Ученые из Упсальского университета разработали метод выявления функциональных мутаций и их влияния на гены, имеющие отношение к развитию глиобластомы – злокачественной опухоли головного мозга с очень плохим прогнозом. Исследование опубликовано в журнале «Genome Biology».
Гены и глиобластома
Геном человека состоит из почти 22000 генов. На сегодняшний день изучено почти 2% нашей ДНК, которая производит белки. Значительно меньше известно о 98%, которые не кодируют белок. Однако эти некодирующие области содержат важную информацию и регулируют активацию генов в разных тканях, на разных стадиях развития и при таких заболеваниях, как рак.
Рак вызывается мутациями, которые приводят к неконтролируемому делению клеток. Один из наиболее агрессивных видов рака – глиобластома, форма опухоли головного мозга с очень плохим прогнозом. Вылечить болезнь сложно, так как врачи не знают, как мутации в некодирующих областях управляют глиобластомой.
Чтобы устранить этот пробел в знаниях, ученые из Уппсальского университета провели секвенирование целого генома ДНК в опухолевых тканях пациентов с глиобластомой и проанализировали выявленные мутации. Ключевыми задачами было выявить функциональные мутации, связанные с регуляторными элементами и потенциальной релевантностью для развития раковых клеток, и отличить их от всех случайных изменений без предполагаемой значимости.
Ген SEMA3C
Исследователи предположили, что последовательности ДНК, которые оставались неизменными у млекопитающих на протяжении всей эволюции, вероятно, будут выполнять важные функции. Поэтому они пересекли тысячи найденных мутаций с информацией об эволюционном сохранении генетических областей, в которых находятся мутации.
Исследователи подтвердили свои результаты, используя ген SEMA3C. Большое количество мутаций в некодирующих регуляторных областях рядом было обнаружено именно с этим геном. Кроме того, и предыдущие результаты предполагали, что SEMA3C связан с плохим прогнозом рака.
Результаты показали, что специфическая эволюционно-консервативная мутация в окрестности SEMA3C нарушает связывание определенных белков, задачей которых является связывание генов и регулирование их активности.
Исследование также идентифицирует более 200 других генов, обогащенных для некодирующих мутаций в соответствующих регионах. Они, вероятно, обладают регуляторным потенциалом, таким образом, дополнительно увеличивая количество генов, которые имеют отношение к развитию опухолей головного мозга.
Результаты подтверждают важность связи между генетическими изменениями в некодирующих областях, их биологической функцией и патологией заболевания.
Источник: Sakthikumar, S., et al. (2020Whole-genome sequencing of glioblastoma reveals enrichment of non-coding constraint mutations in known and novel genes. Genome Biology.
