секреторной карциномы молочной железы

К симптомам секреторного рака молочной железы относятся:

  • пальпируемое при самообследовании уплотнение, опухоль в молочной железе;
  • характерны выделения из сосков кровянистого характера;
  • подмышечные лимфоузлы не увеличены и не ощущаются;
  • размер образования варьирует от 0,8 см до 5 см и более в диаметре;
  • масса в размере увеличивается медленно;
  • болезненных ощущений нет;
  • повреждений и изменений наружных кожных покровов не наблюдается.
Пальпируемое при самообследовании уплотнение
Пальпируемое при самообследовании уплотнение

Может протекать бессимптомно и обнаруживаться при профилактическом обследовании у специалиста (маммолога, маммолога-онколога, гинеколога).

Диагностика секреторной карциномы молочной железы

Осмотр маммолога. На данном этапе проводится осмотр молочных желез, подмышечных лимфоузлов, выяснение жалоб. Полученные данные не позволяют дифференцировать доброкачественное поражение от злокачественного. В любом случае назначаются последующие исследования (УЗИ молочных желез, маммография и биопсия), поскольку только с их помощью можно поставить точный диагноз. 

Диагностика секреторной карциномы молочной железы. Осмотр маммолога
Диагностика секреторной карциномы молочной железы. Осмотр маммолога

Ультразвуковые особенности секреторной карциномы:

  • форма часто неправильная, часто может быть округлая; 
  • образование гипоэхогенное или изоэхогенное;
  • масса хорошо очерчена;
  • очаг поражения обычно гомогенный, но может быть и гетерогенным;
  • может выглядеть как узелок;
  • опухоль в большинстве случаев неясной этиологии;
  • на силовой допплерографии часто видна патологическая картина кровотока.
Шесть случаев секреторного рака молочной железы на УЗИ
Шесть случаев секреторного рака молочной железы на УЗИ

Маммографические признаки секреторной карциномы молочной железы:

  • обнаруживается масса повышенной плотности;
  • образование чаще всего дольчатое, но редко встречается и узловатое;
  • масса одиночная с гладкими или неровными границами;
  • контуры достаточно четкие;
  • может имитировать фиброаденому.

В ряде случаев диагностики секреторного рака проводится томосинтез. Результаты томографических исследований молочной железы классифицируются как BI-RADS 4b. 

Размер опухоли, как и частота поражения подмышечных лимфатических узлов, стадия AJCC при обращении и хирургическом лечении аналогичны инвазивной протоковой карциноме молочной железы.

Поскольку на основе данных, полученных при УЗИ и маммографии определить характер опухоли трудно и практически невозможно, необходима биопсия. Биопсия чаще всего проводится стержневая, она необходима, чтобы провести забор клеток опухоли для гистологического и иммуногистохимического исследований и поставить точный диагноз. 

Макроскопическая оценка секреторной карциномы молочной железы

  • выглядит как небольшая, хорошо очерченная, подвижная масса;
  • средний размер опухоли составляет 1,9-2,4 см;
  • Локализация часто центральная, расположенная рядом с ареолой.

Микроскопическая и иммуногистохимическая оценка секреторной карциномы молочной железы

Иммуногистохимия и цитогенетический анализ опухоли имеют решающее значение для подтверждения секреторного рака молочной железы. 

Секреторная опухоль характеризуется многоузловым, твердым рисунком роста с фиброзной промежуточной стромой, которая перемежается микроцистическими пространствами. Опухолевые клетки крупные, полигональной формы, проявляется обильная эозинофильная или прозрачная цитоплазма. Характерны также крупные центральные ядра с выступающими ядрышками. Микрокистозные пространства и вакуолизированная цитоплазма содержат плотный эозинофильный секреторный материал, который является положительным для периодических кислот-Шиффа (PAS), диастазы-PAS (D-PAS) и альцианового синего. 

Отличительная особенность секреторной карциномы молочной железы следующая. В различных сочетаниях наблюдаются три морфологических паттерна: микроцистический, твердый и трубчатый. Микроцистический рисунок состоит из небольших кист, имитирующих фолликулы щитовидной железы. Трубчатый рисунок показывает люминальные клетки, содержащие выделения.

Микроскопическое (гистологическое) описание секреторной карциномы:

  • Хорошо очерчена раздвигающимися границами но может быть инфильтративна на периферии.
  • Может наблюдаться центральный склероз.
  • Архитектура обычно микроцистическая, твердая или трубчатая или смесь всех 3-х паттернов.
  • Может отображать периферическую папиллярную архитектуру.
  • Низкосортная цитологическая атипия, мягкие однородные ядра, низкая скорость митоза.
  • Часто присутствует компонент in situ.

Гистологическим признаком является наличие опухолевых клеток с вакуолизированной, пенистой цитоплазмой и обильными внутриклеточными и внеклеточными бледно-голубыми или густо-розовыми выделениями, которые являются периодическими кислыми Шифф-положительными и устойчивыми к диастазе (амилаза).

Иммуногистохимическое описание секреторной карциномы молочной железы:

Характерны отрицательные результаты для рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Опухоль, как правило, положительна по цитокератинам 5, 14 и белку c-Kit (CD117). Наблюдается также диффузная положительность IHC для S100, MUC4, EMA и рассеянная положительность для общего белка жидкости при муковисцидозе 15.

Положительные маркеры:

  • S100, но он часто экспрессируется в ациноклеточном раке и в 30% инвазивных протоковых карциномах NOS, поэтому не полезен для этих различий;
  • CK5/CK6, EGFR;
  • CK14 в 33%;
  • CD117;
  • MUC4, SOX10;
  • GATA3;
  • PAS (периодическая кислота Шифф) положительная и диастаза устойчивая.
Секреторная карцинома молочной железы с положительным CK5/6 (а), положительным рецептором эпидермального фактора роста (EGFR; b) и положительным S-100 (с)
Секреторная карцинома молочной железы с положительным CK5/6 (а), положительным рецептором эпидермального фактора роста (EGFR; b) и положительным S-100 (с)

Отрицательные маркеры:

  • Тройной негативный или фокальный/слабый (44-64%) для ER, PR, HER2;
  • p63.

Молекулярно-цитогенетическое описание секреторной карциномы:

  • Ассоциируется с хромосомной транслокацией, которая приводит к слиянию гена ETV6-NTRK3 в 75-92% случаев;
  • Характерно отсутствие сложных геномных изменений, таких как высокая мутационная нагрузка, частые изменения числа копий или мутации TP53, наблюдаемые в обычных базальных тройных отрицательных раках молочной железы.

Секреторная опухоль молочной железы ассоциируется с характерной сбалансированной транслокацией t (12; 15) (p13;q25). Эта транслокация, как известно, онкогенна и при других типах неоплазии. Она влияет на гены ETV6 (TEL) нахромосоме 12 и NTRK3 (TRKC) на хромосоме 15. Чаще всего речь идет о разрыве в интроне 5 гена ETV6 и интроне 15 гена NTRK3. Это создает ген слияния, или, точнее, белок, где есть N-концевая спираль-петля-спираль (HLH) домена высокоэкспрессированого транскрипционного фактора ETV6, связанного с доменом тирозинкиназы гена НТРК3

Химерный белок подвергается лигандзависимой HLH-опосредованной димеризации с последующей активацией домена тирозинкиназы NTRK3. Активированная тирозинкиназа, таким образом, через ряд сигнальных путей действует и приводит клеточной трансформации. Так возникает новообразование.

Дифференциальная диагностика секреторной карциномы молочной железы:

  • гистиоцитома;
  • муцинозная карцинома;
  • перстневидно-клеточная карцинома;
  • апокринная карцинома;
  • липидосодержащая карцинома;
  • богатая гликогеном светлоклеточная карцинома.
ГистиоцитомаСекреторная карцинома
Все зарегистрированные случаи заболевания >40 летВозраст в большинстве случаев молодой
Скудный или гранулированный муцинОбильный цитоплазматический муцин
GCDFP15 сильный позитивПеременный показатель GCDFP15
Агрессивное поведениеОтличный прогноз

Муцинозная карциномаСекреторная карцинома
1/3 объема составляет внеклеточный муцинВ основном внутриклеточный муцин
Клетки карциномы плавают в муцинеКлетки растут в канальцах
Отсутствие пристрастия к молодым пациентамВ большинстве случаев молодой возраст

Перстневидно-клеточная карциномаСекреторная карцинома
Одна или несколько вакуолей, которые вдавливают ядроОбильная зернистая цитоплазма
Может быть ядерный класс I или IIНизкий ядерный класс
Часто ассоциируется с классическим рисунком дольковой карциномыОтсутствие ассоциации с дольковым раком
Возраст пожилойВ большинстве случа