Плоскоклеточные предраковые поражения вульвы: эпидемиология, этиология, клинические признаки и поведение, лечение – часть 2

Заболеваемость обычной интраэпителиальной неоплазией (uVIN) и дифференцированной неоплазией вульвы (dVIN) увеличилась за последние 30 лет, в то время как заболеваемость плоскоклеточным раком вульвы (VSCC) осталась относительно неизменной.

Статистика по заболеваемости предраковыми патологиями вульвы

Это очень серьезная проблема. Анализ данных о 13000 пациентов, размещенных в базе данных SEER (эпидемиология эпиднадзора и конечные результаты) в период между 1973 и 2000 годами показал, что число случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN) увеличились на 411%, а плоскоклеточного рака вульвы – на 20%.

Аналогичные данные дает отчет из общенациональной базы данных Нидерландов. В нем говорится, что заболеваемость uVIN почти удвоилась с 1,2 на 100000 в 1992 году до 2,1 на 100000 пациентов в 2005 году. Заболеваемость dVIN увеличилась в девять раз, с 0,013 на 100000 до 0,121 на 100000 человек. Одновременно заболеваемость VSCC оставалась относительно неизменной. 

Тенденции увеличения VIN также были зарегистрированы в Новой Зеландии, Норвегии, Австрии и Греции. Такие результаты могут отражать сочетание увеличения выявления VIN и более эффективного лечения предраковых состояний вульвы до развития плоскоклеточного рака.

Ожидается, что введение универсальной вакцинации против ВПЧ во многих странах приведет к значительному сокращению новообразований, связанных с ВПЧ, в ближайшем будущем. Факторы, включая ожидаемое снижение заболеваемости uVIN, растущий возраст населения и повышение осведомленности о dVIN, вероятно, приведут к изменению относительных и абсолютных показателей роста патологии. 

Этиология

До того, как Харальд цур Хаузен предложил ВПЧ в качестве агента, ответственного за рак шейки матки, учеными было предложено 26 множественных этиологических агентов, включая вирус простого герпеса (ВПГ), мышьяк и даже гранулемы. Впоследствии было обнаружено, что ВПЧ является причиной подавляющего большинства аногенитальных плоскоклеточных карцином. Также был обнаружен при интраэпителиальной неоплазии вульвы.

HPV-инфекция тесно связана с uVIN. Большинство современных исследований показывают, что уровень позитивности HPV при таких патологиях >80%. Например, в исследовании 587 случаев VIN у пациентов из 39 стран ВПЧ был выявлен в 509 (86,7%) случаях. Наиболее распространенным типом (77,2%) был HPV16, затем следовали HPV33 (10,6%) и HPV18 (2,6%). Более 90% случаев плоскоклеточного внутриэпителиального поражения низкой степени тяжести (LSIL) были отнесены к ВПЧ низкого риска 6 и 11 типов. 

Ученые также исследовали 11 пациентов с историей иммуносупрессии с одновременным присутствием LSIL и HSIL (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение высокой степени). Все HSIL подтверждали ВПЧ высокого риска, в то время как все LSIL были положительными для ВПЧ низкого риска 6 или 11. Следовательно, наличие одновременных LSIL и HSIL было обусловлено одновременными инфекциями с HPV низкого и высокого риска. Результаты подтверждают, что LSIL и HSIL являются биологически различными субъектами.

Хотя большая часть uVIN связана с ВПЧ высокого риска, уровень позитивности ВПЧ при плоскоклеточном раке значительно ниже. В исследовании почти 2000 случаев VSCC только 28,6% случаев унаследовали ВПЧ 37, а зарегистрированные в литературе показатели варьируются от 15% до 79%. Это расхождение побудило исследователей изучить альтернативные пути ВПЧ, независимые от VSCC, что привело к идентификации dVIN как отдельного онкогенного пути к VSCC. В литературе было проведено кумулятивное исследование 134 случаев dVIN на ВПЧ, из которых только два (1,5%) были положительными.

Клинические признаки: VIN, обычный тип интраэпителиальной неоплазии вульвы

uVIN встречается у женщин в период 30-50 лет жизни. Многочисленные исследования также показали тенденцию постановки первого диагноза в более молодом возрасте. Факторы риска включают курение, количество половых партнеров и иммуносупрессию. Тесно связана с uVIN ВПЧ-инфекция. О сопутствующей инфекции ВПГ сообщалось в менее 30% случаев.

Симптомы и особенности патологии:

• Большинство пациенток жалуются на зуд или дизурию. 
• 20% больных не имеют симптомов. 
• Обычно uVIN представлен в виде белых или эритематозных пятен или папул, которые могут сливаться, создавая бородавчатые бляшки. Лишь 10% поражений пигментированы. 
• Более половины больных имеют мультифокальные поражения в области наружных половых органов.
• 18-52% пациенток имеют плоскоклеточные дисплазии в других областях аногенитальной области, в частности на шейке матки. 

Таким образом, обнаружение VIN при клиническом осмотре должно побудить к тщательному осмотру аногенитальной области и тщательному изучению мазков с шейки матки.

Клинические признаки: VIN, дифференцированный тип интраэпителиальной неоплазии вульвы

dVIN обычно встречается у женщин в постменопаузе в возрасте 60-80 лет, но может диагностироваться и у более молодых пациенток. В исследовании более 20 пациенток с плоскоклеточным раком вульвы, в возрасте <40 лет, у трех больных был обнаружен dVIN. dVIN часто ассоциируется с прилежащим склерозирующим лишаем (LS) и хроническими воспалительными дерматозами. 

По сравнению с uVIN, dVIN имеет тенденцию быть одноцентричным и производит менее обширные повреждения. Клинически поражения могут проявляться в виде очаговых серо-белых обесцвечиваний с шероховатой поверхностью, нечетко выраженными толстыми белыми бляшками или приподнятыми узлами.

Клиническое поведение: VIN, обычный тип

Сообщалось, что скорость прогрессирования uVIN в плоскоклеточный рак вульвы составляет менее 5%. В раннем исследовании семь из восьми (87,5%) пациентов с нелеченным VIN3 прогрессировали до инвазивного VSCC в течение 8 лет, в то время как только у четырех из 105 (3,8%) пролеченных пациентов VSCC развился после 7-18 лет с момента лечения.

В другом крупном исследовании сообщалось, что плоскоклеточный рак развился у восьми из 88 (9%) нелеченных пациентов с VIN и у 108 из 3322 (3,3%) леченных больных с VIN. Факторы риска злокачественного прогрессирования включали преклонный возраст, лучевую терапию и состояние с ослабленным иммунитетом.

Интраэпителиальная неоплазия вульвы рецидивирует примерно у 13–36% пациентов. Неясно, представляют ли поражения истинные рецидивы или у пациентов образуются новые поражения, учитывая эффект инфицирования ВПЧ. Связь между маржинальным статусом и риском повторения еще предстоит установить.

Небольшая доля пациентов демонстрирует спонтанную регрессию заболевания. Систематический обзор 3322 пациентов с VIN3 обнаружил, что спонтанная регрессия произошла в 1,2%. Все пациенты были <35 лет и 40% из них были беременными. Большинство поражений регрессировали через 10 месяцев после постановки диагноза.

Клиническое поведение: VIN, дифференцированный тип

Дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы составляет 2–29% от всех VIN, но исследования, характеризующие поражения in situ рядом с плоскоклеточным раком вульвы, обнаружили, что dVIN присутствовал приблизительно в 40%. Эти результаты подразумевают, что dVIN с большей вероятностью прогрессирует в VSCC, чем uVIN. 

Это было подтверждено исследованием 1826 случаев uVIN и 67 – dVIN, которое показало, что dVIN имел более высокий риск прогрессирования до плоскоклеточного рака (32,8% против 5,7%) и в течение более короткого периода времени (22,8 месяца против 41,4 месяца), чем uVIN. Также было показано, что dVIN чаще связаны с историей предшествующего, синхронного или последующего VSCC (85,7% против 25,7% для uVIN).

Лечение интраэпителиальной неоплазии вульвы

Агрессивные обширные или глубокие вульвэктомии выполнялись при обнаружении VIN до середины 1960-х годов. Основываясь на том факте, что не все случаи интраэпителиальной неоплазии вульвы прогрессировали до плоскоклеточного рака, были разработаны менее агрессивные методы лечения. Они стали доступны к концу 1970-х годов. 

Варианты лечения включают местное иссечение, местное введение имиквимода, цидофовира или 5-фторурацила, фотодинамическую терапию и лазерную абляцию.

Продолжение статьи

• Часть 1. Плоскоклеточные предраковые поражения вульвы: современные классификации и проблемы диагностики
• Часть 2. Плоскоклеточные предраковые поражения вульвы: эпидемиология, этиология, клинические признаки, клиническое поведение, лечение
• Часть 3. Плоскоклеточные предраковые поражения вульвы: гистология, иммунохимия, молекулярный патогенез
• Часть 4. Плоскоклеточные предраковые поражения вульвы: диагностические соображения и дифференциальная диагностика