Апокринная карцинома молочной железы: характеристика, классификация. Часть 1

Апокринная карцинома молочной железы – это редкий, особый тип рака молочной железы, проявляющий отличительные морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности.

Апокринный эпителий имеет характерный профиль стероидных рецепторов, который является отрицательным по рецепторам эстрогена и прогестерона и положительным по рецептору андрогена. Эта комбинация морфологических и иммуногистохимических характеристик очень важна для правильного распознавания апокринных карцином.

Хотя прогностически данная патология такая же, как неспецифическая инвазивная протоковая карцинома, апокринная карцинома должна быть диагностирована как отдельная сущность. Поскольку появляется все больше доказательств того, что апокринная карцинома имеет другой гормональный профиль и демонстрирует различное клиническое поведение с уникальной реакцией на андрогены. Экспрессия Her-2/neu или EGFR наряду с положительностью рецепторов андрогенов делает пациентов с апокринной карциномой подходящими для таргетной терапии.

Характеристика апокринного рака и апокринных поражений молочной железы

Инвазивная карцинома груди – наиболее распространенное злокачественное новообразование, поражающее женщин во всем мире. Это неоднородное заболевание с морфологической, молекулярной и клинической точки зрения. Оно включает в себя не менее 20 различных морфологических вариантов, среди которых инвазивная протоковая карцинома неспециального типа (NST) является наиболее распространенным типом, составляющим до 75% всех карцином молочной железы. Остальные 25% относятся к так называемым специальным гистологическим типам, включая инвазивную апокринную карциному груди.

Определение. Апокринная карцинома груди – это редкий первичный рак груди, характеризующийся апокринной морфологией, отрицательным по рецепторам эстрогена, прогестерона и положительным по рецепторам андрогенов профилем с частой сверхэкспрессией белка эпидермального фактора роста Her-2/neu (~ 30%).

Апокринные клетки молочной железы имеют обильную эозинофильную и гранулярную цитоплазму (клетки «типа A»), центрально-ноцентрически расположенные ядра с выступающими ядрышками и отчетливыми границами клеток. Другой, менее распространенный тип апокринных клеток, называемый клетками «типа B», имеет более пенистую и вакуолизированную цитоплазму. Эти апокринные клетки могут разрастаться в атипичные или злокачественные образования.

Обычно в тканях груди наблюдается апокринная дифференцировка (метаплазия), особенно в контексте фиброзно-кистозной болезни груди, хотя она может быть связана с другими доброкачественными и злокачественными состояниями. Апокринная метаплазия, характеризующаяся мелкозернистой бледной эозинофильной цитоплазмой и склонностью к апикальному почкованию цитоплазмы, обычно рассматривается как индикатор низкого потенциала данного поражения, подвергающегося злокачественной трансформации. Злокачественная трансформация этого апокринного эпителия впервые была описана Кромпечером в 1916 г.

Доброкачественные поражения груди с апокринной морфологией включают: 

• папиллярные апокринные изменения; 
• апокринные кисты; 
• апокринный аденоз (склерозирующий аденоз с апокринной метаплазией);
• апокринную аденому. 

Злокачественные апокринные поражения груди включают: 

• карциному апокринную протоковую (DCIS); 
• инвазивную апокринную карциному. 

Недавние достижения в молекулярной классификации опухолей молочной железы выявили подмножество опухолей молочной железы, ассоциированных с высокой экспрессией мРНК рецептора андрогена, включая так называемые “люминальные опухоли с рецепторами андрогена (LAR luminal androgen receptors)” и “молекулярные апокринные опухоли” (MATs molecular apocrine tumors). Распознавание этих подмножеств опухолей открыло потенциальные возможности для терапии, использующей путь AR при тройном негативном раке молочной железы (TNBC triple negative breast cancer).

К сожалению, отсутствие единообразного принятия/применения диагностических критериев привело к появлению различных и часто сбивающих с толку определений и пороговых значений для определений апокринной карциномы в доступной литературе. Более того, последняя классификация опухолей молочной железы ВОЗ предлагает неточное определение апокринной карциномы груди.

Большинство специалистов предпочитает основывать диагноз апокринной карциномы с использованием именно комбинации критериев: 

1. Морфологических критериев – апокринная морфология в >90% опухолевых клеток (те же критерии используются для всех других специальных гистологических подтипов);
2. Иммуногистохимических критериев или на отличительном иммуногистохимическом профиле. Отрицательный по эстроген-рецепторам (ER), отрицательный по прогестерон-рецепторам (PR) и положительный по рецепторам андрогенов (AR), потому что этот профиль близко соответствует нормальному (и метапластическому) апокринному эпителию молочной железы. 

Эпидемиология 

Точная частота инфильтрирующей апокринной карциномы неясна, поскольку определение и, следовательно, зарегистрированная частота значительно различаются. Одни специалисты включают это образование в группу «относительно редких карцином». Так, сообщается, что частота апокринной карциномы составляет от 0,3 до 0,4% всех карцином груди. Другие исследователи сообщают об 1% и даже о порядка 14,5%. В среднем, считается, что инвазивная апокринная карцинома молочной железы встречается редко, составляя от 0,3 до 4% всех инвазивных форм рака молочной у женщин. Эта десятикратная вариация объясняется отсутствием согласованных и принятых критериев. 

При сравнении пациентов с апокринной и инвазивной протоковой карциномами не было обнаружено значительных различий в семейном положении, статусе, метастазах и проведенной в прошлом лучевой терапии. Однако пациенты с апокринной карциномой имеют более пожилой возраст на момент постановки диагноза (≥50 лет, 91,0% против 70,7%, P  <0,001) и имеют значительно более низкую распространенность черной расы (13,9% против 21,0%, P = 0,001), чем пациенты с инвазивной протоковой.

Хоть и редко, описаны также редкие случаи как in situ, так и инвазивной апокринной карциномы у мужчин.

Гистологические и ультраструктурные характеристики апокринной карциномы молочной железы 

Апокринные карциномы обычно имеют паттерны роста, сходные с инвазивными. Протоковые карциномы, NST, в том числе редкая инкапсулированная (инкапсулированная) апокринно-папиллярная карцинома груди, которая обычно представляет собой кисту и хорошо разграничена под микроскопом. 

Взаимосвязь апокринной карциномы груди с другими доброкачественными апокринными поражениями не установлена, хотя некоторые из них (например, апокринная метаплазия/гиперплазия, апокринный аденоз) могут содержать клональные источники и предраковый потенциал. 

Классификация

В классификации опухолей молочной железы ВОЗ 2012 г. апокринные опухоли помещены в специализированные подтипы инвазивной протоковой карциномы IDC и названы «карциномы с апокринной дифференцировкой». Апокринная дифференциация наблюдается при IDC-неспецифическом типе (IDC-NST), а также при карциномах особого типа, таких как тубулярные, дольчатые, микропапиллярные и медуллярные, и поэтому в некоторых случаях она не представляет собой отдельную сущность. 

Апокринные карциномы также оцениваются/классифицируются в соответствии с модификацией Элстона-Эллиса системы Блума-Ричардсон-Скарфа (Элстон и Эллис, 1991). 

Апокринная карцинома всегда демонстрирует ядерный плеоморфизм от умеренного до выраженного, а образование канальцев редко превышает 75%. Количество митозов варьирует (1–3). Следовательно, большинство апокринных карцином являются модифицированными по шкале Скарффа-Блума-Ричардсона 2 или 3 степени. Митотическая активность при апокринных карциномах может быть и от умеренной до высокой, особенно при тройных отрицательных апокринных карциномах.

Если сравнивать стадию и степень, то прогноз апокринной карциномы схож с прогнозом инвазивного протокового рака молочной железы неспецифического типа IDC-NOS. Отсюда возникает вопрос, почему апокринную карциному следует классифицировать как отдельную группу, если нет ни диагностических, ни прогностических различий между неапокринными инфильтрирующими аденокарциномами и апокринными карциномами? Однако, существует потенциальная уникальная реакция на введение андрогенов (флуоксиместерона) как часть лечения.

Это может служить основанием для идентификации апокринной карциномы как сущности, отличной от обычной протоковой карциномы. И может привести к различному клиническому поведению и протоколам лечения. 

Молекулярные особенности апокринной карциномы

Исследования профилей экспрессии генов, основанные главным образом на анализе инвазивных карцином протоков (NST), выявили существование пяти молекулярных подтипов карциномы молочной железы, включая: 

• люминальный подтип ,далее подклассифицированный на A и B;
• базальный; 
• нормальный;
• подтип HER-2. 

Дополнительные исследования экспрессии генов с помощью микрочипов рака молочной железы также обнаружили характерный профиль экспрессии генов, обнаруженный в апокринных карциномах [«молекулярная апокринная группа»]. 

Эти исследования показали, что апокринные опухоли отличаются от обычных подтипов карциномы молочной железы просветного и базального типа и характеризуются повышенным сигналом AR наряду с повышенным сигналом генов HER-2/neu. 

Исследование основанное на тройной отрицательной апокринной карциноме, выявило два апокринных кластера: 

1. Кластер апокринно-базальных генов (EGFR, CLDN1, VLDLR) и 
2. Кластер апокринно-люминальных генов (AR, FASN, MSX2), который идентичен кластеру «Молекулярная апокринная группа».

Другие авторы в своем всестороннем исследовании особых гистологических подтипов карциномы молочной железы показали, что апокринные карциномы (маркеры ER-/AR +, GCDFP-15 +) демонстрируют гетерогенный профиль экспрессии генов, относящийся к нескольким молекулярным подтипам, хотя апокринные карциномы и сгруппированы вместе с плеоморфными долями. 

Причины расхождений, которые заставляют некоторых исследователей сомневаться в существовании апокринной карциномы как отдельного объекта, могут быть связаны со специфической биологией взаимодействия между стероидными рецепторами ER и AR.

Краткое молекулярное/цитогенетическое описание

• Апокринные опухоли формируют отдельную молекулярную подгруппу карцином молочной железы, которая повторяет фенотип апокринных потовых желез.
• Присутствуют аномалии на 7q (коды для GCDFP-15 и белка, индуцируемого пролактином).
• Установлена потеря гетерозиготности для гена p53, гена VHL (3p25), гена NB (1p35-36), гена PKD1 / TSC2 в 16p13.

Продолжение статьи

• Часть 1. Апокринная карцинома молочной железы: характеристика, классификация.
• Часть 2. Апокринная карцинома молочной железы: иммуногистохимические особенности, маркеры, цитогенетические характеристики.
• Часть 3. Апокринная карцинома молочной железы: молекулярные особенности, симптомы, диагностика, лечение, прогноз.