Генетические причины бесплодия — хромосомные аберрации при бесплодии, делеции Y-хромосомы. Часть 2

Хромосомные аберрации, или аномалии в структуре или количестве хромосом, являются одними из наиболее распространенных, наиболее понятных и относительно простых для исследования генетических причин бесплодия. 

Статистика по хромосомным аберрациям

• Частота хромосомных аберраций у мужчин с низкой фертильностью, обнаруженных в соматических клетках (обычно проверяются мононуклеарные лейкоциты крови) в общей популяции новорожденных детей, составляет примерно 0,7%. 
• Среди фенотипически нормальных мужчин с нормозооспермией, но с репродуктивной недостаточностью, частота значительно выше и составляет около 3%. Чаще всего это аберрации, касающиеся структуры аутосомных хромосом (частота взаимных транслокаций составляет 0,93%, робертсоновских транслокаций — 0,46%, инверсий — 0,23%). 
• Частота аберраций Х- или Y-хромосомы у этой группы пациентов оценивается в 1,4%, наиболее частые случаи — клеточный мозаицизм числа хромосом (0,93%). 
• У фенотипически нормальных мужчин с азооспермией (необструктивной) хромосомные аберрации в лимфоцитах выявляются примерно в 13,2% (в 20 раз чаще, чем в общей популяции новорожденных детей).

Среди хромосомных аберраций мы выделяем числовые аномалии, например, изменения числа половых хромосом: синдром Тернера X0, синдром Клайнфельтера XXY, синдром XXX, синдром XYY, и структурные аномалии — делеция хромосом, хромосомный дефицит, инверсия, дупликация, транслокация, разрыв центромеры. Хромосомные транслокации могут привести к снижению фертильности, самопроизвольным выкидышам и врожденным дефектам. У субфертильных мужчин явно повышенный риск переноса хромосомных аберраций, и их обнаружение важно для оценки бесплодия. 

Наиболее распространенный тип аномалии кариотипа у субфертильных мужчин — синдром Клайнфельтера (СК), который вызван наличием дополнительной Х-хромосомы Реже хромосомные аберрации выражаются в виде других числовых (две, три, четыре дополнительные хромосомы) или структурных изменениях. Таким образом, KS проявляется в кариотипе 47, XXY или других кариотипах, например 48, XXXY, 48, XXYY, 49, XXXXY, 46, XY / 47, XXY, 46, XY. Дополнительная Х-хромосома может быть материнской или отцовской из-за нерасхождения во время мейоза. 

Среди всех мужчин с азооспермией примерно 14% пациентов с синдромом Клайнфельтера характеризуются маленькими яичками и высоким уровнем гонадотропинов. Азооспермия при синдроме Клайнфельтера поражает подавляющее большинство пациентов (почти 98%),

Другая числовая аномалия половых хромосом у женщин — синдром Тернера, который более чем у 80% пациенток проявляется гонадным дисгенетизмом — первичной недостаточностью яичников (сексуальный инфантилизм). Синдром Тернера, помимо ряда других симптомов, характеризуется:

• задержкой полового созревания;
• отсутствием телархе и лобка;
• первичным бесплодием;
• пониженным уровнем эстрогена;
• высокой концентрацией гонадотропинов ЛГ и ФСГ. 

Следует подчеркнуть, что примерно у 10-20% пациенток функция яичников частично сохраняется: менархе присутствует, но может исчезнуть. Женщины с сохраненной функцией яичников, вторичными половыми признаками без аномалий и фертильные женщины встречаются редко. Современное развитие генетических методов позволяет обнаруживать синдром Тернера во внутриутробном периоде до 30% случаев.

Кариотип 47, XYY (синдром Якобса), ранее называвшийся синдромом супер-мужчины, является второй полной анеуплоидией половых хромосом, вызванной трисомией половых хромосом с дополнительной Y-хромосомой. Риск анеуплоидии у мужчин с 47 XYY не подтвержден. 

Другое заболевание — синдром кариотипа 46, XX, наблюдаемое в основном у мужчин с азооспермией с частотой 0,9%. Фенотип аналогичен синдрому Клайнфельтера. Следует подчеркнуть, что мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно не являются умственно отсталыми и всегда бесплодны. 

Около 0,9% мужчин с азооспермией (и нормальным фенотипом) имеют кариотип 46, XX (SRY +), который является результатом транслокации между Xp и Yp и включает ген SRY, важный для определения мужского пола. Вторая категория, очень редкая, — это SRY — у мужчин с нормальным фенотипом и с бесплодием, или в случаях истинного гермафродитизма у людей неясного пола. В качестве причин указываются мутации генов, расположенных за пределами Y-хромосомы, участвующих в каскаде, определяющем пол.

Большинство исследований по анализу хромосом в сперме касается лиц мужского пола с аберрацией в структуре соматических хромосом. У мужчин они не имеют фенотипических эффектов и видны во время гаметогенеза. Это результат мультивалентности. Среди расщепления мейотических хромосом в сперматозоидах у носителей транслокаций можно выделить взаимные и робертсоновские транслокации. 

Цитогенетические тесты, проводимые у женщин в рамках рутинного скрининга перед вспомогательными репродуктивными технологиями, показывают некоторые аномалии, такие как реципрокные аутосомные транслокации, о которых говорят, когда два фрагмента двух разных хромосом отламываются и меняются местами. Частоты реципрокных транслокаций как у женщин, так и у мужчин существенно не различаются. Например, этот тип аберрации встречается примерно у 1,0% женщин перед ЭКО, а перед ИКСИ — у 0,7%. Большинство реципрокных хромосомных транслокаций наследуются от родителя. 

У большинства мужчин, гетерозиготных носителей сбалансированной реципрокной хромосомной транслокации, гистологическая структура, а также гаметогенная активность и количественный состав сперматозоидов являются нормальными, а транслокации, вызывающие полное ингибирование сперматогенеза, встречаются редко. Сильное влияние на сперматогенез оказывает переносчик транслокаций, которые характеризуются расположением хромосомного перелома в непосредственной близости от центромеры, а также транслокаций с участием акроцентрической хромосомы — в этом случае, как было обнаружено в многочисленных исследованиях, наблюдается уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте, олигозооспермия или их полное отсутствие. Кроме того, носители транслокации между Х-хромосомой и аутосомой также являются субфертильными,

Робертсоновские транслокации (центрическое слияние) являются наиболее распространенными структурными транслокациями у людей и влияют на фертильность, особенно у мужчин. 

Робертсоновские транслокации обнаруживаются у небольшого (0,2%) процента обследованных женщин с проблемами фертильности и не играют существенной роли в патогенезе женского бесплодия. В популяции субфертильных мужчин 0,8% являются носителями центрического слияния, что в 9 раз больше, чем у фертильных мужчин. 

Робертсоновская транслокация затрагивает только акроцентрические хромосомы (13-15, 21 и 22), где перелом происходит на центромере или рядом с ней. Соединение двух акроцентрических хромосом дает одну, часто с двумя центромерами, а короткие плечи хромосом, участвующие в слиянии, чаще всего устраняются. Транслокации хромосом 13 и 14, а также 14 и 21 являются наиболее распространенными транслокациями у человека (частота транслокаций Робертсона составляет 1/1500 человек). Они могут передаваться от отца или матери. 

Перенос Робертсоновской транслокации не влияет на фенотип, но оказывает сильное влияние на фертильность из-за возможности нарушений гаметогенеза и / или из-за образования несбалансированных гамет. Проблемы с фертильностью у мужчин — носителей этой транслокации, возникают в результате нарушений (разной степени) сперматогенеза, непосредственно связанных с аномалиями в процессе мейоза. Это приводит к образованию значительного процента несбалансированных гамет, которые участвуют в оплодотворении, вызывая аномальный кариотип полученных эмбрионов.

Делеции Y-хромосомы

Среди делеций Y-хромосомы, которые представляют собой вторую группу генетических нарушений, влияющих на фертильность, мы выделяем микроделеции Y-хромосомы и делеции AZF. 

Делеции AZF вызывают нарушения сперматогенеза в виде азооспермии и тяжелой олигозооспермии. Микроделеции длинного плеча Y-хромосомы нарушают процесс сперматогенеза примерно у 5-15% мужчин с азооспермией или тяжелой олигоспермией. Эти расстройства передаются по наследству от отца к сыну. Эти микроделеции мешают процессу сперматогенеза, поскольку гены, кодирующие белки, участвующие в производстве сперматозоидов, расположены в области AZF. 

Следует подчеркнуть, что существует пропорциональная зависимость между степенью делеции и степенью нарушения выработки спермы — сильные делеции связаны со значительным нарушением сперматогенеза. В 80% делеций AZF происходит удаление AZFc. Что касается других делеций этого типа, то:

• делеция AZFa встречается в 0,5-4% случаев;
• AZFb — в 1-5%;
• AZFbc — в 1-3% случаев. 

Комбинация AZFabc сосуществует с другими расстройствами, такими как синдром 46, мужской XX или Iso (Y). Носительство вышеуказанных делеций связано с различными фенотипами, включая азооспермию, хотя есть многочисленные случаи отсутствия отклонений в параметрах спермы. Примерно 2/3 мужчин с делецией фрагмента AZFc демонстрируют наличие сперматозоидов в сперме. В случае делеции AZFc, проявляющейся азооспермией, активность семенного эпителия яичка, формирующего сперматозоиды, сохраняется, и результаты TESE (извлечение спермы из яичек) положительные. 

Напротив, в случае делеции фрагмента AZFb шансы получить сперму методом TESE невелики, и у мужчин с делецией AZFa при диагностической биопсии часто обнаруживаются только клетки Сертоли. Более того, мужчины с делецией AZFc, gr51 / gr51 подвержены повышенному риску зачать ребенка с синдромом Тернера (45, X) и подвержены риску развития первичного рака яичка.

Продолжение статьи

• Часть 1. Генетические причины бесплодия — статистика, цитогенетические исследования.
• Часть 2. Хромосомные аберрации, делеции Y-хромосомы при бесплодии.
• Часть 3. Генные мутации, полиморфизм генов при бесплодии.