Трижды негативный рак молочных желез: характеристика, причины, особенности. Часть 1

Тройной негативный рак – это гетерогенное заболевание молочной железы, при котором опухоль имеет отрицательные эстрогеновые ER, прогестероновые PR и 2 эпидермального фактора роста HER2 рецепторы.

Эти результаты означают, что рост образования не вызван гормонами ER, PR белком HER2. Из-за этого, тройной негативный рак молочной железы не реагирует на гормональные терапевтические препараты или лекарства, нацеленные на HER2. Однако, существуют и используются другие лекарственные препараты для успешного лечения данной патологии./p>

Трижды отрицательный рак развивается преимущественно у молодых, латиноамериканских, афроамериканских женщин, и у пациенток с мутацией в гене BRCA 1

Сейчас продолжаются многочисленные исследования целью которых является поиск новых лекарственных препаратов и методов лечения этого вида рака, поскольку оптимальные результаты еще не достигнуты и заболевание характеризуется плохим прогнозом. Ученые пытаются выяснить, могут ли определенные лекарства влиять на процессы, которые вызывают рост опухоли с тройным отрицательным фенотипом.

Характеристика трижды негативного рака

Клеточные рецепторы – это особые белки, которые находятся как внутри, так и на поверхности любых клеток. Эти рецепторные белки являются «глазами» и «ушами» клеток, они получают сигналы от веществ, содержащихся в крови и затем сигнализируют клеткам их функции.

Клетки молочной железы также имеют рецепторы гормонов и получают сообщения от эстрогенов и прогестерона. Гормоны прикрепляются к рецепторам и дают “инструкции”, которые помогают и позволяют тканям/клеткам продолжать расти и правильно функционировать. Большинство опухолевых образований молочных желез, но не все, также имеют эти рецепторы гормонов. Примерно в каждом втором из трех случаев опухолей молочных желез наблюдается положительный результат на один рецептор PR/ERили оба.

Меньший процент опухолей молочных желез – около 20% – вырабатывает избыточное количество белка HER2. В нормальных, здоровых клетках HER2 стимулирует их рост. Однако, когда в злокачественном образовании содержится слишком много белка HER2, клетки растут и делятся слишком быстро. Гормональная терапия, а также терапия, направленная на белок HER2, нарушают действие ER,PR, HER2 на развитие опухоли, что может помочь замедлить или даже остановить рост клеток злокачественного образования.

Около 10-20% случаев злокачественных опухолей молочных желез отрицательны как на рецепторы гормонов, так и на избыток HER2, что означает тройной отрицательный результат. 

Тройной негативный рак (TNBC triple negative breast cancer) – это субтип рака молочных желез, который по результатам иммуногистохимии является отрицательным по рецепторам эстрогенов (ER), отрицательным по прогестероновым рецепторам (PR) и отрицательным по рецепторам HER2 (второго эпидермального фактора роста человека). Он характеризуется своим уникальным молекулярным профилем, агрессивной природой, отчетливыми метастатическими паттернами и отсутствием таргетных методов лечения.

Названия патологии:

• тройной негативный рак;
• трижды негативный рак; 
• карцинома, которая имеет тройной отрицательный фенотип.

Три общие черты тройного отрицательного рака

• Считается, что рак с тройным отрицательным результатом является более агрессивным и имеет худший прогноз, чем другие виды опухолей груди. В основном потому, что существует меньше целевых лекарств, которые применяются для терапии. Исследования показывают, что такая опухоль с большей вероятностью метастазирует за пределы молочной железы, а также с большей вероятностью будет рецидивировать после лечения.
• Имеет, в основном, более высокую степень атипии, чем другие типы злокачественных образований молочных желез. Причем, чем выше оценка, тем меньше злокачественные клетки похожи на нормальные здоровые как по внешнему виду, так и по характеру роста. По шкале от 1 до 3 тройной негативный часто относят к третьей степени.
• Обычно это тип, называемый «базальным». «Базальный» значит, что образование составляют клетки, которые напоминают выстилающие протоки базальные клетки. Базальные типы рака, как правило, является более агрессивными. Нужно отметить, что однако не все базальные виды опухолей являются тройными отрицательными, и большинство, но не все тройно-отрицательные виды рака являются базальными.

Наконец, тройной отрицательный рак обычно более агрессивен, чем другие формы рака, и имеет большую тенденцию к распространению и повторению после лечения.

Молекулярный профиль и фенотип тройной отрицательной опухоли

Злокачественные тройно-негативные опухоли молочных желез обычно делятся на семь основных подтипов: 

1. люминальный А (ER положительные и гистологически низкий класс); 
2. люминальный B (ER положительные и гистологические высокого класса); 
3. экспрессирующих HER2; 
4. базального типа (2 типа – BL1 и bl2), 
5. мезенхимальные (M);
6. мезенхимальноподобные (MSL);
7. неклассифицируемые (UNS).

Большинство трижды негативных опухолей принадлежат к базальному подтипу, а многие базальноподобные виды образований молочной железы являются тройно-негативными. Они не эквивалентны с точки зрения сигнатур экспрессии генов и иммуногистохимического анализа. Базальный рак – это своего рода классификация, основанная на профилировании экспрессии генов. Хотя они кажутся синонимами, между этими двумя группами существует до 30% диссонанса. 

Помимо низкой экспрессии всех рецепторов (ER, PR и HER2), базальные опухоли молочных желез характеризуются повышенной экспрессией CK5, CK14, caveolin-1, caix, p63, EGFR (рецептора 1 эпидермального фактора роста)/HER1, что отражается на базальном/миоэпителиальном компоненте грудной железы.

К тому же, несколько белков, интегрально участвующих в репарации ДНК, аберрантно экспрессируются в трижды негативной опухоли, что может иметь последствия для чувствительности к химиотерапевтическим агентам, таким как препараты на основе платины. Высокая экспрессия р53 характерна для базального типа опухолей молочной железы.

Существует еще несколько дополнительных и таргетных молекулярных путей, вовлеченных в патогенез базальноподобного образования молочной железы, включают мутаген активированный белковый (MAP) киназный путь, путь Akt и путь полиадф-рибозной полимеразы1 (PARP1).

Ассоциация с мутационным статусом BRCA1

Было замечено, что высокий процент BRCA1 – ассоциированного наследственного и спорадического рака молочной железы является тройно-отрицательным и экспрессирует высокую долю базальных цитокератинов (CK5,14, 17), а также Р-Кадгерина и HER1/EGFR.

Исследования экспрессии генов подтверждают эту ассоциацию среди пациентов с мутациями преимущественно BRCA1, у которых опухоли молочных желез имеют тенденцию группироваться в пределах базальной подобной категории.

Эпидемиология и факторы риска

Несколько крупномасштабных популяционных исследований показали, что ТНР в три раза чаще развиваются у женщин афроамериканского происхождения в пременопаузе. 

Некоторые эпидемиологические исследования установили, что по сравнению с люминальными, базально-подобные опухоли чаще возникают у женщин: 

• с ранним менархе;
• с беременностью в молодом возрасте;
• у которых был короткий период грудного кормления; 
• которые имеют более высокий индекс массы тела (ожирение по типу абдоминального, типа “яблоко”);
• находящихся в пременопаузе. 

Еще одно исследование, проведенное учеными обнаружило, что более молодые, афроамериканские и латиноамерикансике женщины с диагнозом “трижды негативные” имели опухоли, которые были более агрессивными, и эти женщины имели более низкую выживаемость независимо от стадии. Кроме того, негритянки с поздней стадией ТНР имели самую низкую выживаемость среди всех сопоставимых групп.

Причины патологии

Существующие теории о том, что вызывает опухоли с тройным отрицательным фенотипом и образования, положительные по рецепторам гормонов, также различаются. Например, некоторые виды рака груди, развивающиеся в ответ на воздействие гормонов, были связаны с детородными характеристиками женщины, такими как возраст, в котором она впервые родила. Тройной негативный рак груди, похоже, не связан с этим показателем, некоторые исследования подтверждают этот факт, а другие опровергают.

Некоторые исследователи считают, что одной из возможных причин тройного отрицательного рака груди является неисправный/мутационный ген BRCA1. Вот некоторые из факторов, подтверждающих эту теорию:

• Каждый наследует один набор генов BRCA1 от каждого из своих родителей.
• Когда эти гены функционируют должным образом, они помогают предотвратить развитие рака.
• Считается, что мутация гена BRCA1 делает клетки организма восприимчивыми к дальнейшим генетическим изменениям, которые могут привести к определенным типам рака, включая различные формы рака груди и яичников.
• Большинство видов рака груди, вызванных поврежденным геном BRCA1, являются тройными отрицательными.

Продолжение статьи

• Часть 1. Трижды негативный рак молочных желез: характеристика, причины, особенности.
• Часть 2. Трижды негативный рак молочных желез: симптомы, диагностика.
• Часть 3. Трижды негативный рак молочных желез: лечение.