Анальгетическая нефропатия: характеристика, причины, патогенез. Часть 1

Анальгетическая нефропатия – наиболее распространенная форма хронической болезни почек, вызванная лекарственными препаратами. Заболевание широко распространено в Австралии, Европе и США. Патология возникает в результате привычного употребления в течение нескольких лет анальгетиков, частого приема препаратов, содержащих по крайней мере два жаропонижающих средства, кодеин или кофеин.

Часто анальгетическая нефропатия (особенно в начале) протекает бессимптомно, обнаруживаясь случайно при обследовании по поводу других заболеваний. При АН наблюдается повреждение почек, и обычно в анализе мочи обнаруживается протеинурия, стерильная пиурия. По мере развития почечной недостаточности присоединяются гипертония, анемия и нарушение концентрации мочи. Позже диагностируется папиллярный некроз.

Диагноз основывается на анамнезе использования анальгетиков и результатах КТ без контрастирования. Лечение заключается в прекращении действия причинного анальгетика.

Характеристика классической анальгетической нефропатии

Анальгетическая нефропатия характеризуется папиллярным некрозом почек и хроническим интерстициальным нефритом. Заболевание чаще встречается у женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 53 года.

Еще в 1950 году анальгетики признали важной причиной хронических заболеваний почек, особенно у людей, нуждающихся в них в течение длительного времени. По этой причине в начале семидесятых годов некоторые страны, вывели фенацетин с рынка. Первыми его запретили США, затем Канада, Великобритания, Германия, Япония и другие страны. В нашей стране препараты с фенацетином применялись достаточно долго. После замены фенацетина другими агентами значительного спада анальгетической нефропатии не наблюдалось, это вызвало предположение, что причиной равития патологического состояния могут быть другие комбинированные смеси.

Другие используемые лекарства, обычно связанные с анальгетической нефропатией, включают безрецептурные анальгетики:

• аспирин;
• парацетамол, ацетаминофен;
• ибупрофен;
• кофеин. 

Для снижения рисков развития анальгетической нефропатии были разработаны новые классы анальгетиков/противовоспалительных препаратов – ингибиторы ЦОГ-2. Но в настоящее время имеются значительные доказательства того, что риск развития хронической болезни почек в результате приема и этих анальгетиков также высок. В целом, консенсуса относительно долгосрочной безопасности этих препаратов в общей популяции, главным образом в пожилом возрасте, когда стареющие почки уже подвергаются риску, не достигнуто. Доказательства высокого риска повреждения почек из-за их приема подразумевают хроническое злоупотребление этими лекарствами на протяжении многих лет, а не нескольких дней или недель.

Хроническое применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) считается в целом безопасным, однако регулярное применение таких лекарств в течение многих лет может соответствовать риску ухудшения функции почек. Если нарушение работы почек не распознать своевременно, состояние может перейти в хроническую болезнь почек и терминальную стадию почечной недостаточности. 

Предлагаемое и даже необходимое действие после постановки диагноза анальгетическая нефропатия заключается в прекращении действия анальгетиков (аспирин, парацетамол, ибупрофен, ингибиторы ЦОГ-2). К сожалению, это действие не может обратить вспять уже произошедшие изменения. По этой причине основной целью является профилактика заболевания с обучением пациентов правильному приему препаратов и наблюдению за ними.

Распространенность анальгетической нефропатии

Частота анальгетической нефропатии значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами и составляет до 80% случаев у женщин. Наиболее часто поражается возрастная группа от 30 до 70 лет, с пиковой частотой начала около пятидесяти лет.

Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в прошлом, продемонстрировали широкий разброс в распространенности анальгетической нефропатии во всем мире. Большая часть этой изменчивости может быть объяснена различиями в годовом потреблении фенацетина на душу населения. В странах с самыми высокими показателями потребления, таких как Австралия и Швеция, в 1970-е годы было обнаружено, что анальгетическая нефропатия является причиной до 20% случаев терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). В Канаде, где такие препараты назначались гораздо реже, анальгетическая нефропатия составляла от 2% до 5% всех случаев ТПН у пациентов той эпохи. Было подсчитано, что от 2% до 3% всех случаев ТПН в США могут быть связаны с привычным потреблением анальгетиков. 

Даже в пределах одной страны, например, США илиРоссии, существуют региональные различия в зарегистрированной частоте анальгетической нефропатии, которые, скорее всего, отражают различия в потреблении анальгетиков.

С запретом фенацетина с 1990-х годов и появлением селективных ингибиторов ЦОГ-2, распространенность данного заболевания несколько уменьшилась. Например, в некоторых исследованиях сообщалось, что за период 2002-2015 годов в США было зарегистрировано менее 200 случаев заболевания в год, и почти такая же распространенность отмечалась в Европе и Австралии. Однако повышенный риск развития анальгетической нефропатии  у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек и снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) все еще остается.

Факторы риска анальгетической нефропатии

Факторы риска данной патологии включают:

• Использование безрецептурных анальгетиков, содержащих более одного активного ингредиента;
• Прием 6 и более таблеток в день в течение 3 лет. Подсчитано, что нефропатия возникает после совокупного приема от 2 до 3 кг исследуемого препарата;
• Болезненные менструальные периоды, постоянные боли в спине или скелетно-мышечной системе. Люди обычно принимают сложные анальгетики ежедневно, часто при хронических заболеваниях, таких как головная боль или артрит, или для повышения производительности труда;
• Эмоциональные или поведенческие изменения. Часто пациенты демонстрируют типичный психиатрический профиль, характеризующийся аддиктивным поведением;
• Зависимость, включая курение, употребление алкоголя и чрезмерное употребление транквилизаторов, чрезмерное употребление стимуляторов (с кофеином).

Причина анальгетической нефропатии

Точная причина анальгетической/НПВП-индуцированной нефропатии четко не установлена. Тем не менее, данные различных тематических исследований и рандомизированных контролируемых исследований связывают ее с гипотензивными эффектами, вызванными ингибированием синтеза простагландинов. Простагландины оказывают сосудорасширяющее действие, улучшая почечный кровоток. Ингибирование этого пути может иметь прямую причину при анальгезии, вызванной нефропатией.

Ингибирование простагландина может привести к высокой концентрации метаболитов в медуллярной области, вызывая папиллярный некроз, хронический интерстициальный нефрит и хронический канальцевый интерстициальный нефрит.

Патогенез анальгетической нефропатии

Вероятный путь нарушения функции почек от длительного чрезмерного использования анальгезии – гипотензивный инсульт на клеточном уровне из-за ингибирования пути синтеза простагландинов. Ингибирование сосудорасширяющего действия простагландинов является наиболее признанным и общепринятым механизмом гипоперфузионной медуллярной ишемии (снижение кровотока в мозговом слое почек). Такая ишемия мозгового слоя почек в подавляющем большинстве случаев сопровождается повреждением сосочков, которое затем переходит в некроз.

Так, световая и электронная микроскопия вначале выявляют необратимое повреждение медуллярного слоя, характеризующееся ядерной дегенерацией интерстициальных клеток, аномалией интерстициального матрикса, потерей медуллярных интерстициальных клеток и повышением коллагена. Затем происходят дальнейшие нарушения, самые ранние изменения связаны со склерозом капилляров Vasa recta (особые капилляры, питающие кислородом и необходимыми веществами мозговой слой почек) и очаговым некрозом канальцев. Более поздние изменения включают участки папиллярного некроза и вторичного очагового сегментарного гломерулосклероза, кортикального рубцевания и интерстициального фиброза. 

Папиллярный некроз также может быть результатом реактивных продуктов метаболизма препарата или накопления фосфолипидов в сосочке. 

Предполагается, что существовавшая ранее нефропатия и острый пиелонефрит, благоприятствуют развитию НПВП-индуцированной нефротоксичности.

Роль парацетамола/ацетаминофена в развитии анальгетической нефропатии

Ацетаминофен – основной метаболит фенацетина (на западе парацетамол известен под наименованием ацетаминофен). Несмотря на четко установленную связь между фенацетином и АН, в настоящее время достаточных доказательств для того, чтобы связать обычное употребление ацетаминофена с данной патологией нет. Однако согласованность результатов существующих эпидемиологических исследований и наблюдаемая очевидная зависимость доза–реакция свидетельствуют о том, что такая связь не исключена. 

Например, в США провели исследование и обнаружили, что те, кто потреблял >3000 г. ацетаминофена, имели больше шансов получить анальгетическую нефропатию, чем те, кто принимал 100 г. Позже был проведен очень тщательный морфологический анализ 1220 проб почек, полученных в результате 616 аутопсий взрослых в период с 2000 по 2003 год. Ученые пришли к выводу, что классическая анальгетическая нефропатия исчезла примерно через 20 лет после удаления фенацетина с рынка анальгетиков. 

Однако, смешанные анальгетики, содержащие парацетамол/ацетаминофен, продолжают оставаться популярными. Следует избегать привычного приема таких препаратов, а если это необходимо с медицинской точки зрения, врач должен контролировать их длительное применение.

Роль аспирина в развитии анальгетической нефропатии

Большинство исследований показывают, что длительная монотерапия аспирином в терапевтических дозах не вызывает повреждения почек у пациентов с нормальной функцией почек. Однако аспирина следует избегать пациентам с нарушением функции почек и группам риска, включающим пациентов с состояниями истощения объема, гломерулонефритами и т. д. 

При более низких дозах аспирина, рекомендованных для профилактики сердечно-сосудистых событий и инсульта, долгосрочного неблагоприятного риска для почек нет.

Роль комбинированных анальгетиков в развитии анальгетической нефропатии

Специальный комитет Международной исследовательской группы по анальгетикам и нефропатии проанализировал имеющиеся в настоящее время данные о взаимосвязи между нефенацетин-комбинированными анальгетиками и АН. Специалисты пришли к выводу, что в настоящее время достаточных доказательств их связи с нефропатией нет. Специалисты также отметили отсутствие какой-либо связи между использованием кофеинсодержащих комбинированных анальгетиков и повреждением почек.

Однако некоторые исследования и экспериментальные данные вызывают опасения относительно наличия более высокого риска при использовании этих комбинаций. Поэтому длительное применение кофеин- и кодеинсодержащих комбинированных препаратов не рекомендуется.

Роль НПВП в развитии анальгетической нефропатии

Хроническое применение НПВП в терапевтических дозах, как правило, безопасно. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться папиллярный некроз почек и хроническая почечная недостаточность. В отличие от четко определенной популяции риска для острой почечной недостаточности с НПВП, нет данных, определяющих их точный риск в индуцировании папиллярного некроза, хронической почечной недостаточности и терминальной стадии заболевания почек.

Воздействие большой кумулятивной дозы НПВП в некоторых случаях может привести к хроническому заболеванию почек. Однако процент пострадавших пациентов невелик по сравнению с количеством выписанных рецептов. Но здесь возникают трудности. В некоторых странах, в том числе (и особенно) в России такие препараты массово приобретают без рецепта и/или принимают без назначения врача в качестве самолечения. Поэтому статистику подсчитать и проанализировать невозможно.  

Поскольку ингибиторы ЦОГ-2 являются относительно новыми для анальгетического арсенала, их роль в хроническом повреждении почек остается неопределенной. 

В целом, специалисты сходятся во мнении, что длительное регулярное применение НПВП не рекомендуется, но, если это необходимо, следует тщательно контролировать применение такого препарата.

Продолжение статьи

• Часть 1. Анальгетическая нефропатия: характеристика, причины, патогенез.
• Часть 2. Диагностика и лечение анальгетической нефропатии.