Подбор методов лечения основывается на результатах диагностики причин бесплодия.

Содержание статьи

Лечение бесплодия при нарушениях овуляции — стимуляция овуляции

Нарушения овуляции лечатся медикаментозно — гонадотропинами или антиэстрогенами. Выбор препаратов, индуцирующих овуляцию, зависит от вида нарушения.

Недостаточность гипоталамо-гипофизарной системы. Индукция овуляции в этом случае проводится гонадотропинами. Поскольку у многих пациенток с бесплодием обнаруживается недоразвитие матки, стимуляции овуляции должен предшествовать период высокодозного замещения, направленного на достижение, например, нужного размера органа. Стимуляция небольшими дозами гонадотропинов под ультразвуковым и биохимическим контролем относительно безопасна. К минусам лечения можно отнести высокую стоимость лечения и риски развития синдрома гиперстимуляции яичников. Больным часто требуются медикаментозные методы репродукции, например, внутриматочная инсеминация.
Дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы. Стимуляция овуляции в этом случае начинается с введения антиэстрогенов, чаще кломифена. Такие препараты подавляют отрицательную обратную связь между эстрогенами и гонадолиберином, усиливая секрецию гонадотропина гипофиза и созревание фолликулов яичников.

Показания к применению кломифена — отсутствие овуляции при нормальной концентрации гонадотропинов и эстрадиола, с синдромом поликистозных яичников, олигоовуляцией, нарушениями цикла II фазы или идиопатическим бесплодием. Препарат снижает потребность в гонадотропинах и может применяться для стимуляции в программах оплодотворения IN VITRO.

Кломифен цитрат принимают 5 дней между 5 и 9 или 3 и 7 днями цикла в дозе 50-100 мг/24 ч. В случае резистентности доза может быть увеличена максимум до 250 мг/24 ч или курс продляют до 7-8 дней.

У пациенток с СПКЯ из-за риска чрезмерной реакции терапию начинают с дозы 50 мг/24 ч и ультразвукового мониторинга стимуляции. Если в последующих циклах растут многочисленные фолликулы, препарат можно применять в дозе 25 мг/24 ч.

Такое лечение можно продолжать в течение 6-10 циклов, а также сочетать с:

глюкокортикостероидотерапией — дексаметазон 0,5 мг или преднизон 2,5-5 мг между 5-м и 14-м днем цикла;
гормонами щитовидной железы — дозы зависят от концентраций ТТГ и Т4;
препаратами, понижающими концентрацию пролактина.

Если стимуляция неэффективна (нет овуляции, нет беременности), применяются климактерические гонадотропины. При СПКЯ индукция овуляции начинается с введения чистого ФСГ.

Индукция овуляции может быть дополнена введением 5-10 тыс. МЕ ХГЧ (ЛГ-подобный эффект), когда фолликул яичника достигает диаметра 18-19 мм. Также возможно импульсное введение ГнРГ, но эта процедура требует специального оборудования, поэтому практически не проводится.

Лечение бесплодия при гиперпролактинемии

В случае бесплодия, возникшего в результате гиперпролактинемии в классической форме галактореи-аменореи, необходимо снизить концентрацию пролактина. Если других причин бесплодия нет, прогноз очень хороший.

Лечение бесплодия при лютеиновой недостаточности

Лечение заключается в стимуляции овуляции и активности желтого тела хорионическим гонадотропином и введении прогестагенов во второй фазе цикла.

Целесообразность приема прогестина во второй фазе цикла вне цикла экстракорпорального оплодотворения не доказана, и все же это часто используемый вариант терапии бесплодия в некоторых странах Европы. К таким рекомендациям нужно относиться очень внимательно, так как вместо лечения можно получить обратный эффект.

Распространенное явление — регуляция ритма менструальных кровотечений с помощью прогестагенов между, например, 16-м и 25-м днем цикла. Прием прогестагена без контроля момента овуляции, т.е. у женщин с нерегулярными, длительными циклами, — синоним эффективной контрацепции. Более того, отмена — возможно, не прогестерона, а другого, более мощного прогестагена на 25-й день цикла — может привести к кровотечению отмены, даже когда женщина забеременеет.

Если по каким-то причинам во второй фазе цикла назначается прогестерон или дидрогестерон, прием препарата должен начинаться через 2-3 дня после овуляции, связанной с половым актом или оплодотворением. Если через 12 дней менструального кровотечения нет, следует провести тест на беременность. В случае отрицательного результата прием таких препаратов прекращают, что провоцирует кровотечение через 1-3 дня. Если результат положительный – следует продолжить прием прогестагена.

Лечение эндометриоза при бесплодии

Если эндометриоз приводит к бесплодию, назначается лапароскопия, в ходе которой подтверждается диагноз, оцениваются шансы на естественную беременность и максимально удаляются очаги эндометриоза.

Диагностика эндометриоза на основании анамнеза и осуществление медикаментозного лечения оправданы только в том случае, если цель — снижение боли. Важно понимать, что консервативное лечение эндометриоза не имеет ничего общего с лечением бесплодия, и только оттягивает время.

Лечение при плохих результатах спермограммы

Мужской фактор требует особого отношения к диагностике и лечению. Например, нужно учитывать, что выработка сперматозоидов занимает около 100 дней, поэтому в случае плохих результатов анализа спермы контрольное обследование проводится не ранее, чем через 3 месяца.

В случае нарушений спермогенеза важно устранить саму причину. Например, в случае варикозного расширения вен семенного канатика может проводиться хирургическое лечение, никакие витамины здесь не помогут. Если причина не может быть определена или неизлечима, симптоматическое лечение будет бесполезной тратой денег. Если после года лечения достичь беременности не удается, стоит подумать о вспомогательных методах репродукции.

Лечение обструкции маточных труб

Обструкция маточных труб при лечении бесплодия ранее считалась серьезной проблемой, но сейчас во многих случаях ее можно решить, например, методом лапароскопии. Если пациентка не забеременела через год после операции и нет других причин нарушения фертильности, следует предложить лечение методами экстракорпорального оплодотворения.

Искусственное оплодотворение

Если хирургическое и медикаментозное лечение не помогло, может быть рассмотрен вариант внутриматочной инсеминации, когда сперму вводят в матку искусственным путем. Показания:

легкое или умеренное ограничение фертильности мужчины;
отсутствие цервикальной слизи, ее низкое качествоили наличие в ней антител;
нарушения эякуляции.

Важно понимать, что эффективность этой процедуры, особенно проведенной разово, низка:

в случае снижения оплодотворяющей способности сперматозоидов внутриматочная инсеминация подготовленными сперматозоидами оказывается эффективной менее, чем в 12% случаев;
при нарушениях овуляции, шансов забеременеть в данном цикле чуть более 10%.

Повторение процедуры 3-4 раза повышает шансы более, чем до 85%.

Наивысшая эффективность внутриматочной инсеминации достигается в следующих случаях:

у женщин с дефектами шейки матки;
применение донорской спермы в случае необратимого бесплодия мужчины.

Стимуляция овуляции несколько повышает эффективность лечения.

ЭКО

Отсутствие лечебных эффектов через год после начала диагностических и терапевтических мероприятий, заставляет задуматься об ЭКО. Этот срок в каждой паре разный, и зависит от причин бесплодия.

Раннее применение методов экстракорпорального оплодотворения может быть оправдано в случае подтверждения диагноза, на 100% препятствующего естественной беременности. В их числе:

преклонный возраст женщины (от 40 лет);
двусторонняя обструкция или отсутствие маточных труб;
обструкция семявыносящих протоков у мужчины;
ограниченная мужская фертильность;
эндометриоз III или IV°;
медицинские показания к оплодотворению донорской яйцеклетки.

Эффективность методов вспомогательной репродукции зависит от условий клиники, квалификации специалистов, состояния здоровья женщины. Благодаря возможности частичного контроля развития эмбриона в начальном периоде и возможности разового переноса двух — трех эмбрионов, шанс беременности у здоровых партнеров выше, чем в естественном цикле. Эффективность процедур в некоторых специализированных клиниках Европы достигает 30%.

Процедура включает:

сбор яйцеклеток и сперматозоидов;
ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение в лабораторных условиях;
перенос эмбриона непосредственно в полость матки.

Существует много производных методов, например, внутрифаллопиевый перенос гаметы (GIFT), перенос зиготы (ZIFT) и множество методов облегчения оплодотворения, заключающихся в освобождении эмбриона из оболочки, повреждении оболочки и т.д.

В обычной практике часто применяются:

Контролируемая гиперстимуляция яичников, направленная на получение нескольких яйцеклеток одновременно;
Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ). Методика поддерживает оплодотворение в ситуации крайне тяжелой патологии сперматозоидов;
Криоконсервация, т.е. замораживание эмбрионов с возможностью их оттаивания и переноса в последующих циклах.

Контролируемая гиперстимуляция яичников

Перед стимуляцией (чаще всего эндогенной) гонадотропная активность гипофиза блокируется аналогами ГнРГ. Цель — блокирование секреции гонадотропинов, преимущественно преждевременного пика секреции ЛГ, способной привести к преждевременной спонтанной овуляции и препятствующей достижению зрелости яйцеклеток. После блокирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси внутримышечно вводят климактерические гонадотропины (смесь ЛГ и ФСГ, обычно в соотношении 1:1) или рекомбинантный фоллитропин человека.

Стимуляция овуляции контролируется с помощью:

УЗИ, при котором оценивается количество и размер фолликулов яичников;
анализа концентрацию эстрадиола, которая указывает на функцию созревания фолликулов яичников.

Когда доминантные фолликулы достигают диаметра 19-20 мм, вводят хорионический гонадотропин (обладающий активностью ЛГ) и примерно через сутки проводится пункция яичника, во время которой берутся зрелые яйцеклетки.

После аспирации фолликулов (под контролем УЗИ) в собранной фолликулярной жидкости ищут качественные яйцеклетки. Затем их инкубируют со специально подготовленной спермой или, минуя стадию инкубации, сперматозоид искусственно вводится в цитоплазму яйцеклетки. Яйцеклетка, инкубированная со сперматозоидом или после интрацитоплазматического введения одного сперматозоида, выдерживается в лабораторных условиях в течение нескольких дней.

Первые клеточные деления обычно происходят в конце первого дня инкубации. In vitro оценивается регулярность начальной стадии развития эмбриона, и назначается время переноса в матку.

Раньше перенос эмбрионов, т.е. введение эмбриона тонким катетером в полость матки, проводился на стадии зиготы, т.е. на второй-третий день после пункции. Однако было доказано, что человеческий эмбрион использует белки, содержащиеся в цитоплазме яйцеклетки, до четвертого деления, и только с этого момента происходит синтез собственных белков, необходимых для дальнейшего деления клеток. Многие эмбрионы не способны пройти эту стадию. Поэтому после разработки методики культивирования эмбрионов до стадии бластоцисты перенос стал производиться на более поздней стадии — на стадии зрелых эмбрионов (пятый-шестой день после пункции фолликула).

Во время пункции фолликулов яичника вместе с яйцеклеткой аспирируется слой зернистых клеток, из которых в физиологических условиях образуется желтое тело. Поэтому, хотя после контролируемой гиперстимуляции (и созревания нескольких фолликулов яичников) теоретически образуется много желтых тел, их функция слабая и лютеиновая недостаточность возникает довольно часто. Поэтому предполагается, что через два-три дня после пункции больной вводят прогестаген – микронизированный прогестерон, чаще всего вагинальным путем, или дидрогестерон. Замещение прогестагена обычно сохраняется до 12-14 недель беременности.

Осложнения в результате методов медикаментозной репродукции

Беременность, полученная с использованием методов медикаментозной репродукции, может быть связана со следующими осложнениями:

синдром гиперстимуляции яичников;
многоплодная беременность;
неудачное завершение беременности.

Частая проблема ЭКО — высокая вероятность многоплодной беременности. Полный успех лечения бесплодия заключается в достижении нормальной одноплодной беременности, дающей наилучшие шансы родить живого, здорового ребенка.

Большинство женщин, лечащихся от бесплодия, узнав, что они беременны двойней, рады этому. Но риск неудачного окончания многоплодной беременности повышается экспоненциально с кратностью беременности.

Одноплодная беременность после лечения методами вспомогательной репродукции связана с повышенным риском недоношенности, низкой массы тела при рождении, внутриутробной смерти плода в той же степени, что и у женщин, которые не могли долго забеременеть, но обошлись без ЭКО.

По статистике, при беременностях после ЭКО наблюдается несколько иное распределение пороков развития, чем в общей популяции. Чаще встречаются акрания и почечный агенез, реже — синдром Дауна.

Синдром гиперстимуляции яичников

Синдром гиперстимуляции яичников – это патология, появившаяся в связи с увеличением использования гонадотропинов в лечении бесплодия и популяризацией методов вспомогательной репродукции, во время которых чаще всего проводится контролируемая гиперстимуляция яичников. Обычно это ятрогенное осложнение индукции овуляции при лечении бесплодия.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) заключается в быстром чрезмерном увеличении яичника в результате одновременного роста нескольких десятков фолликулов, а затем их лютеинизации. Гистопатологическая картина яичников соответствует огромным кистам, которые можно представить в виде нескольких десятков фолликулярных желтых тел. Образование желтого тела — один из сильнейших неоангиогенезических факторов.

Одновременное образование множества желтых тел приводит к форированию мощной сети капилляров, что сопровождается проникновением жидкости из эндоваскулярного пространства в третье пространство, преимущественно в брюшинную полость. Выведение белка в брюшинную жидкость приводит к гипоальбуминемии и интенсификации транссудата, на этот раз в подкожную клетчатку, а в более запущенных формах в плевральные полости и перикард. Следствие выхода жидкости из сосудов — гиповолемия, гемокконцентрация, олигурия и электролитные нарушения.

Чаще всего этот синдром возникает у беременных, ранее получавших климактерические гонадотропины или фоллитропин. Гораздо реже встречается синдром у женщин, у которых овуляция стимулировалась кломифеном или импульсным введением гонадорелина.

Другие факторы риска:

молодой возраст;
низкая масса тела;
синдром поликистозных яичников;
применение высоких доз хорионического гонадотропина;
возникновение синдрома при предыдущей беременности или во время предыдущей стимуляции.

Симптомы заболевания появляются, как правило, через несколько дней после введения хорионического гонадотропина, чаще всего на третьей неделе стимулированного цикла. Если пациентка не забеременела, симптомы исчезают через несколько дней, а исчезновение фолликулов и сокращение яичников происходит еще через несколько недель.

Если лечение бесплодия оказалось эффективным и на ранних сроках беременности начинает вырабатываться ХГЧ, симптомы усиливаются, достигая апогея на 6-10 неделе беременности, т.е. при физиологически высоких концентрациях ХГЧ. Синдром длится в течение нескольких недель и обычно проходит спонтанно около 14-й недели беременности.

Спорадический синдром спонтанной гиперстимуляции связан с СПКЯ у беременной женщины, гипотиреозом, гормонально активными аденомами гипофиза, беременностью (перепроизводством эндогенного хорионического гонадотропина). Течение синдрома обычно очень спокойное, а риск серьезных осложнений невысок.

Наиболее тяжелые синдромы гиперстимуляции наблюдаются у женщин, которые до ХГЧ получали менопаузные гонадотропины или чистый ФСГ.

Тяжесть синдрома коррелирует с концентрацией фактора роста эндотелия сосудов, цитокина, связанного с фолликулогенезом и функцией желтого тела. Это фактор, ответственный за неоангиогенез в желтом теле, увеличивает проницаемость сосудов. Его выработка зависит от концентрации ХГЧ.

Другие факторы, участвующие в увеличении проницаемости сосудов, включают ангиотензин II, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста (TGF) и интерлейкины 1β и 6.

При тяжелых формах летальные исходы связаны со следующими осложнениями:

острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);
острое повреждение почек;
венозный тромбоз;
инфаркт миокарда;
ишемический инсульт.

При легкой форме синдрома гиперстимуляции яичников отмечается значительное увеличение яичников, часто с многочисленными фолликулами. Яичники могут достигать диаметра в несколько сантиметров, пациентка может ощущать боль. Однако в брюшинной полости не наблюдается транссудатной жидкости или каких-либо системных изменений, характерных для тяжелой формы.

При тяжелой форме синдрома гиперстимуляции яичников (0,5-1% стимуляция овуляции):

наблюдается массивный асцит;
появляются отеки, затрагивающие конечности, брюшные покровы, крестцовую область и очень характерные, иногда массивные, изменения половых губ (результат низкой концентрации белка в крови);
жидкость также может скапливаться в плевральных полостях;
брюшные покровы твердые, опухшие;
пациент жалуется на сильную боль и вздутие живота;
может возникнуть тошнота и рвота;
довольно часто самым серьезный симптом — одышка, сопровождающаяся тахипное (следствие подъема диафрагмы или жидкости в плевральных полостях).

Больная в тяжелом состоянии отказывается от приема пищи, но из-за транссудатов в полости тела, отмечается резкое увеличение массы тела и окружности живота.

Очень серьезный симптом — олигурия, а иногда даже анурия, развивающаяся в результате уменьшения объема циркулирующей крови и давления на почечные сосуды жидкостью в брюшной полости.

Наблюдается снижение АД и тахикардия — следствие олиговолемии и снижения осмолярности плазмы.

Размер яичников превышает 12 см (они могут достигать реберных дуг).

Картина лабораторных нарушений. О тяжелой форме синдрома свидетельствуют:

гематокрит >45%;
лейкоцитоз >15K/мкл;
натриемия <135 мЭкв/л;
калиемия >5 мЭкв/л;
повышенные ферменты печени;
креатинин >1,5 мг/дл;
клиренс креатинина <50 мл/мин;
гипопротеинемия.

Диагностика синдрома гиперстимуляции яичников включает:

Визуальные тесты. Пациентки с синдромом гиперстимуляции не нуждаются в гинекологическом осмотре. Размер яичников и количество жидкости в брюшной полости оценивают с помощью УЗИ. У пациенток, у которых может развиться беременность, рентгенологическое исследование грудной клетки проводить не следует. Жидкость в плевральных полостях можно выявить при ультразвуковом исследовании. Может потребоваться эхокардиография.
Биохимические исследования.

Целесообразно провести анализы на:

морфологию и гематокрит крови;
концентрацию электролитов;
общую концентрацию белка, альбумина;
уровни мочевины и креатинина;
ферменты печени;
концентрацию СРБ;
коагуляционную систему.

У пациентов с одышкой следует проводить анализ газов артериальной крови.

Лечение синдрома гиперстимуляции яичников

При легкой и среднетяжелой форме синдрома назначается амбулаторное лечение.

Необходимо:

ежедневно контролировать баланс жидкости и массу тела;
каждые несколько дней проводить УЗИ брюшной полости;
вводить анальгетики и противорвотные средства;
оценить концентрацию ХГЧ на дату ожидаемой менструации — положительному результату может предшествовать резкое усиление симптомов на 5-6 неделе гестации.

Тяжелая форма заболевания (при асците, сильных болях, олигурии, одышке и невозможности приема жидкости) требует срочной госпитализации.

Каждые несколько часов у больной следует измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление, ежедневно измерять вес, окружность живота и баланс жидкости.

Лечение синдрома гиперстимуляции яичников — симптоматическое. Единственное причинно-следственное лечение, допустимое при угрозе жизни, — прерывание беременности, продуцирующей хорионический гонадотропин.

Принципиальное значение в лечении тяжелых форм имеет:

компенсация водно-электролитных нарушений (гиповолемия, гипотония, олигурия);
компенсация дефицита белка;
антикоагулянтная профилактика;
борьба с дыхательной недостаточностью (в т. ч. парацентез).

Лечение водно-электролитных нарушений

Количество жидкости, вводимое перорально, должно быть ограничено объемом, который хорошо переносится больной. Цель контроля гидратации — снижение плотности крови и поддержание часового диуреза до минимума 20-30 мл.

Пациентам вводят кристаллоиды и гидроксиэтилкрахмал. Декстран не рекомендуется, так как он повышает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома. Также рекомендуется вводить альбумин (20% раствор, в количестве до 200 мл/24 ч) или свежезамороженную плазму.

Если, несмотря на хорошее наполнение сосудистого русла (гематокрит ≤38%), олигурия сохраняется, могут быть назначены петлевые диуретики – в минимальных дозах, восстанавливающих нормальный диурез (фуросемид 20-40 мг в.в.), маннитол внутривенно в дозе 300 мл/24 ч. При диурезе <500 мл/24 ч, применяют дофамин в почечных дозах. Следует избегать слишком интенсивного лечения диуретиками, так как это приводит к гемоконцентрации и повышает риск венозного тромбоза.

Если наладить диурез невозможно, несмотря на использование вышеперечисленных методов, следует рассмотреть вопрос о парацентезе.

Сопутствующие нарушения:

Гипонатриемия. Лечение заключается в компенсации дефицита натрия.
Гиперкалиемия. Лечится введением глюконата кальция или с помощью инфузий глюкозы с инсулином, а в экстремальных ситуациях – диализом.

Компенсация дефицита белка. Компенсация дефицита альбумина проводится внутривенным введением плазмы или 20% раствора альбумина под контролем концентрации сывороточного белка.

Антикоагулянтная профилактика. Каждой пациентке, госпитализированной в связи с тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников, должна проводиться антикоагулянтная профилактика:

ношение эластичных чулок, желательно с градуированным давлением;
введение профилактических доз нефракционированного гепарина (5000 МЕ каждые 12 ч) или маломолекулярного гепарина.

Парацентез. Если у больной в результате прогрессирующего асцита развиваются очень сильные субъективные патологии, и это приводит к дыхательной недостаточности, рассматривают вопрос о парацентезе — декомпрессии асцита.

За один раз можно удалить несколько литров транссудатной жидкости, но чаще аспирируется до 1 литра, так как, чем интенсивнее проводится процедура, тем быстрее растет объем транссудата. Дополнительное обоснование назначения процедуры — удаление жидкости, богатой цитокинами, что сокращает время лечения.

Введение дополнительных препаратов. Введение высоких доз прогестагенов, теоретически способных понижать концентрацию ХГЧ, ингибиторов АПФ, кетоконазола, нестероидных противовоспалительных препаратов научно необоснованно, их эффективность либо спорна, либо маловероятна.

Хирургическое лечение. Хирургическое лечение ограничивается очевидными показаниями:

кровотечение в брюшинную полость, чаще в результате разрыва яичника;
перекрут придатков;
внематочная беременность.

Госпитализация пациенток с тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников длится до 3-4 недель. После недельного периода тяжелых симптомов происходит адаптация. Живот вследствие уменьшения отечности и транссудата становится мягче, но яичники все еще остаются очень большими. Уменьшение окружности живота, массы тела, отсутствие других симптомов, нормальный диурез и хорошие результаты дополнительных анализов — сигнал о возможности выписки.

УЗИ следует проводить каждые несколько недель (в классическое для беременности время). Яичники должны медленно уменьшаться, но большие, многофолликулярные яичники обычно видны до середины, а иногда даже до конца второго триместра.

Пациенткам с повышенным риском гиперстимуляции, возможно профилактическое назначение альбумина.

Особую осторожность следует соблюдать при переходе к стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ. Если быстро увеличивается большое количество фолликулов, и зашкаливает концентрация эстрадиола, стимуляцию овуляции следует прекратить. Также не следует вводить ХГЧ.

В таких случаях во второй фазе цикла вводят прогестаген, вызывают менструацию, после чего дают отдохнуть организму 2-3 месяца. После этого можно сделать еще одну попытку стимуляции.

Более безопасно индуцировать овуляторный пик аналогами ГнРГ, чем ХГЧ. Если вводится хорионический гонадотропин, пациентка должна знать, что возможная беременность будет опасной и что рекомендуется заморозить эмбрионы, чтобы перенести их в следующий, нестимулированный цикл.

Наталья Емельянова, гинеколог-репродуктолог. Редактор А. Герасимова