Выбор метода терапии гиперпролактинемии зависит от причины патологического состояния, но преимущественно это медикаментозное лечение. Хирургическое вмешательство необходимо при неэффективности препаратов и больших опухолей гипофиза. В некоторых случаях проводят облучение.
Содержание статьи
Выбор тактики и принципы лечения гиперпролактинемии
При разработке тактики лечения гиперпролактинемии учитывается несколько аспектов:
- клиническая картина — тяжесть симптомов;
- планы на рождение ребенка;
- различия между микроаденомами и макроаденомами в отношении их происхождения;
- предпочтения в методах лечения больного, если допустим выбор.
Особое важно лечить гиперпролактинемию у пациентов репродуктивного возраста, так как патология приводит к бесплодию. Повышенной выработкой пролактина вызвано до 40% женского бесплодия. У мужчин бесплодие и проблемы в интимной жизни обусловлены избыточной продукцией пролактина примерно в 30% случаев.
Особый акцент следует сделать на том, что бесплодие по причине гиперпролактинемии успешно лечится лекарствами.
Хирургические операции на гипофизе используются при пролактиномах, устойчивых к препаратам. Вмешательство выполняется с помощью транссфеноидального подхода, после чего у 80% пациентов наблюдается нормализация пролактина в крови. Однако примерно у 25% больных развивается рецидив гиперпролактинемии через 5 лет после операции, даже если ее выполнял опытный хирург. Эффективность вмешательств при макропролактиномах ниже, особенно при больших и/или инвазивных опухолях.
Лучевая терапия пролактином обычно приносит плохие результаты, в настоящее время зарезервирована только для макроаденом, рефрактерных и к медикаментозному, и к хирургическому лечению.
Медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов
Золотой стандарт лечения повышенного содержания пролактина из-за наличия микро- и макропролактином – медикаментозная терапия препаратами агониста дофамина.
Бромокриптин. Бромокриптин был первым соединением спорыньи, использовавшимся в клинической практике (алкалоид спорыньи). Введен в начале 1970-х годов в Европе. Опыт использования этих соединений при лечении гиперпролактинемии составляет около 50 лет. Бромокриптин имеет преимущество в длительной продолжительности действия по сравнению с самим дофамином или пероральными соединениями (например, леводопой).
Механизм действия. Бромокриптин обладает сходным с дофамином действием: стимуляцией дофаминовых рецепторов на пролактин-секретирующих клетках гипофиза – D2-рецепторах. Стимуляция этих рецепторов приводит к ингибированию (подавлению) секреции и синтеза пролактина. На содержание других гормонов гипофиза не влияет.
В результате:
- нормализуется уровень пролактина;
- восстанавливается менструальная функция;
- лактация подавляется;
- количество кист и их размер в молочной железе уменьшается.
Показания. Бесплодие (женское) и нарушение менструального цикла, обусловленные гиперпролактинемией, вне зависимости от наличия/отсутствия галактореи:
- аменорея;
- олигоменорея;
- бесплодие пролактинзависимое;
- недостаточность лютеиновой фазы.
При бесплодии, вызванном изменением пролактина в крови (циклы без овуляции, СПКЯ), препарат используется в комбинации, в дополнение к антиэстрогенам.
ПМС у женщин:
- перепады настроения;
- болезненность и набухание молочных желез.
Наличие пролактином:
- перед удалением макро- и микроаденом используют для уменьшения их размера;
- после операции используют для уменьшения содержания пролактина сыворотки (если остается повышен).
Доброкачественные болезни молочных желез:
- масталгия (боль в грудной железе), обусловленная наличием узелков и кист;
- мастопатии (особенно фиброзно-кистозная).
Нарушение репродуктивной функции у мужчин, вызванные гиперпролактинемией:
- пониженное либидо;
- олигоспермия;
- импотенция.
Для прекращения лактации по медицинским показаниям:
- после родов;
- после выкидышей / абортов;
- при послеродовом мастите.
Прием препарата. Дозировка подбирается индивидуально (учитываются лабораторные показатели содержания пролактина, размер опухоли при наличии и т.д.), составляет от 1,25 до 2,5 мг в сутки, разделенная на 2-3 приема. По показаниям возможно повышение до 5-20 мг в день.
Впоследствии были разработаны другие соединения для лечения гиперпролактинемии. К ним относятся хинаголид (Норпролак, в РФ не поставляется) и каберголин.
Каберголин. Торговые наименования: Достинекс, Агалатес.
Механизм действия. Относится к производному эрголина (синтетическому аналогу спорыньи). Стимулирует D2-рецепторы (допаминовые) лактотропных клеток, расположенных в гипофизе. В результате секреция пролактина ингибируется. Действие препарата строго избирательное, на содержание кортизола и других гормонов влияния не оказывает.
Преимущества. Каберголин имеет чрезвычайно длительный биологический период полувыведения, поэтому, как правило, его необходимо вводить только 1-2 раза в неделю, с еженедельной дозой от 0,5 до 2,0 мг. В рефрактерных случаях могут использоваться дозы выше 2 мг в неделю.
В дополнение к длительному действию, каберголин обычно лучше переносится, чем бромокриптин. Поэтому каберголин в настоящее время считается препаратом первого выбора для лечения гиперпролактинемии, за исключением пациентов, желающих достичь беременности в кратчайшие сроки.
Эффективность. В исследовании, сравнивающем бромокриптин (2,5-5,0 мг два раза в день) с каберголином (0,5-1,0 мг два раза в неделю) получены следующие результаты:
- У женщин с аменореей, стабильная нормопролактинемия была достигнута у 83% пациентов на каберголине и у 59% пациентов на бромокриптине.
- Овуляторные циклы или беременность происходили в 72% случаев на каберголине и в 52% случаев на бромокриптине.
- Что касается размера опухоли, снижение по крайней мере на 50% было получено у 64% пациентов на бромокриптине и у 93% пациентов на каберголине. Этот важный полезный эффект лечения позволяет быстро облегчить симптомы массовых эффектов, например, нарушение зрения, без необходимости хирургической декомпрессии.
Отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась 3% пациентов, принимающим каберголин, 12%, принимающим бромокриптин.
Показания:
- Нарушения репродуктивной функции у женщин вследствие гиперпролактинемии: олигоменорея, аменорея, отсутствие овуляции, бесплодие.
- Галакторея.
- Пролактинсекретирующие опухоли гипофиза (пролактиномы);
- Подавление лактации по медицинским показаниям.
Прием препарата. При гиперпролактинемии и сопутствующих нарушениях: начальная дозировка – 0,5 мг в 7 дней (можно разделить в 2 приема – в 1-й и 4-й день). В дальнейшем проводят постепенное повышение дозы лекарства. Терапевтический эффект достигается часто при приеме 1 мг/неделю, возможный интервал составляет 0.25-2 мг/неделю. Максимальная доза для женщин с гиперпролактинемией: 4.5 мг/неделю.
Побочные эффекты препаратов
Побочные эффекты терапии агонистами дофамина обычно возникают в начале лечения и часто исчезают при продолжении терапии. Если лечение начинается с полных доз или увеличивается слишком быстро, могут возникнуть:
- головокружение;
- тошнота;
- постуральная гипотензия;
- спазм сосудов пальцев;
- депрессия.
Чтобы их избежать, всегда следует принимать средство во время еды. Введение следует начинать ночью, с перекуса, когда пациент ложится спать. Впоследствии дозы можно постепенно увеличивать.
Длительность лечения
Терапия АДР может быть уменьшена и прекращена через 2 года непрерывной терапии, если уровень пролактина в сыворотке крови нормальный и при магнитно-резонансной томографии (МРТ) не выявляется аденома.
Влияние АДР-препаратов для лечения гиперпролактинемии на фертильность у женщин
Эффективность медикаментозного лечения гиперпролактинемии/пролактином позволяет родить здоровое
потомство многим женщинам. Однако нужно учитывать несколько важных аспектов терапии: риск роста опухоли и возможные тератогенные последствия воздействия препаратов на плод.
Пациенты с опухолями гипофиза подвергаются небольшому, но значительному риску роста опухоли во время беременности. Абсолютный риск оценить трудно. При микроаденомах без применения хирургии или лучевой терапии, частота составляет 2,5%. При не оперированных макроаденомах и отсутствии облучения, частота выше – 18,1%. Для снижения вероятности можно рассмотреть хирургическое удаление опухолей, особенно больших.
Нужно обратить внимание, что этот риск роста пролактином не связан с терапией бромокриптином до беременности. Возможен, когда фертильность индуцируется другими препаратами, включая экзогенные гонадотропины и кломифен.
В последние годы подробно описано течение беременности на фоне предыдущего приема каберголина. Доказательств увеличения частоты абортов или пороков развития при беременности после лечения каберголином нет. Однако, ограничивают его прием:
- длительное действие препарата, сохраняющееся до 3-х недель после его отмены;
- меньшее число забеременевших женщин (около 1000), чем на фоне бромокриптина (более 6000 беременностей).
Частота преждевременных родов, многоплодных родов и пороков развития у пациенток, использующих каберголин не отличается от частоты таковых осложнений при лечении бромокриптином, или от населения в целом. Тем не менее вопрос о вероятности самопроизвольного аборта все еще обсуждается. Поэтому каберголин не рекомендуют пациентам при планировании родов в ближайшее время.
В США бромокриптин остается единственным препаратом, одобренным FDA, для индукции беременности при гиперпролактинемии.
Критерии выбора АДР-препаратов
| Каберголин | Бромокриптин |
| Каберголин считается препаратом первого выбора из-за его эффективности и меньшего количества побочных эффектов. | Бромокриптин предпочтительнее при планировании беременности из-за более благоприятных данных, чем каберголин. |
| Каберголин имеет большую продолжительность действия, чем бромокриптин, и его назначают 1 или 2 раза в неделю. | Бромокриптин принимают 1 раз в сутки. |
Лечение гиперпролактинемии при неэффективности медикаментозной терапии агонистами дофаминовых рецепторов (АДР)
Отсутствие нормализации содержания пролактина может быть обусловлено:
- Неправильным диагнозом. Например, если вначале отмечается положительная динамика, а затем отмечается невосприимчивость к препаратам, следует исключить карциному гипофиза.
- Устойчивостью пролактином к АДР, встречается примерно у 15% пациентов. Основной механизм резистентности – снижение экспрессии D2R клеток опухоли, дополнительный – полиморфизм D2R и низкая экспрессия белка филамина А.
Подход к лечению резистентной пролактиномы включает:
- хирургию гипофиза;
- лучевую терапию;
- препараты темозоломид и пасиреотид (последний использовался только в нескольких зарегистрированных случаях).
Хирургия гипофиза с помощью транссфеноидального подхода направлена на полное удаление опухоли или на обширное удаление. Это может привести к нормализации пролактина в резистентных случаях. Операция более эффективна при микроаденомах (74-75%) и неинвазивных макроаденомах (34%). Тем не менее частота рецидивов составляет 18 и 23% при микро-и макроаденомах соответственно.
Лучевая терапия показана в агрессивных случаях, не контролируемых хирургией или лекарствами.
Темозоломид обладает эффективностью при агрессивных аденомах и карциномах гипофиза, главным образом секретирующих пролактин. Примерно у 56% пациентов отмечается положительная динамика. В том числе в случаях с инвазивной/агрессивной макропролактиномой, резистентной к агонисту дофамина, множественным операциям и лучевой терапии.
Лечение гиперпролактинемии вследствие заболевания щитовидной железы (гипотиреоз)
Пациенту следует провести заместительную терапию гипотиреоза и подтвердить нормализацию уровня пролактина после лечения.
Лечение лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии
Лечение необходимо только в том случае, если у пациентов развивается гипогонадизм, остеопороз или беспокоящая галакторея.
Тактика лечения следующая:
- Если подозревается гиперпролактинемия из-за лекарств, их прием следует временно прекратить, если это возможно, чтобы посмотреть, нормализуется ли уровень пролактина.
- Если нельзя отменить прием лекарств, особенно нейролептиков, их следует заменить на другие нейролептики, не повышающие уровень пролактина, например кветиапин.
- Если это невозможно, следует рассмотреть вариант добавления агонистов дофамина.
При гипогонадизме и низкой костной массе практикуется добавление в терапию эстрадиола женщинам и тестостерона мужчинам используется. Если уровень пролактина не нормализуется после прекращения приема лекарств или если отмена лекарств невозможна, следует провести МРТ гипофиза.
Терапия идиопатической гиперпролактинемии
Идиопатическая гиперпролактинемия лечится агонистами дофамина (АДР). Однако иногда наблюдается относительная устойчивость к препаратам. Дозировку корректируют, чтобы поддерживать минимально возможную дозу при нормальном уровне пролактина. Если у пациента достигается нормализация на самой низкой дозе АДР в течение 2 лет, препарат можно отменить. В дальнейшем рекомендуется лабораторный контроль пролактина крови.
Прогноз излечения
У большинства пациентов прогноз хороший: уровень пролактина при правильном лечении нормализуется, но требуется длительный курс терапии.
Успех операции на гипофизе зависит от размера опухоли, уровня пролактина в сыворотке и опыта нейрохирурга. Вероятность успеха хирургии на гипофизе обратно пропорциональна размеру опухоли и уровню пролактина Эффективность тем выше, чем меньше опухоль и меньше содержание гормона.
Рецидивы гиперпролактинемии при микропролактиномах встречаются у 17% пациентов, при макропролактиномах – у около 50%. В случае инвазивных опухолей, когда полная резекция невозможна, пролактин нормализуется только у 32% больных с частотой рецидивов около 19%.
Рекомендации женщинам при проблемах с фертильностью
При отсутствии наступления долгожданной беременности, женщинам рекомендуется проверить уровень пролактина в крови. При выявлении повышенного пролактина, во время консультации гинеколог-эндокринолог подберет соответствующее лечение без вреда для будущего ребенка.
Продолжение статьи
- Гиперпролактинемия — симптомы, диагностика.
- Лечение гиперпролактинемии.
