Синтетические препараты, стимулирующие лактацию – часть 2

Среди синтетических веществ, используемых для увеличения лактации выделяют несколько групп препаратов с разным действием.

Сегодня можно выделить 4 таких группы:

1. Антагонисты дофамина: противорвотные средства метоклопрамид (Реглан) и домперидон (Мотилиум);
2. Нейролептики: сульпирид (Эглонил, Долматил, Сульпитил, Сульпарекс, Эквемот – Equemote) и хлорпромазин (Аминазин, Фенактил, Контомин);
3. Синтетические аналоги гормонов: окситоцин, рекомбинантный бычий соматотропин (rBST), тиротропин-рилизинг-гормон (ТРГ или TRH); 
4. Медроксипрогестерон.

Таблица 2. Категория риска рецептурных препаратов, стимулирующих лактацию

Антагонисты дофамина

Объединяют две группы средств – противорвотные центрального действия и нейролептики, поскольку механизм действия стимуляции лактации одинаков. Эти препараты блокируют рецепторы дофамина 2 (D2R) в центральной нервной системе, что вызывает усиление синтеза пролактина в лактотрофных клетках передней доли гипофиза. 

Активация агонистом D2R рецептора G-белка (через субъединицу Gα0) вызывает открытие K + -каналов, увеличивает внутриклеточную концентрацию этого иона и снижает проникновение Ca 2+ и его внутриклеточную концентрацию. Этот эффект также индуцируется другим путем: ингибированием фосфолипазы C (PLC) и протеинкиназы C (PKC). Снижение мобилизации Ca 2+ из эндоплазматического ретикулума (ER), низкий уровень Ca 2+ подавляет образование пузырьков и секрецию пролактина. 

Активация D2R также активирует субъединицу Gαi, которая ингибирует аденилатциклазу (AC), и снижает концентрацию аденинмонофосфата (cAMP), подавляя cAMP-зависимую протеинкиназу (PKA). Наконец, ингибирование обеих киназ, PKC и PKA, инактивирует экспрессию гена PRL (пролактина).

Когда антагонист связывается с рецептором, эти пути блокируются, и активируются синтез и высвобождение пролактина. Этот высокий уровень пролактина в крови увеличивает скорость синтеза молочного белка и пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы.

Схематично доступным языком механизм действия антагонистов дофамина 2 выглядит так:

1. В гипофизе антагонисты связываются с рецептором (D2R) дофамина 2. 
2. Затем они индуцируют экспрессию гена пролактина. 
3. Уровень гормона в крови повышается. 
4. Увеличивается скорость синтеза белка молока, стимулируется пролиферация эпителиальных клеток грудной железы (MEC).

Метоклопрамид

Относится к противорвотным центрального действия, блокирующим дофаминовые рецепторы (по клинико-фармакологической группе.

Изначально этот препарат продавался в Европе как антипсихотическое лекарство, позже в США как гастрокинетическое, повышающее перистальтику ЖКТ, средство. Впервые о его использовании как галакогога сообщалось в 1975 году. В целом для его оценки проведено множество клинических испытаний. 

Сообщается о следующих побочных эффектах у кормящих матерей:

• беспокойство; 
• некоторые желудочно-кишечные расстройства; 
• бессонница; 
• тяжелая депрессия;
• судороги.

У младенцев, потребляющих молоко от принимающих метоклопрамид матерей возможен дискомфорт в кишечнике.

Одним из основных серьезных побочных эффектов метоклопрамида является тяжелая депрессия, беспокойство, независимо от предыдущего анамнеза. Он обычно развивается в течение 3-4 недель и проходит при прекращении приема. Он противопоказан мамам, страдающим депрессией, и всем, принимающим его, следует следить за признаками этого заболевания.

В результате приема метоклопрамида в высоких дозах в течение длительного периода времени может возникнуть поздняя дискинезия, состояние, которое вызывает тики, тремор или неконтролируемые движения лица и тела. В некоторых случаях непроизвольные движения не проходят даже после прекращения приема препарата.

Период полураспада у людей составляет 156,7 минут. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно через почки. Проходит через плацентарный барьер, ГЭБ, в грудное молоко.

У человека прием метоклопрамида в дозировке 10 мг перорально три раза в сутки на протяжении 10 дней увеличивает выработку молока.

Метоклопрамид не следует принимать дольше 12 недель, и его не следует применять лицам, страдающим депрессией, судорожным расстройством, астмой или высоким кровяным давлением.

Домперидон

Относится к центрального действия противорвотным, блокаторам допаминовых рецепторов (по клинико-фармакологической группе).

О его первом использовании как галактогога сообщалось в 1983 г. Он использовался для увеличения производства молока у матерей родивших недоношенных детей. 

В клинических испытаниях использования домперидона у человека доказано, что он не вызывает побочных эффектов у младенцев. Этот препарат находится в очень малых количествах в грудном молоке – до 0,02% от общей дозы (подтверждено исследованиями). Однако у матерей в качестве побочных эффектов были выявлены:

• ксеростомия; 
• желудочно-кишечные расстройства;
• аритмия;
• возможна внезапная смерть. 

Ввиду серьезных побочных влияний (аритмия, смерть) домперидон не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в США для применения для стимуляции лактации в качестве галактогога.

Позже были проведены многочисленные исследования в которых не сообщалось о таких серьезных побочных эффектах у кормящей. При приеме домперидона возможно изменение ритма сердца (удлинение интервала QT), отсюда и возможна желудочковая аритмия. Но наибольшая вероятность развития данного побочного эффекта отмечается у людей с нарушением ритма сердца в анамнезе, у мужчин старшего возраста (после 60-65 лет). Плюс в его развитии дополнительно играют роль другие принимаемые лекарства.

У молодых здоровых кормящих такого эффекта не наблюдается. Но при назначении женщинам с желудочковой аритмией в анамнезе, его нужно учитывать. Вероятность развития нарушения ритма сердца составила 1:10 000 (исследование по безопасности у кормящих в отношении заболеваний сердца, Канада), что относит данный побочный эффект крайне редким.

Побочные эффекты приема домперидона у кормящих:

• дискомфорт в ЖКТ;
• ксеростомия;
• аллергические реакции (сыпь) редко;
• головная боль (редко). 

Домперидон плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения домперидона у человека составляет 7,5 часа. 

Рекомендации по применению домперидона для стимуляции лактации: 10 мг (1 таблетка) перорально 3 раза в день. Длительность приема устанавливается индивидуально. В большинстве случаев усиление выработки молока достигается через 5-7 дней, пик – через 2 недели после применения препарата.

Домперидон успешно используется в разных странах мира, поскольку у него значительно меньше побочных эффектов, чем у метоклопрамида. Он одобрен Американской академией педиатрии для использования у кормящих матерей (этот список больше не ведется) и ему присвоена категория риска лактации L1 – “самый безопасный (рекомендации за 2017 год), несмотря на то, что в США недоступен (ограничение FDA от 2004 года).

Хлорпромазин

По клинико-фармакологической группе относится к антипсихотическим препаратам. По фармако-терапевтической группе относится к нейролептическим антипсихотическим средствам.

Хлорпромазин блокирует дофаминовые D2 рецепторы (отсюда увеличение выработки пролактина гипофизом). Однако, он блокирует и α-адренорецепторы (отсюда седативное действие). Кроме того, обладает антихолинергическим, а также некоторым антигистаминным действием.

Как и о других нейролептиках, о фармакокинетике хлорпромазина у матерей и младенцев известно немного. Согласно некоторым проведенным исследованиям, этот нейролептик увеличивает выработку молока и прибавку в весе у женщин с гипогалактией в дозировке по 25 мг 3 раза в день в течение недели.

Период полувыведения у человека 16-30 часов. Его метаболиты предположительно элиминируются более длительно. Проходит через ГЭБ (в мозге отмечается высокая концентрация).

Наблюдались следующие побочные эффекты лекарства:

• Экстрапирамидные симптомы. Кратковременное и долгосрочное употребление (правда в высоких дозах) вызывает неблагоприятные эффекты в развитии центральной нервной системы (ЦНС), о чем свидетельствуют экстрапирамидные симптомы у матерей и летаргия у младенцев, потребляющих молоко. Это может вызвать изменения в развитии ЦНС у новорожденных из-за изменений в неразвитом мозге; 
• Тахикардия, гипотензия со стороны ССС;
• Диспепсия со стороны ЖКТ;
• Поражение кожи – зуд, пигментация, фотосенсибилизация. 

Если необходимо применение хлорпромазина при беременности, сроки приема ограничивают, а перед родами дозу снижают (поскольку он продлевает роды). 

Ввиду значительных побочных эффектов для стимуляции выработки молока не применяется.

Сульпирид

По клинико-фармакологической группе относится к антипсихотическим препаратам. По фармако-терапевтической группе относится к нейролептическим антипсихотическим средствам.

Сульпирид характеризуется блокадой преимущественно допаминовых рецепторов. На адренергические, серотониновые, гистаминовые, холинергические ГАМК (GABA) практически не влияет. Отсюда имеет меньше побочных эффектов (по сравнению с хлорпромазином и другими препаратами группы). 

Сульпирид обладает следующими действиями на организм человека:

• антипсихотическое (суточная доза более 600 мг);
• стимулирующее выработку пролактина;
• антиэметическое (противорвотное за счет блокады рвотного центра);
• антидепрессивное (суточная доза менее 600 мг);
• снижает абдоминальные боли и психосоматику при ЯБЖ, язве 12-перстной кишки, СРК;
• лечит головокружение (различной этиологии – ЧМТ, отит, невриты и др.).

Сульпирид был показан как лекарство с потенциальным эффектом галактопоэза, когда у женщин наблюдалось повышение сывороточного пролактина. 

Имеются несколько клинических исследований, которые подтверждают его эффективность в отношении стимуляции лактации. В одно из них вошли 130 первородящих женщин: 66 получали сульпирид в дозе 50 мг перорально каждые 12 часов в течение 7 дней, а 64 были в группе плацебо. В результате лечения уровень пролактина в сыворотке крови увеличился, как и секреция молока. 

В предыдущем исследовании сообщалось об эффективной пероральной дозе сульпирида 50 мг каждые 8 ​​часов в течение 4 недель для лечения женщин с гипогалактией. При этом концентрации пролактина в сыворотке крови увеличивались в течение первых 2 недель, в то время как в контрольной группе снижались. Причем, после 28 дней лечения сульпиридом, младенцы от матерей, получавших лечение, демонстрировали более высокую прибавку в весе, чем в группе плацебо. Эти результаты были подтверждены другими исследованиями. 

Период полувыведения сульпирида из плазмы у человека – 7,15 часа. Выводится почками практически (95%) в неизменном виде.

Среди побочных эффектов у кормящих женщин были: 

• головная боль; 
• усталость; 
• экстрапирамидные симптомы (редко); 
• острые дистонические реакции; 
• эндокринные нарушения.

Препарат в целом переносится хорошо, выраженность и частота нежелательных реакций меньше по сравнению с хлорпромазином. Но только врач принимает решение о возможности его применения у беременной и кормящей исходя из индивидуального анамнеза и оценив пользу и риски.

Сульпирид обычно используется в различных странах, включая Зимбабве, Южную Африку и Чили. В первую очередь сульпирид используется при шизофрении (это антипсихотик и антидепрессант), но он также увеличивает уровень пролактина в сыворотке и, таким образом, может увеличить удой грудного молока.

Окситоцин

Основные участки экспрессии этого пептидного гормона расположены в области магноцеллюлярного нейрона в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Он используется для стимуляции выброса молока в случаях, когда дисфункция была связана с этим рефлексом.

Предлагаемый механизм действия окситоцина. Этот гормон вызывает сокращение миоэпителиальных клеток через рецептор G-белка. ОТ также вызывает экзоцитоз молока в эпителиальных клетках молочной железы за счет внутриклеточных путей повышения Ca 2+. Сокращение миоэпителиальных клеток и экзоцитоз вызывают выброс молока. Продолжительное выделение молока приводит к снижению уровня обратимого блокатора синтеза молока (ингибитора лактации с обратной связью (FIL)). Это молоко и удаление FIL из молочной железы будет способствовать синтезу молока.

Окситоцин может увеличивать производство молока и показан при агалактии или гипогалактии при дисфункции рефлекса выброса молока при стрессе или преждевременных родах. Его также назначают при лечении мастита. Но используют для этих целей препарат только у животных.

Рекомбинантный бычий соматотропин (rBST)

RBST, одобренный для молочных коров, представляет собой вариант из 190 аминокислот с лейцином в положении 127 и дополнительным метионином на NH2-конце.

В 1979 г. в биореакторах был разработан rBST (штамм E. coli), три года спустя было опубликовано его галактагогическое действие in vivo. Его использование одобрено в США в 1993 году, затем фармацевтические компании разработали и выпустили препараты, которые были разрешены для применения в некоторых странах, в том числе в России. 

Предлагаемый механизм действия рекомбинантного бычьего соматотропина (rBST). Этот гормон имеет прямое влияние на скорость основного обмена и паренхиму груди. Он стимулирует и активирует различные реакции, в результате которых стимулируется пролиферация и выживаемость клеток. Все это увеличит синтез молочного белка в миоэпителиальных клетках молочной железы.

ВОЗ и Национальные институты здравоохранения США считают безопасным его применение для человека. Но рекомбинантный бычий соматотропин (rBST) с 2000 года запрещен в странах ЕС, Японии, Канаде, Австралии из-за побочных эффектов у животных.

Гормон, высвобождающий тиротропин (ТРГ, TRH)

Этот пептидный гормон синтезируется в гипоталамусе, стимулируя секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина передней долей гипофиза. Тиреотропин-рилизинг-гормон или ТРГ, TRH является основным физиологическим фактором, стимулирующим быстрое высвобождение пролактина. 

Предлагаемый механизм действия тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). Молекула TRH связывается со своим рецептором в лактотрофных клетках гипофиза и стимулирует высвобождение Ca 2+/CaM, что вызывает экспрессию гена PRL (пролактина). Кроме того, увеличение внутриклеточного CA 2+/CaM стимулирует высвобождение PRL, хранящегося в везикулах. Это повышает уровень пролактина в крови и способствует усиленному синтезу молока.

Опубликовано несколько исследований по использованию тиреотропин-рилизинг-гормона для стимуляции лактации. У женщин, получавших синтетический ТРГ 20 мг перорально три раза в день, наблюдались высокие концентрации пролактина в крови. В другом исследовании введение TRH в течение одного месяца в дозах 5 мг дважды в день перорально не изменило концентрацию пролактина в крови человека. Таким образом, эффективность ТРГ в индукции лактации у матерей с агалактией через 10–150 дней после рождения установлена, но его эффект варьирует. 

О его выведении с грудным молоком данных нет. Введение ТРГ увеличивает уровни тироксина Т4 и трийодтиронина Т3 в плазме матери, однако оба гормона появляются в молоке в низких концентрациях. У младенцев побочных эффектов не обнаружено. Сообщалось о некоторых случаях ятрогенного гипертиреоза и кратковременных эпизодов потоотделения у матерей. 

Препараты на основе ТРГ для стимуляции лактации не используются (применяются для диагностики эндокринных патологий).

Медроксипрогестерон

Это стероидный синтетический прогестерон (прогестин). Является метаболитом медроксипрогестерон ацетата.

Медроксипрогестерон вызывает гиперплазию секреторного эпителия молочных желез у макак и мышей, причем его активность связана с эпидермальным фактором роста (EGF). Однако существует и ограниченное количество клинических исследований с участием женщин, показывающих, что он эффективен для увеличения сывороточного пролактина и выработки молока. 

Период полувыведения медроксипрогестерона ацетата у человека составляет 40–60 часов. Обнаружен в плазме и молоке в соотношении 1: 1. Побочные эффекты у младенцев не обнаружены, у матерей наблюдалась аменорея. Сообщается, что эффективная доза для стимуляции лактации составляет 150 мг внутримышечно каждые 3 месяца, начиная со 2-й недели после родов, повторяя на 14-й неделе. Считается, что он совместим с грудным вскармливанием, но механизм действия не очень хорошо известен. Препараты на его основе разработаны, но используются для лечения других заболеваний.

Продолжение статьи

• Часть 1. Фармакологический обзор препаратов, стимулирующих лактацию.
• Часть 2. Синтетические препараты, стимулирующие лактацию.
• Часть 3. Растения, повышающие выработку грудного молока.