Алкогольная нефропатия – механизмы алкогольного поражения почек и их подтверждение экспериментальными исследованиями

Если употребление алкоголя действительно влияет на заболевание почек, то остается вопрос: как?

Имеются прямые и косвенные доказательства существования нескольких возможных механизмов. Эти изменения вызваны либо самим алкоголем, либо чрезмерным количеством продуктов, образующихся при расщеплении (или метаболизме) алкоголя клетками, включая ацетальдегид, никотинамидадениндинуклеотид или НАДН и свободные радикалы. Эти сопряженные с алкоголем патофизиологические изменения в клетках связаны с повреждением многих органов и могут играть определенную роль в повреждении почек. Кроме того, сложные взаимодействия между органами могут еще больше осложнить и усугубить развитие патологии почек у людей страдающих алкоголизмом. 

Механизм алкогольного повреждения почек

• Хроническое употребление алкоголя вызывает глубокие травмы в нескольких органах, которые могут повлиять и усугубить вредное воздействие этанола на почки. Этанол сам по себе заметно индуцирует экспрессию микросомальной системы окисления этанола (CYP2E1), производя активные формы кислорода в качестве побочного продукта.
• Повышенная проницаемость желудочно-кишечного тракта и эндотоксиновая нагрузка могут привести к алкогольному стеатогепатиту, приводящему к чрезмерной нагрузке иммуноглобулином а (IgA) из-за увеличения кишечной продукции и снижения клиренса IgA в печени. Отложения IgA могут накапливаться в почках, что приводит к гломерулопатии.
• Почечные микроциркуляторные изменения при прогрессирующем циррозе печени приводят к гепаторенальному синдрому. Вызванное алкоголем повреждение скелетных мышц приводит к избыточному количеству циркулирующего миоглобина, вызывая повреждение почечных канальцев в результате повышенного окислительного стресса.
• В связи с развитием алкогольной кардиомиопатии развивается хроническая почечная гипоксия, активирующая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что в свою очередь приводит к дальнейшей продукции свободных радикалов и распространению фиброза.

Окислительный стресс

Свободные радикалы (также называемые активными формами кислорода [АФК]) – побочные продукты метаболизма алкоголя и, как известно, вызывают повреждение клеток, если организм не может использовать для их очистки антиоксиданты. 

Окислительный стресс возникает, когда организм не может детоксифицировать свободные радикалы так же быстро, как они вырабатываются. Процесс играет ключевую роль в инициировании повреждения тканей, связанных с алкоголем. Исследования показывают, что АФК продуцируют несколько механизмов в поврежденных алкоголем органах, включая печень, сердце и почки. Механизмы, продуцирующие АФК в органах, включают неферментативные механизмы, такие как нарушение митохондриальной цепи переноса электронов, а также ферментативные механизмы, включающие такие ферменты, как НАДФН-оксидазы и фермент CYP2E1.

CYP2E1 представляет особый интерес при рассмотрении потенциальных механизмов повреждения почек, связанного с алкоголем. Организм в основном усваивает алкоголь с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, который экспрессируется преимущественно в печени. Однако во время хронического потребления этанола организм также использует CYP2E1 в печени и почках.

Интересно, что исследования показывают, что индукция CYP2E1 гораздо более устойчива в почках по сравнению с печенью. Эта массивная индукция CYP2E1 в почках приводит к окислительному стрессу, который изменяет фосфолипиды в клеточных мембранах. Такие модифицированные фосфолипиды, в свою очередь, могут активировать иммунные клетки, называемые нейтрофильными гранулоцитами, что еще больше усугубляет окислительный стресс, способствуя порочному циклу.

Исследования показывают, что потребление этанола может увеличить почечную экспрессию других потенциальных источников свободных радикалов, включая семейство ферментов, называемых синтазами оксида азота. Синтаза оксида азота стимулирует выработку оксида азота, который при избыточном производстве может вступать в реакцию с другими молекулами и создавать свободные радикалы, вызывающие повреждение тканей почек. Показано, что потребление этанола увеличивает экспрессию синтаз оксида азота. Однако до сих пор неясно, каким именно образом этанол регулирует синтез оксида азота и делает ли он это прямо или косвенно. Возможно, что токсины, выделяемые из кишечника в кровообращение из-за воздействия этанола на пищеварительную систему, активируют экспрессию синтазы оксида азота.

Другая теория предполагает, что оба фермента могут подвергаться процессу расцепления из-за окисления или отсутствия критических коферментов (например, тетрагидробиоптерина). Расцепление в конечном итоге приводит к образованию повреждающих АФК, таких как супероксидный анион, вместо вазорелаксанта оксида азота, который поддерживает нормальный кровоток в почках.

Посредники, производные метаболизма алкоголя, участвующие в повреждении почек

Наряду с окислительным стрессом все больше данных свидетельствуют о том, что некоторые неокислительные механизмы также влияют на повреждение органов, связанное с алкоголем. В частности, метаболизм этанола продуцирует этиловые эфиры жирных кислот в различных органах, которые могут вызывать индуцированное этанолом повреждение этих органов (значительное повышение уровня этиловых эфиров жирных кислот обнаружены в сердце, а затем в почках, мозге и печени).

Благодаря метаболизму этанола образуется значительное количество ацетата, который впоследствии включается в состав ацетил-кофермента А, молекулы, участвующей в метаболизме белков, липидов и углеводов. Это приводит к перепрограммированию системного метаболизма. Ацетилирование белка — добавление ацетильной группы к белку — является неотъемлемой частью регуляции процессов, контролируемых митохондриями, включая метаболизм жирных кислот и антиоксидантную защиту. В настоящее время понимание заключается в том, что нарушение баланса ацетилирования и деацетилирования (удаление ацетильных групп) основных белков, например, главного регулятора митохондриального биогенеза, PGC-1 альфа, запускает, по крайней мере частично, метаболические изменения в условиях переедания или недоедания. 

Исследования показали, что этанол индуцирует гиперацетилирование митохондриальных белков (чрезмерную модификацию ацетилированием остатков лизина белка) в почках. Это нарушает функцию некоторых митохондриальных белков, участвующих в метаболизме алкоголя или защите от окислительного стресса (например, супероксиддисмутазы 2, альдегиддегидрогеназы 2, глутатионпероксидазы). Такие изменения могут способствовать митохондриальной дисфункции почек, индуцированной этанолом.

Алкоголь-индуцированное повреждение кишечника и поражение почек

Индуцированное алкоголем повреждение кишечника и повышенная транслокация бактериального эндотоксина в слизистую оболочку имеют решающее значение в инициации и прогрессировании алкогольного повреждения печени и в патогенезе других связанных с алкоголем заболеваний.

Прямая роль высвобождения эндотоксина, связанного с алкоголем, при алкогольном поражении почек до сих пор не изучена. Однако не исключено, что активация врожденной иммунной системы за счет эндотоксинов, высвобождаемых кишкой, играет центральную роль в развитии повреждения почек, как это происходит при повреждении печени.

Значительные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что повышенная проницаемость кишечника и высвобождение эндотоксина, вызванные чрезмерным потреблением алкоголя, приводят к повышению уровня циркулирующего иммуноглобулина А (IgA) – антитела, критически важного для иммунного ответа слизистых оболочек. Почка особенно чувствительна к повышенной нагрузке IgA. На самом деле, IgA гломерулонефрит (острое воспаление почек, вызванное иммунным ответом IgA) является одним из наиболее распространенных типов первичного гломерулонефрита во всем мире. Это связанное с IgA заболевание почек приводит к клиническим симптомам повреждения почек и в конечном итоге прогрессирует в почечную недостаточность.

Экспериментальные исследования показывают, что тяжелое употребление алкоголя вызывает IgA-заболевание почек. Кроме того, у крыс, получавших в желудок инфузию виски (1,5 мл/100 г массы тела) 3 раза в неделю наряду с диетой с дефицитом питательных веществ, развивалась более тяжелая форма IgA-нефропатии.

Существуют также доказательства того, что связанное с алкоголем повреждение печени, в частности прогрессирующий цирроз печени, приводит к гепаторенальному синдрому (ГРС) – ухудшению функции почек, связанному с нарушением кровообращения. Лежащие в основе механизмы, участвующие в развитии и прогрессировании ГРС, до конца не изучены, хотя вполне вероятно, что значительную роль играет изменение баланса между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами.

Алкогольная миопатия: потенциальный косвенный механизм повреждения почек

Тяжелый хронический алкоголизм часто ассоциируется с различными острыми или хроническими мышечными симптомами, включая трудности с походкой, мышечные судороги, боль и общее снижение мышечной массы. На самом деле биохимические поражения мышц и возникающая в результате этого миопатия у алкоголиков развиваются независимо от любой периферической невропатии, макро – и микронутриентной недостаточности и явных заболеваний печени.

При хронической алкогольной миопатии вся мышечная масса человека может уменьшиться до одной трети. Это наиболее распространенное заболевание скелетной мускулатуры в промышленно развитом мире, присутствующее в различной степени тяжести примерно у половины злоупотребляющих алкоголем. До настоящего времени исследования не изучали, существует ли прямая связь между острой алкогольной миопатией и повреждением почек. Тем не менее, несколько работ предполагают, что связь есть.

Хотя механизм алкогольной миопатии до конца не изучен, вполне вероятно, что нарушение энергетического гомеостаза, связанного с митохондриями, играет важную роль в стимулировании повреждения мышечных клеток (миоцитов). В редких случаях у недоедающих хронических алкоголиков также возникают острая алкогольная некротизирующая миопатия или алкогольный рабдомиолиз, которые могут привести к обратимому или необратимому острому повреждению почек.

Несколько исследований связали рабдомиолиз и токсичность миоглобина с острым повреждением почек, поддерживая возможную связь между употреблением алкоголя, связанной с алкоголем острой миопатией и повреждением почек. Например, Belliere и коллеги (2015) показали связь между рабдомиолизом и чрезмерной инфильтрацией макрофагов в почке, что, в свою очередь, приводило к экспрессии провоспалительных маркеров и последующему повреждению тканей. 

Еще одно исследование (Плотников Е. Ю. и соавт.) показало, что митохондрии, выделенные из почек крыс, были повреждены окислительным стрессом при инкубации с миоглобином. Это открытие предполагает, что рабдомиолиз и токсичность миоглобина могут вызвать окислительный стресс в почке через повреждение митохондрий.

Алкогольная кардиомиопатия: еще одна потенциальная проблема, связанная с поражением почек

Несколько эпидемиологических исследований показали, что умеренное потребление алкоголя улучшает сердечно-сосудистое здоровье, снижая риск развития ишемической болезни сердца. А вот чрезмерное употребление алкоголя приводит к развитию неишемической дилатационной кардиомиопатии и значительно повышает риск внезапной сердечной смерти.

Хроническая или острая сердечная недостаточность может привести к хронической или острой дисфункции почек, известной как кардиоренальный синдром. Сложный патофизиологический ответ почек приводит к накоплению жидкости в тканях, ишемическому повреждению, периферической вазоконстрикции и активации гормональной системы, которая помогает регулировать кровоток (называемой ренин–ангиотензин–альдостероновой системой, или РААС). Гиперактивация РААС еще больше усугубляет окислительный стресс при хроническом алкоголизме. Как следствие, окислительный стресс не только распространяет почечную недостаточность, но и способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности и приводит к порочному кругу сердечно-сосудистых осложнений, вызванных алкоголем.

Как отмечалось выше, ученым предстоит многое узнать об алкогольной нефропатии и сложном взаимодействии различных органов, пораженных из-за употребления алкоголя. Хотя исследования предполагают несколько потенциальных механизмов, посредством которых алкоголь может прямо или косвенно воздействовать на почки, они еще не были подтверждены экспериментально. Однако следует отметить, что алкогольное поражение почек само по себе может иметь негативные метаболические последствия. Одним из таких осложнений является нарушение метаболизма витамина D, которое может влиять на функцию ряда других органов, создавая порочный круг.

Лечение алкогольного поражения почек по-прежнему в значительной степени симптоматично, несмотря на накопление знаний об основных механизмах. Ранняя диагностика этого состояния и строгое воздержание от алкоголя очень важны для замедления прогрессирования заболевания и позволяют почкам регенерировать.

Продолжение статьи

• Часть 1. Алкогольная нефропатия. Злоупотребление алкоголем и повреждение почек: что это, эпидемиологические данные, стадии, симптомы.
• Часть 2. Потенциальные механизмы алкогольного поражения почек при алкогольной нефропатии. Подтверждение экспериментальными исследованиями.