Симптомы геморрагического цистита у онкологических больных. Диагностика, профилактика

Клиническая картина геморрагического цистита (ГЦ) очень вариабельна, начиная от легкой гематурии и раздражения мочевого пузыря (которые можно облегчить при помощи гидратации и орошения мочевого пузыря) до грубой гематурии со сгустками и угрожающим жизни персистирующим кровотечением.

Симптомы гематурии

Грубую гематурию можно заподозрить самостоятельно при наличии розовой, красной или коричневой мочи. Важно понимать, что это изменение цвета необязательно отражает тяжелое основное заболевание, так как всего лишь 1 мл крови на литр мочи вызывает видимое изменение цвета. 

В более тяжелых случаях моча уже не прозрачная, а густая (с консистенцией, похожей на кетчуп), в ней могут присутствовать сгустки крови переменного размера.

Усугубляют кровотечение у восприимчивых пациентов нарушения в системе гемостаза, обусловленные системными проявлениями рака, его лечением (например, тромбоцитопения или диссеминированное внутрисосудистое свертывание), или приемом  антикоагулянтов.

В дополнение к гематурии пациенты также испытывают симптомы нижних мочевыводящих путей, такие как:

• срочность мочеиспускания;
• частое мочеиспускание небольшими порциями; 
• ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря;
• болезненное жжение при мочеиспускании. 

У мужчин спазмы мочевого пузыря могут вызывать сильную направленную боль в головке полового члена. Также возникают надлобковый дискомфорт, боль в боку или спине. Если возникают такие симптомы, повышается вероятность обструкции верхних мочевых путей или выходного отверстия мочевого пузыря. 

В случаях более сильного кровотечения у пациентов наблюдается задержка мочи, вторичная по отношению к тромбам, закупоривающим шейку мочевого пузыря, также известная как “задержка сгустка”.

У пациентов, получающих циклофосфамид или ифосфамид, кровотечение обычно развивается через 24-48 часов после однократного приема препаратов и длится четыре-пять дней. Интервал между началом ГЦ и предшествующей лучевой терапией варьируется от нескольких месяцев до лет после лечения. Геморрагический цистит может появиться даже через 10 или 20 лет после облучения.

Оценка тяжести геморрагического цистита

Несколько исследовательских групп, включая Национальный Институт Рака (NCI) разработали общие терминологические критерии (CTCAE), в них использовали различные схемы, основанные на уровне вмешательства, необходимого для терапии (таблица 2). Среди пациентов, у которых развивается тяжелая форма ГЦ, несмотря на энергичные профилактические меры, сообщается о летальных исходах, хотя это случается крайне редко.

Критерии оценки степени тяжести долгосрочной токсичности мочевого пузыря после РТ также доступны в Американской онкологической группе лучевой терапии (RTOG). Однако чаще всего используются критерии CTCAE.

Таблица 2. Национальный институт рака: общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE)

Примечание: Неинфекционный цистит характеризуется воспалением мочевого пузыря, которое не вызвано с инфекцией мочевыводящих путей.

Диагностическое обследование пациентов с гематурией

Диагноз геморрагический цистит основан на характерной клинической картине (в том числе гематурия и симптомы нижних мочевых путей) после исключения других потенциальных причин – инфекции мочевыводящих путей, опухоль мочевого пузыря, опухоль метастатическая, мочекаменная болезнь.

Рекомендации к диагностике геморрагического цистита: 

• Анамнез. Для оценки вероятной сопутствующей этиологии необходим тщательный анамнез (включая оценку любых предшествующих урологических диагнозов или операций, химиотерапии и лучевой терапии, а также использования антикоагулянтов, безрецептурных и нетрадиционных лекарств). Исчерпывающая история прошлых и настоящих лекарств важна, поскольку некоторые препараты вызывают цистит спустя годы после воздействия.Обследование пациентов с гематурией может проводиться в амбулаторных условиях в условиях медицинских клиник. Госпитализация необходима только в тяжелых случаях. 
• Анализ мочи. Все пациенты с признаками или симптомами грубой гематурии и/или цистита должны пройти лабораторное обследование мочи (в том числе культуральное исследование или посев), чтобы подтвердить гематурию и исключить основную бактериальную инфекцию. 
• Цистоскопия. При отсутствии инфекции, если гематурия не является тяжелой (то есть 1-й степени (табл. 2) и проявляется быстро после химиотерапии, целесообразно проводить гидратацию и более высокие дозы Месны без дополнительного обследования. Лучше повторить анализ мочи через 4-6 недель после провоцирующей причины, чтобы задокументировать разрешение, и, если необходимо, принять дальнейшие мероприятия (лечение, диагностику).
• В более тяжелых случаях или при сомнительном диагнозе показана цистоскопия для выявления опухолей мочевого пузыря и потенциальной локализации кровотечения. При цистоскопии геморрагический цистит обычно характеризуется диффузным отеком слизистой оболочки мочевого пузыря с неоваскуляризацией и телеангиэктазиями. Реже встречается наличие кровоточащего сосуда. В случаях сильного кровотечения цистоскопия проводится под наркозом. Это позволяет провести коагуляцию кровоточащих сосудов и эвакуацию сгустков. 
• КТ. В тяжелых случаях или при сомнительном диагнозе необходимо провести оценку верхних и нижних мочевыводящих путей с помощью компьютерной томографии (КТ) урограммы (если позволяет функция почек) для выявления опухолей почек или мочеточника, мочевого пузыря или других тазовых образований, а также мочекаменной болезни. При тяжелом ГЦ это позволяет оценить степень отягощенности сгустка в мочевом пузыре. Если урография невозможна из-за противопоказаний, выполняется МРТ или УЗИ почек и ретроградная пиелография.
• Цитология. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, после трансплантации гемопоэтических клеток) могут потребоваться определение наличия вирусов и цитология (используются молекулярные методы диагностики). 
• Обследование на герпес. При наличии поражений на наружных половых органах необходимо провести обследование на вирус простого герпеса. Проводится мазок и посев для прямого обнаружения различными методами, в т.ч. ПЦР.
• Анализы крови. При остром ГЦ необходимо провести полный анализ крови, на креатинин и параметры свертывания, например, протромбин.

Дифференциальная диагностика

Инфекционный цистит. Инфекционные агенты, ответственные за цистит у онкологических больных, включают как бактерии, которые обычно вызывают инфекции у иммунокомпетентных пациентов, так и необычные патогены. 

Типичные возбудители включают Escherichia coli, Proteus spp, Klebsiella spp и Staphylococcus saprophyticus. Коагулазонегативные стафилококки иногда могут вызывать цистит у пациентов с внутренними катетерами мочевого пузыря или патологией мочевыводящих путей.

Внутриклеточные патогены, такие как микоплазма и уреаплазма, редкие причины цистита у онкологических больных. Вирус простого герпеса вызывает уретрит, но редко цистит. У людей с сильно ослабленным иммунитетом Candida albicans и Candida glabrata вызывают цистит, который часто бывает геморрагическим. Паразитарные патогены встречаются крайне редко. Однако инфекцию Schistosoma haematobium следует рассматривать у пациентов из эндемичных регионов, таких как Египет.

У больных бактериальным циститом при исследовании мочи часто выявляются лейкоциты и незначительно эритроциты. Однако, отсутствие лейкоцитов у пациента с нейтропенией после химиотерапии не исключает инфекции мочевыводящих путей. 

У иммунокомпетентного хозяина диагностическим признаком инфекции мочевыводящих путей  количество бактериальных колоний в моче, превышающее 100000.

Вирусные инфекции. Поздний ГЦ у реципиентов трансплантата чаще возникает в результате вирусных инфекций, таких как вирус ВК и аденовирус типа 11 (AdV-11).

Предполагается, что вирусно опосредованный геморрагический цистит представляет собой реактивацию латентной формы вируса в посттрансплантационном периоде.

Вирусная инфекция имеет достаточно яркие симптомы, но обычно она спонтанно проходит менее чем через две недели при поддерживающем лечении, включая гидратацию и обезболивание. Культура редко используется для выявления вирусной инфекции JC и BK (в основном при исследованиях). 

Для выявления выделения полиомавирусов с мочой используется цитологическое исследование. Наиболее характерной аномалией полиомавирусных инфицированных клеток является увеличенное ядро с единственным крупным базофильным внутриядерным включением. 

Наиболее важный аспект диагностики – отсутствие других поддающихся лечению причин геморрагического цистита и установление того, что кровотечение исходит из мочевого пузыря, а не из почек. Если оно есть, то вирусная инфекция уже не поверхностная, а распространенная на почки.

Опухоли. Дифференциальная диагностика ГЦ у пациентов, получающих лечение при раке, также включает вовлечение опухоли мочевого пузыря. Это может быть связано с прямой инвазией опухоли из соседних органов (включая исходную первичную опухоль органов таза), локальным рецидивом первичного рака мочевого пузыря или первичным образованием в пузыре. 

Этот диагноз обычно устанавливается с помощью визуализации (УЗИ, КТ), цитологии мочи, цистоскопии и биопсии мочевого пузыря.

Мочекаменная болезнь. При нефролитиазе не образуется тромбов. Это позволяет отличить его от ГЦ.

Профилактика геморрагического цистита

Лучшее лечение геморрагического цистита – это профилактика.

Для пациентов, получающих ежедневно ифосфамид в любой дозе или высокие дозы циклофосфамида в условиях трансплантации гемопоэтических клеток (ГХТ), для профилактики ГЦ рекомендуется форсированный солевой диурез и Месна. Предлагается отказаться от непрерывного орошения мочевого пузыря.

Также для предотвращения прогрессирования ГЦ в более тяжелую форму,  нужны тщательный контроль во время лечения и тщательное внимание к самым ранним симптомам цистита.

Пациенты должны пить не менее 2 л жидкости в день и опорожняться при первом же ощущении. Жидкости разрешается и рекомендуется обязательно принимать перед сном и просыпаться один раз в течение ночи, чтобы опорожнить мочевой пузырь. Мужчин следует осуществлять процесс мочеиспускания стоя, так лучше опорожняется мочевой пузырь.

МЕСНА

В соответствии с рекомендациями Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) Месну используют для профилактики ГЦ у всех пациентов, получающих ифосфамид, циклофосфамид в больших дозах.

Месна – это тиоловое соединение, которое инактивирует акролеин в моче. Таким образом снижается риск токсичности мочевого пузыря от оксазафосфоринов, таких как циклофосфамид, ифосфамид. Доказано, что это эффективный уропротектор.

В течение нескольких минут после внутривенного введения Месна окисляется до стабильного неактивного дисульфида в сыворотке крови, но он вновь активируется в почках. В моче он связывается с акролеином, образуя инертный тиоэфир, который выводится из организма. 

Период полураспада препарата в сыворотке крови составляет 90 минут, а химиотерапевтические препараты имеют период полураспада шесть (циклофосфамид) и семь (ифосфамид) часов. В результате необходимы многократные дозы, поскольку для проявления эффективности Месна должна присутствовать в мочевом пузыре.

Проепарат можно вводить внутривенно (непрерывно или болюсно), подкожно (непрерывно) или перорально.

• Внутривенно. Обычно использует дозу, равную 60 % от общей суточной дозы ифосфамида (когда доза ифосфамида составляет менее 2,5 г/м2 в день) или циклофосфамида. Ее делят на три применения и вводят до химиотерапии и через четыре и восемь часов после. Эффективно также введение Месны в 100% от общей дозы химиопрепарата, разделенной на два приема, введенной до и через четыре часа после лечения.
• Инфузионно. Месну можно вводить в виде однократной болюсной дозы, равной 20% от общей дозы ифосфамида, с последующей непрерывной инфузией 40% дозы в течение 12-24 часов после химиотерапии. Непрерывное внутривенное введение может усиливать нефропротекторный эффект Месны (считается вторичным по отношению к метаболиту хлорацетальдегиду).Уропротекторный эффект сохраняется.
• Пероральный прием. Демонстрирует устойчивую экскрецию с мочой и биодоступность с мочой, приближающуюся к таковой при в/в введении. Скорость и количество экскреции лекарства менее изменчивы во времени и более длительны среди пациентов после перорального, чем после внутривенного введения. Защитное действие эквивалентно действию препарата, вводимого парентерально. Начальная доза (20% от химиопрепарата ХП) вводится в/в, затем дают таблетки через 2 и 6 часов (40% дозы ХП). Таким образом суточная доза уропротектора составляет 100%.

Если химиотерапевтические препараты используются для лечения других заболеваний (не онкологических, например, ревматоидного артрита), рекомендаций по применению МЕСНА нет.

Форсированный диурез

Группа экспертов ASCO по химиотерапевтическим средствам и защитным средствам лучевой терапии рекомендует пациентам, получающим циклофосфамид в высоких дозах сочетать МЕСНА с форсированным диурезом или использовать только форсированный диурез (ФД).

Использование ФД (гипергидратации) как более экономичный метод защиты мочевого пузыря было предложено в 1991 году. Эффективность ФД (в/в физиологический раствор 250 мл/час и фуросемид в дозировке, достаточный для поддержания диуреза > 150 мл/час) доказана исследованиями. Геморрагический цистит развился у 7% пациентов, и только у двоих он был клинически значимым. 

Пациенты, получающие тазовую лучевую терапию.  Конкретных рекомендаций для предотвращения позднего радиационного цистита у пациентов, перенесших тазовую ЛТ нет.

Амифостин

Амифостин представляет собой аминотиол, который является цитопротектором в нескольких тканях, включая гемопоэтические клетки-предшественники, почечные клетки, миокард, кишечный эпителий, нейрональные клетки и уротелий мочевого пузыря. Предлагаемый механизм действия включает производство активного метаболита тиола, который действует как внутриклеточный поглотитель свободных радикалов.

Амифостин показал потенциальную ценность для предотвращения поражения ЖКТ и острой токсичности мочевого пузыря при радиации. 

Например, в одном рандомизированном исследовании 205 пациентам, подвергавшимся лучевой терапии по поводу злокачественных новообразований малого таза, случайным образом были назначены ежедневные в/в инъекции амифостина (340 мг/м 2 в течение 3-5 минут в день, за 15-30 минут до лучевой терапии). Уровень острой токсичности мочевого пузыря (более 2-й степени) был значительно ниже в группе амифостина к 4-й неделе (5%), чем без него (14%). Эта разница была еще более выраженной на 7 неделе (с амифостином 0%, без него 33%).

Однако данных, подтверждающих способность амифостина предотвращать позднюю токсичность, включая ГЦ нет. Несмотря на данные этого исследования, амифостин не используется клинически в современных планах лечения лучевой терапии.

Клюквенный сок при геморрагическом цистите

Клюквенный сок широко используется в качестве профилактического средства, а в некоторых центрах считается стандартом профилактического лечения. Однако механизм его действия широко обсуждается и до сих пор в значительной степени неизвестен. 

Ранние исследования показали статистически незначимые или отрицательные результаты его применения, однако данные исследования уч. Бонетты и Ди Пьерро (2012 г.) свидетельствуют о том, что экстракт клюквы в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, оказывает в целом защитное действие на слизистую оболочку мочевого пузыря.

В этом исследовании 370 пациентов с аденокарциномой предстательной железы получали радикальную, адъювантную или лучевую терапию в области предстательной железы. В первой группе 184 этих пациентов получали экстракт клюквы в качестве профилактической терапии и 186 не получали (вторая контрольная группа). В первой группе (у тех, кто принимал экстракт клюквы) наблюдалось 16 случаев инфекций нижних мочевыводящих путей (8,7%), в контрольной – 45 ИНМП (24,2%).

Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения роли клюквенного сока в качестве профилактической терапии у пациентов, которым требуется лучевая терапия в области малого таза.

Другие превентивные меры

Данные небольшого пилотного исследования 20 пациенток, проходящих лучевую терапию по поводу гинекологических злокачественных новообразований, свидетельствуют о том, что профилактические инстилляции мочевого пузыря с 40 мл 0,2% раствора хондроитинсульфата уменьшают симптомы острого лучевого цистита. 

Эффективность этой профилактической меры нужно оценить в ходе более надежных исследований.

Продолжение статьи

• Часть 1. Типы цистита – характеристика заболевания.
• Часть 2. Эозинофильный цистит – предрасполагающие факторы, сопутствующие патологии.
• Часть 3. Диагностика и лечение ЭЦ.
• Часть 4. Интерстициальный цистит: причины, симптомы, диагностика.
• Часть 5. Лечение интерстициального цистита.
• Часть 6. Геморрагический цистит – характеристика, причины.
• Часть 7. Лекарственный ГЦ – препараты, вызывающие заболевание, диагностика, лечение.
• Часть 8. Диагностика и лечение цистита геморрагического типа.
• Часть 9. Системные методы лечения геморрагического цистита.
• Часть 10. Геморрагический цистит у онкологических больных: риски, механизмы развития.
• Часть 11. Диагностика и профилактика ГЦ у больных с опухолями.
• Часть 12. Фолликулярный цистит.