Особенности лечения метапластических опухолей молочной железы – часть 4

Метапластический рак груди устойчив к традиционным методам лечения и биологически агрессивен. Известно, что эти опухоли прогрессируют даже при неоадъювантной химиотерапии (до операции). Однако иммунотерапия может быть эффективной даже при метастатическом поражении.

Таким образом, в лечении таких опухолей требуется мультидисциплинарный подход. Это дает преимущества в прогнозе выживаемости, что очень важно для людей с онкологическими заболеваниями.

Особенности лечения метапластического рака груди

В отличие от более распространенных подтипов рака груди, которые имеют тенденцию метастазировать в подмышечные узлы, метапластические опухоли имеют тенденцию метастазировать в отдаленные участки, такие как мозг и легкие. 

Эти виды рака обычно не экспрессируют рецептор эстрогена, рецептор прогестерона или рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), но могут сверхэкспрессировать лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1). Это может привести к резкой реакции на недавно разработанные иммунотерапевтические препараты даже при метастатическом заболевании, которое традиционно предвещает мрачный прогноз.

К сожалению, оптимальные стратегии лечения метапластической карциномы груди из-за ее редкости неизвестны. Лечение во многом аналогично лечению инвазивной протоковой карциномы (IDC invasive ductal carcinoma), несмотря на растущие доказательства того, что метапластический рак – это отдельный тип базальных видов рака молочной железы. 

Лечение метапластического рака молочной железы включает местную терапию (хирургическое вмешательство и облучение) и системную терапию.

Для определения тактики руководствуются следующими показателями:

• размером, локализацией опухоли;
• наличием/отсутствием метастазирования (в первую очередь, отдаленного, поскольку метапластические опухоли распространяются гематогенным путем);
• общим состоянием здоровья;
• возрастом на время постановки диагноза;
• чувствительностью рецепторов (напомним, что в большинстве случаев метапластические опухоли – тройные отрицательные, но встречаются исключения).

Хирургическое лечение метапластических опухолей груди

Хирургическое лечение метапластического рака в значительной степени аналогично лечению инвазивной протоковой карциномы груди. Но в большинстве случаев рекомендуется мастэктомия (не лампэктомия).

Как уже упоминалось, способы удаления метапластической опухоли опираются на способы удаления инвазивной протоковой карциномы. Несмотря на то, что после публикации относительно недавних результатов исследований хирургический подход к инвазивному протоковому раку сместился с мастэктомии на терапию по сохранению груди, это практически не применимо к метапластическому раку.  

У пациентов с метапластическим раком обычно большие опухоли. Большие опухоли (≥5 см) являются относительным противопоказанием к консервативной терапии. Даже если они менее обширные, но возникли у пациентов с маленькой грудью, это неприменимо. Поэтому больший процент пациентов с метапластическим раком молочной железы получают мастэктомию, а не лампэктомию.

Стадирование лимфатических узлов у пациентов с метапластическими опухолями молочных желез продолжает развиваться. Данные о чувствительности и специфичности биопсии сторожевых лимфатических узлов среди пациентов с метапластическим раком молочной железы неизвестны. Точно также не известны и данные о необходимости завершения диссекции подмышечных лимфатических узлов (ALND – axillary lymph node dissection) для пациентов с метастазами в сторожевые лимфатические узлы. 

Традиционно все случаи с положительным результатам биопсии сторожевого узла (SLNB sentinel lymph node biopsy) завершают подмышечной лимфодиссекцией. Однако, у женщин с раком молочной железы на ранней стадии, перенесших лампэктомию и последующее облучение всей груди проводят ее не всегда. 

Несколько исследований продемонстрировали более низкую частоту поражения подмышечных лимфатических узлов при метапластическом раке по сравнению с инвазивной протоковой карциноме. Вовлечение подмышечных лимфоузлов наблюдалось у 22% пациентов с метапластическим раком, это меньше по сравнению с протоковой карциномой – 34%. Также установлено, что положительный результат метастазирования более распространен среди варианта карциносаркомы. Несмотря на это применяется и биопсия сторожевого узла (SLNB) и лимфодиссекция ALND. Все зависит от стадии рака, подтипа, дифференцировки, агрессивности и некоторых других показателей.

Подходы к химиотерапии и гормональной терапии метапластического рака молочной железы

Данных о том, что стандартные схемы химиотерапии рака груди, используемые для инвазивной протоковой карциномы, эффективны для женщин с метапластической опухолью совсем немного. 

По сравнению с пациентами с подобной стадией инвазивной протоковойкарцинмы, женщины с метапластическим раком, получающие адъювантную химиотерапию, имеют низкую выживаемость. Тем не менее, при данном редком раке она назначается в 33%–86%, что в два раза больше, чем при ИПК (IDC). 

Ретроспективные исследования и геномное профилирование предполагают, что эти опухоли в значительной степени устойчивы к химиотерапии. В отчете клиники Мэйо (США) подробно описаны 27 пациентов, лечившихся в их центре в течение 20 лет, из которых 33% получали химиотерапию. 

Было использовано десять различных схем, что дало один частичный отве. Эта устойчивость к химиотерапии, вероятно, является продуктом сложных генетических и негенетических механизмов внутри метапластической опухоли, которые приводят к фенотипически разнообразным субклонам и внутриопухолевой гетерогенности.

Гормональная терапия так же неэффективна, как и химиотерапия, и, как правило, не играет роли в лечении пациентов с метапластическим раком молочных желез. Для этих опухолей существует высокая частота негативности рецепторов гормонов, а также более низкая гиперэкспрессия Her-2/neu. 

МБК часто классифицируются по спектру рака молочной железы базального типа, из которых 75–85% являются тройными отрицательными (рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и гиперэкспрессия Her-2/neu отрицательны). Пациенты с тройным отрицательным МВК имеют плохую 3-летнюю выживаемость без признаков заболевания по сравнению с аналогичной группой пациентов с тройным отрицательным МВК, получающих идентичные схемы химиотерапии.

Вариации гистологических типов метапластической опухоли могут частично объяснять наблюдаемую устойчивость к стандартным химиотерапевтическим схемам и более низкую выживаемость. 

Проведено исследование опухолей с гетерогенными гистологическими диагнозами. Оно включало следующие гистологические подтипы: метапластическую карциному, истинную карциносаркому, злокачественную миоэпителиому, аденосквамозную карциному, эпителиально-миоэпителиальную и аденокарциному с плоскоклеточнойи хрящевой метаплазией веретеноклеток. Эти гистологические подтипы соответствовали подтипам метапластической карциномы: матрикс-продуцирующий, веретенообразный, плоскоклеточный с протоковым происхождением, метапластический с гигантскими остеокластическими клетками и карциносаркома. В результате установлено, что карциносаркома связана как с более низкой общей выживаемостью, так и с низкой выживаемостью по конкретному заболеванию.

В недавних исследованиях изучались рецепторы, которые потенциально могут служить новыми мишенями для режимов химиотерапии метапластических опухолей. Одна из таких мишеней – EGFR (Her-1) или рцептор эпидермаьного фактора роста. Изучено 20 различных образцов метапласической карциномы (8 гетерогенных элементов, 7 веретеноклеточных, 4 карциносаркомы и 1 матрикс-продуцирующий) с иммуногистохимическим окрашиванием для четырех членов семейства EGFR/Her. Обнаружено, что 14 из 20 образцов были положительными на Her-1, только 1 образец был положительным на Her-2. Нужно отметить, что это противоположно результатам для инвазивной протоковой карциномы.

Предполагается, что целевые ингибиторы протеинкиназы, такие как Гефитиниб, могут быть эффективными для некоторых пациентов с метапластическим раком молочной железы. Для изучения этих потенциальных новых методов лечения необходимы клинические испытания.

Похожим образом, появились и  другие новые стратегии, направленные на неэпителиальный компонент метапластических опухолей. Одна из таких стратегий – использование Ифосфамида и Этопозида для лечения карциносаркомных вариантов метапластического рака груди. 

Есть данные об отсутствии рецидивов у 3 пациентов, получавших лечение Доксорубицином и Ифосфамидом.

Лучевая терапия метапластических опухолей молочной железы

Информация о роли адъювантной лучевой терапии (ЛТ) в лечении метапластической карциномы немногочисленна. Вот несколько исследований:

1. В серии из 43 пациентов с метапластическим раком груди сообщается о 10,5% частоте местных рецидивов у пациентов, получавших лампэктомию и адъювантную лучевую терапию. Общая лучевая нагрузка составляла 50–66 Гр с использованием тангенциальных полей и дополнительных переднезадних надключичных полей при лечении регионарных узлов.
2. Анализ с использованием базы данных SEER (анализ заболеваемости раком, США) показал: адъювантное облучение улучшило как общую выживаемость, так и выживаемость при конкретном заболевании для всех пациентов с метапластическим раком, независимо от типа выполненной операции (лампэктомия или мастэктомия). Пациенты, получавшие лучевую терапию, продемонстрировали снижение смертности от любых причин на 36%, смертности от рака груди на 26%. С этими выводами совпали результаты многомерного анализа, исключающего пациентов с метастатическим заболеванием, смертность снизилась на 38% и 34% соответственно. 

Таким образом, предотвращение местных рецидивов улучшит общую выживаемость и выживаемость по конкретным заболеваниям.

Постмастэктомическая лучевая терапия метапластических опухолей играет более ограниченную роль. В этом случае ЛТ рекомендуется пациентам с четырьмя и более метастатическими подмышечными узлами, большими (≥5 см) первичными опухолями и инвазией грудной стенки. Применение облучения после мастэктомии продемонстрировало снижение риска смерти от любой причины на 33%. 

Анализ подгрупп пациентов с «высоким» и «нормальным» риском, перенесших мастэктомию, продемонстрировал, что пациенты, перенесшие мастэктомию с опухолями ≥5 см или четырьмя или более метастатическими подмышечными лимфатическими узлами, имели на 47% и 42% снижение риска смерти от всех причин и смертности, связанная с грудью, соответственно. 

Однако, пользы у перенесших мастэктомию с опухолями ≤5 см и менее 4 метастатических подмышечных лимфатических узлов, не выявлено. 

Эти данные позволяют предположить, что лучевую терапию следует рассматривать как компонент комплексной терапии для пациентов с метапластическим раком, перенесших мастэктомию с этими расширенными показателями (опухоль ≥5 см, 4 и более метастаза подмышечных лимфоузлов).

Выводы по лечению метапластического рака молочной железы

• Из-за его редкости и неоднородности «стандартной» терапии для всех пациентов не существует;
• Хирургическое лечение и подмышечная стадия лимфоузлов параллельны инвазивной протоковой карциноме с терапией сохранения груди. Но это подходит для избранной группы пациентов;
• Традиционные химио- и гормональные методы лечения инвазивного протокового рака неэффективны против метапластического и часто связаны с более низкой выживаемостью;
• Новые химиотерапевтические стратегии, специфичные для гистологии метапластического новообразования, могут дать преимущество в выживаемости;
• Целенаправленная терапия, основанная на индивидуальном профилировании генов, хотя и является многообещающей, но обычно не используется;
• Адъювантное облучение, независимо от типа хирургического вмешательства, следует рассматривать как часть комплексной терапии;
• Необходимы дальнейшие клинические испытания, сравнивающие стандартные методы лечения инвазивного протокового и метапластического раков, но их трудно осуществить из-за редкости патологии.

Снижение риска метапластического рака груди

Основная идея снижения риска развития рака, включая рак груди, заключается в изменении факторов риска, которые человек может контролировать. 

В отношении рака молочной железы это:

• регулярные физические упражнения; 
• ограничение потребления алкоголя;
• поддержание здорового веса тела. 

К сожалению, другие факторы риска находятся вне самоконтроля. У женщин уже есть определенный уровень риска – женский пол.

Каждая женщина может и должна сыграть активную роль в поддержании здоровья груди, проходя ежегодные осмотры у маммолога, делая УЗИ и маммографию. Это наиболее эффективный способ для раннего выявления рака груди. Во время консультации рекомендуется поговорить с маммологом об уровне риска. Если он высок, нужно обсудить с маммологом варианты профилактики, включая препараты, блокирующие эстроген, и профилактическую операцию. 

Профилактическая двойная мастэктомия снижает риск рака груди примерно на 97% у женщин с генетическими мутациями, связанными с высоким риском рака груди. Это может быть трудным решением. Женщине рекомендуется перед этим пройти генетическое тестирование на рак, чтобы убедиться, что это правильный выбор.

Продолжение статьи

• Часть 1. Метапластический рак молочной железы: характеристика, причины, симптомы.
• Часть 2. Трудности диагностики метапластического рака молочной железы.
• Часть 3. Гистологические особенности метапластических опухолей молочных желез.
• Часть 4. Особенности лечения метапластических опухолей молочной железы.