Филиалы в Санкт-Петербурге: Суворовский пр., 34 | ул. Коллонтай, 17/2 | Комендантский пр-т, 51/1 | Тел. +7 (812) 337-2-007 | +7 (921)-91-007-42 | Пн.-Сб. 9-00 - 20-00 | ВС. 09.00-17.00
Генетические причины бесплодия – генные мутации, полиморфизм генов. Часть 3

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.
  • Время чтения:1 mins read

Несколько сотен генов влияют на нормальное половое развитие человека, но лишь некоторые из них имеют рутинное клиническое значение. В эту группу входят, среди прочего, ген CFTR и INSL3-LGR8.

Генные мутации при бесплодии

В литературе описано более тысячи мутаций и полиморфизмов в гене CFTR. Возникающие мутации делятся на пять классов в зависимости от степени и типа изменений, вызванных синтезируемым транспортным белком. Таким образом, мутация гена CFTR является одной из основных причин генетических заболеваний. В их числе:

  • врожденное отсутствие семявыносящих протоков (CAVD);
  • двусторонняя врожденная аплазия сосудов (CBAVD);
  • азооспермия, которая может быть вызвана отсутствием семявыносящего протока;
  • криптозооспермия;
  • задержка созревания сперматозоидов;
  • патология придатка яичка и семенных пузырьков из-за аномального развития протока Вольфа. 

Эти отклонения могут указывать на кистозный фиброз или проявляться независимо. 

У женщин вторичная аменорея может возникать как симптом мутации CFTR, но такое бесплодие встречается редко, а беременность обычно хорошо переносится. Наиболее распространенной мутацией в гене CFTR является делеция трех нуклеотидов в экзоне 10, что приводит к недостатку фенилаланина в положении 508 белковой цепи (ΔF508), что составляет примерно 70% CF (мутация класса II).

CBAVD – самая легкая форма кистозного фиброза, однако в случае симптоматического муковисцидоза причиной бесплодия почти всегда (более 95%) будет CBAVD. В литературе сообщается, что примерно в 60-70% случаев двусторонняя врожденная аплазия сосудов является результатом мутации в гене CFTR, однако при отсутствии других симптомов муковисцидоза. 

Поскольку функция ядерных желез не нарушается, хирургический сбор спермы в сочетании с ИКСИ дает хорошие результаты, в то время как оба партнера должны быть генетически протестированы на передачу мутации CFTR их потомству.

Еще одна мутация, вызывающая бесплодие, – это мутации в гене рецептора андрогенов. Ген андрогенного рецептора RA содержит полиморфную область CAG в экзоне 1. Изменяющееся количество тринуклеотидных повторов CAG коррелирует с активностью рецептора RA, вызывая ее увеличение или нарушение функции, что приводит к заболеванию и патологии. Подсчитано, что мутации в гене AR могут быть обнаружены у 2-3% мужчин с диагнозом азооспермия или тяжелая форма олигозооспермии. 

Аналогичным образом, приводит к бесплодию мутация в гене INSL3-LGR8. Инсулиноподобный фактор типа 3 (INSL3) необходим для опускания яичек, в дополнение к другим факторам, таким как ЛГ, ФСГ и дигидротестостерон (ДГТ). INSL3 влияет на опускание яичек по семенной трубке внутриутробно. Мутации в гене, кодирующем INSL3 или его рецепторных генах (LGR8 и GREAT), нарушают функцию яичек и вызывают крипторхизм. Патологию можно лечить ХГЧ – метод эффективен примерно у 20-24% пациентов, из которых примерно у 20% рецидивирующий крипторхизм, или выполнять орхидопексию – эффективность 95%.

Полиморфизм генов при бесплодии

Последняя группа генетических основ бесплодия включает полиморфизм генов. Изменения, известные как полиморфизм, могут привести к проблемам фертильности и репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин. Например, полиморфизм C677T гена MTHFR проявляется снижением активности метилентетрагидрофолатредуктазы – фермента, важного для метаболизма гомоцистеина и фолиевой кислоты. Это приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови и, как следствие, к осложнениям, сопровождающим беременность (рецидивирующие выкидыши), а также к дефектам нервной трубки. 

Точно так же наличие полиморфизма гена DAZL (ген семейства DAZ, обнаруженный на аутосомных хромосомах – ответственный за ранние стадии образования яйцеклеток и сперматозоидов) связан с предрасположенностью к бесплодию. Более того, благодаря исследованиям стволовых клеток, выяснилось, что два гена, тесно связанных с DAZL – DAZ и BOULE – необходимы на более поздних стадиях развития гамет. 

Исследования локализации продуктов гена DAZ в зрелых мужских половых железах показывают их присутствие в основном в сперматогониях и сперматоцитах первого порядка. Однако использование антител против домена белка DAZ2 позволило обеспечить присутствие белков DAZ в сперматидах и зрелых сперматозоидах. Присутствие белка DAZ в половых клетках и сперматозоидах может указывать на то, что он играет роль в образовании и дифференцировке репродуктивных клеток, а также на их транскрипционно неактивных стадиях. 

Другой гомолог гена DAZ, связанный с фертильностью, – аутосомный ген BOULE. Его экспрессия происходит в половых клетках, а мутации, ограничивающие его функции, приводят к угнетению сперматогенеза и, как следствие, к азооспермии

Азооспермия
Азооспермия

Идентификация генов, ответственных за производство спермы, должна в будущем прояснить механизмы, связанные с течением и контролем сперматогенеза, и предоставить данные о причинах бесплодия. В литературе также описано влияние полиморфизма генов POLG и FSHR – рецептора фолликулостимулирующего гормона. У женщин он стимулирует созревание фолликулов яичников и секрецию эстрогенов в зернистых клетках фолликулов яичников, а у мужчин вызывает увеличение семенных трубок и стимулирует рецепторы сперматогенеза и эстрогенез. 

Например, полиморфизм гена FSHR подтвержден у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников, что делает их более чувствительными к действию гонадотропинов. Также было доказано, что аномалии рецепторов ФСГ являются причиной гипогонадизма. 

Более того, были идентифицированы отдельные гены, связанные с такими типами бесплодия, как гипогонадотропный гипогонадизм (генетический дефект, который, как считается, связан с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной оси) и синдром Каллмана, инактивирующий мутацию гена KAL-1, кодирующий белок с адгезивными свойствами, участвующий в синаптогенезе. 

Несмотря на значительный прогресс в понимании роли некоторых генов, участвующих в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма, причина многих его случаев до сих пор неизвестна. Следует подчеркнуть, что наличие определенных форм полиморфизма гена FSHR вызывает различные реакции на гормональную терапию бесплодия у мужчин.

Выводы

В случае бесплодия генетические проблемы являются одной из наиболее важных, менее выявляемых и более трудных для лечения причин. Точно оценить общую величину воздействия генетики на бесплодие сложно, так как большинство, если не все, факторы могут иметь генетический компонент, например, восприимчивость к инфекции. Тем не менее значительное количество фенотипов бесплодия связано со специфическими генетическими аномалиями. 

Генетические причины бесплодия разнообразны и включают хромосомные аномалии, а также генные мутации и полиморфизм, и затрагивают как женщин, так и мужчин. Некоторые генетические факторы особенно влияют на мужчин, другие влияют как на мужчин, так и на женщин. В статье дается обзор современных генетических исследований бесплодия и их последствий.

Продолжение статьи

Запись в Университетскую клинику
Яндекс.Метрика