Трижды негативный рак молочных желез: лечение, прогноз. Часть 3

Хотя тройной негативный рак молочной железы ассоциируется с обычно плохим специфическим исходом рака молочной железы, большинство из них не устойчивы к химиотерапии. Эти пациенты имеют крайне неблагоприятный прогноз, рецидивируют и быстро умирают.

Терапевтическая стратегия трижды негативных опухолей

В настоящее время разрабатывается несколько методов лечения, нацеленных на специфические биомаркеры ТНР или базального подтипа. Эти стратегии включают в себя: 

• EGFR-таргетные агенты;
• андрогенные рецепторные таргетные агенты; 
• анти-ангиогенные агенты; 
• ингибиторы PARP, которые предлагают вариант при тройном негативном заболевании; однако их применение на сегодняшний день ограничено клиническими испытаниями, и требуется больше работы для выявления мишеней, дающих высокие терапевтические коэффициенты. ТНР с мутациями гена BRCA1 может быть более чувствительным к агентам, вызывающим повреждение ДНК, таким как Цисплатин. 

Другие, более поздние перспективные терапевтические мишени для опухолей с тройным негативным фенотипом, включают: 

• NOTCH – это внутриклеточный путь передачи сигнала, который регулирует межклеточные взаимодействия при помощи трансмембранных белков семейства  NOTCH;
• Hedgehog – это сигнальный путь, передающий информацию эмбриональным клеткам для их правильной дифференцировки;
• сигнальные пути Wnt/b-Катенина – внутриклеточные сигнальные пути, которые регулирую множество функций, таких как:

• •  эмбриогенез;
  •  клеточную дифференцировку;
  •  развитие злокачественных образований. 

Исследования показали, что эти методы лечения изменяют апоптотический путь, ингибируя прогрессирование опухоли.

Химиотерапия трижды негативного рака

Доказано, что адъювантная химиотерапия не только продлевает безрецидивную выживаемость пациентов, но и общую выживаемость в целом. Однако тройно-негативные опухоли не имеет типичных целевых рецепторов, обнаруженных при люминальном или HER-2 заболевании. Поэтому они не могут быть обработаны/пролечены гормональными агентами, такими как SERMS, ароматические ингибиторы или антагонисты HER2. 

Для борьбы с этой проблемой было проведено несколько неоадъювантных исследований, которые акцентировали связь между чувствительностью к химиотерапии и исходом. В результате выявили пропорционально более высокую чувствительность к антрациклинам или химиотерапии на основе антрациклина/таксана, таких как доксорубицин и циклофосфамид. 

Это стандартные химиотерапевтические агенты для базального типа/ER негативного рака молочной железы по сравнению с люминальным подтипом. Самые высокие показатели ответа были отмечены среди тех опухолей, которые классифицировались как базальный (85%) и HER2-положительный (70%), по сравнению с люминальным (47%). 

Несмотря на начальную чувствительность к химиотерапии, выживаемость без болезней (Р=0,04) и общая выживаемость (Р=0,02) оставались самыми низкими среди пациентов с базально-подобными и HER2-позитивными опухолями по сравнению с люминальным подтипом. Хотя тройная негативная болезнь очень чувствительна к химиотерапии Антрациклином/Таксаном, высокий риск рецидива все еще сохраняется, если опухоль не будет полностью ликвидирована.

Кроме того, доклинические и клинические исследования показывают, что опухоли с дисфункцией BRCA1 чувствительны к таким платиновым агентам, как Цисплатин и Карбоплатин. Они действуют следующим образом: вызывают повреждение ДНК и способствуют апоптозу опухолевых клеток. 

Исследования показали, что р63, член семейства р53, отвечает за контроль пути выживания, который непосредственно опосредует чувствительность цисплатина в трижды негативной опухоли, поэтому он, возможно, может быть использован в качестве биомаркера для прогнозирования ответа на терапию платиной при тройном негативном раке молочной железы. Однако этот вывод требует дальнейшего изучения, и в настоящее время платина не рекомендуется для адъювантного лечения ТНР.

Ингибиторы EGFR

Экспрессия EGFR наблюдается примерно в 60% тройных негативных опухолей молочной железы, что обеспечивает разумный подход к таргетному лечению. 

В исследовании II фазы, оценивающем комбинацию Цетуксимаба (химерного моноклонального антитела, нацеленного на EGFR) и Карбоплатина, еженедельно в течение 3-4 недель сообщалось о частоте ответа 18% и общей клинической пользе 27% среди 102 пациентов с прогрессирующим трижды негативным раком.

В другом исследовании, оценивавшем комбинацию Иринотекана и Карбоплатина с Цетуксимабом или без него, частота ответов составила 49% и 30% соответственно среди 72 пациентов с предварительно полученным результатом ТНР. Недавно сообщалось, что ингибитор EGFR Панитумумаб при использовании в комбинации со стандартными химиотерапевтическими средствами для неоадъювантной терапии неоперабельного тройно-негативного рака показал патологическую полную частоту ответа 65%. 

Другие исследования недавно показали, что ингибиторы EGFR при использовании в комбинации с платиной могут повышать эффективность других агентов. На сегодняшний день большинство данных по ингибиторам EGFR обычно интерпретируется как отрицательные.

Ингибиторы PARP

PARP1 – ген, который кодирует фермент, участвующий в молекулярных событиях, ведущих к восстановлению клеток после повреждения ДНК. Его ингибирование приводит к накоплению двухцепочечных разрывов ДНК. Клетки, лишенные BRCA1 и BRCA2 (необходимых для нормальной гомологичной рекомбинации), чрезвычайно чувствительны к ингибированию PARP1. Существует несколько ингибиторов PARP: 

• Олапариб (Olaparib, торговое наименование Lynparza); 
• Велипариб (Velaparib) и PF-01367338 в настоящее время находятся в клинических испытаниях и имеют многообещающее будущее. То есть они относятся к потенциальным противораковым препаратам, находящихся на стадии исследований. Так, по поводу Велипариб, исследования продемонстрировали статистически значимое снижение риска смерти на 50%.Однако испытания III фазы не показали статистически значимой пользы для этой комбинации, поэтому препарат был прекращен, но некоторые биомаркерные анализы все еще проводятся, чтобы определить, может ли конкретная подгруппа пациентов извлечь пользу из препарата. Таким образом, это подчеркивает необходимость продолжения исследований и клинических испытаний.

Антиангиогенные средства

Антиангиогенный агент Бевацизумаб, моноклональное антитело, нацеленное на все формы VEGF, был оценен в ряде крупных исследований III фазы в качестве лечения метастатического рака молочной железы. Знаковое исследование E2100 продемонстрировало улучшение безрецидивной выживаемости (11,8 против 5,9 месяцев, ОР=0,60, Р<0,001) при добавлении Бевацизумаба к химиотерапии Паклитакселом по сравнению с одним Паклитакселом при лечении метастатических заболеваний первой линии. 

Это впоследствии привело к анализу подгрупп. Он продемонстрировал сходные преимущества выживаемости без прогрессирования как у пациентов с тройно-негативной опухолью, так и у пациентов не ТНК с использованием бевацизумаба плюс таксана (таксаны – одни из новых противоопухолевых растительных средств). В настоящее время исследование BEATRICE trial проспективно исследует эту комбинацию в качестве адъювантной терапии при тройном негативном раке. 

Кроме того, несколько мелкомолекулярных ингибиторов VEGF-пути, по-видимому, обладают активностью в подмножестве предварительно обработанного тройного негативного рака молочной железы. До повторного точного утверждения необходимы окончательные исследования, показывающие общую выживаемость.

В заключение следует отметить, что ТНР является сложным заболеванием, которое одновременно сбивает с толку и расстраивает исследователей, врачей и пациентов. На сегодняшний день существует множество подходов, направленных на улучшение лечения пациентов с тройным негативным раком молочной железы, включая повреждающие ДНК агенты, такие как платина, таргетные ингибиторы EGFR и VEGF, а также ингибиторы PARP.

Однако ни один из них не был столь клинически успешным, как ожидалось, и необходимо разработать и изучить более эффективные таргетные методы лечения.  В качестве новых терапевтических мишеней для ТНР рассматриваются сигнальные пути Wnt/b-Катенина, NOTCH и Hedgehog. 

Прогноз патологии

Более низкий прогноз при базально-подобном раке молочной железы, по сравнению с люминальным типом, был единообразно продемонстрирован различными исследованиями. Популяционные исследования также продемонстрировали аналогичные результаты со снижением специфической выживаемости при раке молочной железы у лиц с ТНР по сравнению с люминальным подтипом.

Недавно опубликованная серия исследований канадских ученых, оценивающая прогноз более чем у 1500 женщин, показала повышенную вероятность отдаленного рецидива и смерти среди женщин с тройным негативным раком молочной железы, по сравнению с не тройным негативным заболеванием. Исследования постоянно показывают, что более агрессивные висцеральные и мягкие тканевые рецидивы встречаются чаще, а костные – реже среди тех, у кого диагностировано тройное отрицательное по сравнению с ER-положительным заболеванием. 

По оценкам, у 15% всех пациентов с раком молочной железы развиваются метастазы в мозг.

В серии из более чем 3000 пациентов с метастазами в головном мозге, возникающие от рака молочной железы обработанных с 1989 по 2006 годы, многофакторный анализ показал, что тройной негативный статус был величайшим фактором риска развития церебрального метастазирования (отношение шансов=4.16; Р<0.001) выше HER2 и положительное состояние (или=3.43; Р=0,005). В другом исследовании с использованием пациентов с мутацией BRCA1 полный патологический ответ наблюдался у 82% пациентов, получавших только Цисплатин.

Продолжение статьи

• Часть 1. Трижды негативный рак молочных желез: характеристика, причины, особенности.
• Часть 2. Трижды негативный рак молочных желез: симптомы, диагностика.
• Часть 3. Трижды негативный рак молочных желез: лечение.