You are currently viewing Тромбофилия: генетические тесты на тромбоз

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.
  • Reading time:9 минут чтения

Тромбофилия, также известная как гиперкоагуляция или тромбоз, представляет собой врожденную (т.е. генетически детерминированную) или приобретенную склонность к тромботическому заболеванию вен, реже артерий.

Что такое тромбофилия

Врожденная тромбофилия – гиперкоагуляция, это генетически обусловленная склонность к образованию тромбов. Это один из основных факторов риска венозной тромбоэмболии. Более 40% пациентов с тромбозом глубоких вен имеют доказанную генетическую предрасположенность к его развитию. Отсутствие лечения тромбофилии может вызвать серьезные осложнения для здоровья и жизни, в том числе: легочная эмболия, ишемический инсульт или сердечный приступ.

Врожденная тромбофилия особенно опасна для беременных. Состояние может привести к акушерским осложнениям, выкидышам, задержке роста плода и даже внутриутробной гибели плода.

Причины развития тромбоза

Тромбоз, также известный как тромбофилия, возникает в результате нарушения процессов гемостаза – сложной системы ферментативных реакций. Сгусток и фибрин образуются «по требованию» организма в результате сложного многоступенчатого каскада биологических изменений. 

Тромбоз
Тромбоз

В этом так называемом в каскаде свертывания участвует десяток различных белков, называемых факторами свертывания крови. В основном это белки, содержащиеся в плазме крови, и белок, содержащийся в клеточных мембранах – тканевой фактор. 

Самой частой причиной наследственной тромбофилии у белых людей называют фактор V Лейден – мутация p.R506Q в гене F5, кодирующем фактор V протромбинового пути. Менее распространенными врожденными формами, которые выявляются при диагностике и лабораторных исследованиях, являются тромбозы, связанные с мутациями в других генах, кодирующих белки, вызывающие дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S. Приобретенная тромбофилия включает антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемию и повышенную концентрацию фактора IX или XI. 

Средний возраст появления симптомов тромбоза в большинстве случаев составляет 45 лет. Однако все больше внимания уделяется тромбофилии у детей. Как показала диагностика, обычно они являются осложнением основного заболевания, хирургических вмешательств и применения центральных проколов. 

Считается, что для развития тромбоза должны сосуществовать несколько факторов риска, например, совпадение с наследственной предрасположенностью к тромбофилии за счет приобретенных факторов риска, таких как хирургическое вмешательство, беременность или использование оральных контрацептивов. 

Симптомы тромбоза

Склонность к тромбозу обычно бессимптомна, вероятно, у 90-95% носителей симптомы отсутствуют до 50 лет. Общие опасения возникают в любое время жизни, как правило, при наличии нескольких факторов риска, венозного тромбоза (обычно в глубоких венах конечностей) и тромбоэмболии легочной артерии. Иногда наблюдается менее типичное расположение, такое как вены головного мозга, печени, брюшной полости, сетчатки или артериальных сосудов.

Тромбоз может быть в поверхностных или глубоких венах, обычно в ногах. По своему расположению его можно разделить на генерализованную и локальную формы. В патогенезе заболевания ключевую роль играют замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки и нарушение баланса между про- и антикоагулянтными факторами крови. 

Наиболее важные симптомы тромбоза глубоких вен – боль при ходьбе и стоянии, отек конечностей, повышение температуры пораженного участка тела и покраснение кожи, синяк на пораженном участке. В большинстве случаев симптомы тромбоза появляются внезапно в течение нескольких дней. 

Отек конечностей
Отек конечностей

Нелеченный тромбоз может привести к развитию тромбоэмболии, которая является непосредственной угрозой для жизни. Именно поэтому так важна диагностика тромбоза, тем более что во многих случаях заболевание может развиваться длительное время без каких-либо видимых симптомов. Правильная диагностика тромботической болезни и проведение соответствующего лечения улучшает прогноз, снижая риск эмболии и ее осложнений.

Врожденная тромбофилия

Наличие одной из мутаций увеличивает риск тромбоза примерно в 5 раз у взрослых и примерно в 3 раза у детей. Если присутствует более одной мутации, риск тромбоза увеличивается. Рецидивы тромбоза наблюдаются у 1/4 -1/3 пациентов, обычно в течение нескольких лет, также существует явный риск рецидива заболевания у беременных, у которых ранее были симптомы тромбоза. 

Кроме того, у носителей мутации есть независимый риск самопроизвольного аборта (через 10 недель), метастатического заболевания, отслойки плаценты, задержки внутриутробного развития, с симптомами примерно у 10% женщин, не связанными с венозным тромбозом. У гомозигот симптомы похожи по степени выраженности, обычно появляются раньше, но риск появления симптомов во много раз выше.

Кому следует пройти обследование на тромбофилию?

Основные показания к генетическому тестированию на тромбоз:

  • Диагностика венозного тромбоза, особенно неспровоцированного в возрасте до 50 лет, или рецидивирующих случаев венозного тромбоза или тромбоза атипичной локализации или тромбоза, связанного с гормональными нарушениями (беременность, послеродовой период, использование эстрогенов в заместительной или противозачаточной терапии); 
  • Диагностика репродуктивной недостаточности, особенно повторных выкидышей через 10 недель, тяжелых случаев преэклампсии, отслоения плаценты или значительного ограничения внутриутробного развития, а также некоторых врожденных аномалий; 
  • Диагностика случаев «изолированной» тромбоэмболии легочной артерии и случаев сердечного приступа или инсульта у курящих женщин в возрасте до 50 лет; 
  • Семейные тесты: обнаружение мутаций в гене F2, F5 или MTHFR у родственника в семьях с симптоматическим тромбозом до 50 лет Рекомендуется проверить бессимптомных братьев и сестер носителя, особенно перед плановой операцией и женщин, связанных с носителем, до планируемой беременности или запланированного приема эстрогенов.

Сделайте генетический тест на тромбофилию, если:

  • у вас есть семейная история тромбофилии;
  • в вашей семье были случаи тромбоэмболии; 
  • у вас в анамнезе были тромботические события;
  • вы планируете беременность;
  • у вас случился выкидыш или был мертворожденный ребенок;
  • используете или собираетесь использовать гормональные контрацептивы; 
  • принимаете или собираетесь использовать заместительную гормональную терапию;
  • вы курите;
  • у вас диабет;
  • вам больше 60 лет;
  • вы подвержены дополнительным факторам риска венозного тромбоза, например, предстоит хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация после травмы, путешествие на машине или самолете.

Диагностические тесты: что обычно входит в пакет генетических тестов TROMBOFILIA

Врожденная тромбофилия определяется мутациями в определенных генах. Эти изменения можно выявить с помощью генетического тестирования. 

Популярные исследования:

  • Фактор свертывания IX;
  • Фактор свертывания XI;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR;
  • Лейденские исследования мутации F5 и 20210G> A F2;
  • Гиперпротромбинемия – ген протромбина;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тест на мутацию Leiden F5;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – исследование 20210G> A F2;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии;
  • Диагностика генетической предрасположенности к тромбозам;
  • Диагностика предрасположенности к тромбозам – лейденская мутация;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR.

Пакет TROMBOFILIA во многих лабораториях включает анализ 3 мутаций и 3 полиморфных изменений в 5 генах, ответственных за генетически детерминированную склонность к образованию тромбов.

Название генаБелок, кодируемый геномОбъем исследования
F5Фактор V Лейден (около 1619G> A)p.R506Q, традиционное название: лейденская мутация. Лейденская мутация в гене фактора свертывания крови V увеличивает риск тромбоза, инсульта и сердечного приступа. Эта мутация также может быть прямой причиной акушерских осложнений, включая выкидыш.
F2Протромбин (c. * 97G> A) (в противном случае c. 20210G> A)c.20210G> A. Наличие мутации в гене фактора свертывания крови II приводит к усилению синтеза протромбина. Высокий уровень протромбина приводит к повышенному свертыванию крови и повышенному риску симптомов тромбоэмболии и ее последствий. Наличие мутации в гене протромбина значительно увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности.
HABP2Связывающий белок гиалуроновой кислоты, также известный как протеаза, активирующая фактор VII. p.G534E (rs7080536), традиционное название: вариант Марбург I
MTHFR5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза. MTHFR (c.665C> T; c.1286A> C) (в противном случае c.677C> T, c.1298A> C)p.A222V (c.C677T, rs1801133), p.E492K. Полиморфизмы гена MTHFR нарушают метаболизм фолатов и аминокислот гомоцистеина, что может способствовать развитию тромбоза и атеросклероза. Согласно некоторым научным отчетам, изменения в гене MTHFR могут увеличивать риск самопроизвольного выкидыша и развития дефектов нервной трубки у плода.    
Фактор V R2 Фактор V R2 (c.3980A> G) (иначе c.4070A> G)Сосуществование изменения варианта R2 гена фактора свертывания крови V с лейденской мутацией в гене фактора свертывания крови V может увеличить риск развития тромбоэмболии.
PROCПротеин Cнет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
PROS1Белок Sнет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
SERPINC1Антитромбин III. PAI-1 / SERPINE1 (c.-820_-817G (4_5))Два наиболее распространенных изменения: p.R47C (rs121909547) и p.A384P (rs121909548). Присутствие гена ингибитора активатора плазминогена-1SERPINE1 (PAI-1) аллеля 4G в промоторе способствует развитию тромбоэмболии и сердечных заболеваний. Это особенно важно при сосуществовании с мутациями в других генах, связанных с этиологией тромбоэмболии. Присутствие полиморфизмов 4G / 4G и 4G / 5G в промоторе гена SERPINE1 влияет на концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1, что может привести к трудной имплантации эмбриона, неудачам в процедуре ЭКО и повторным выкидышам в первом триместре беременности.
THBDТромбомодулинНет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген

В диагностике тромбоза наиболее чувствительны лабораторные исследования с использованием метода секвенирования ДНК. Они позволяют обнаруживать, помимо частых мутаций, также редкие изменения, часто не описанные в медицинской литературе. (Рис.1.)

Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5
Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5

Рис. 1. Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5.

Верхняя последовательность – наличие мутации в обеих копиях гена (т.н. гомозиготная), нижняя последовательность – правильная последовательность (нет лейденской мутации). Нуклеотид, который был изменен в результате мутации, отмечен красной рамкой.

Минимальный объем генетического тестирования при диагностике предрасположенности к тромбозам должен включать выявление лейденских мутаций в гене фактора V (код теста F5-1).

Как подготовиться к анализам

Может повлиять на надежность результатов тестирования время суток. Кровь рекомендуется собирать утром (с 7:00 до 10:00). Если кровь берется в другое время дня, это следует учитывать при интерпретации полученных результатов анализа.

  • Материал для анализа крови следует сдавать натощак, то есть с перерывом 8-12 часов с момента последнего приема пищи. Рекомендация применима ко всем исследованиям, потому что изменения, вызванные приемом пищи, трудно предсказать, а полученные значения интерпретируются относительно контрольных значений, установленных в стандартных условиях.
  • За день до анализа крови следует избегать тяжелой и жирной еды и употребления алкоголя.
  • В день теста. Непосредственно перед сбором желательно сделать 15-минутный отдых. Непосредственно перед сдачей анализа крови разрешается выпить небольшое количество воды.

Анализ крови и принимаемые лекарства

По возможности, тест следует провести перед приемом утренней дозы лекарства, это решение всегда следует согласовывать с врачом. Всегда сообщайте в лаборатории о любых лекарствах, добавках или растительных препаратах, которые вы принимаете – это будет отмечено при регистрации.

Что вы получите, пройдя тромбофильный тест?

  • Вы можете избежать опасных для жизни и здоровья осложнений, например, во время беременности и в послеродовой период. 
  • Благодаря надлежащей профилактике вы можете избежать опасного для жизни тромбоза и снизить риск выкидыша. Опыт наших пациентов показывает, что выявление врожденной тромбофилии часто является поворотным моментом в попытках завести потомство. Использование соответствующего лечения часто позволяет успешно выносить беременность.
  • Исследование врожденной тромбофилии. Вы сможете лучше подготовиться к беременности и заботиться о здоровье ребенка. Выполняя тест на врожденные тромбофилии, вы также выясняете, целесообразно ли использовать активную форму фолиевой кислоты в вашем случае. В европейских рекомендациях от 2017 года указано, что в случае женщин с вариантами C677T и A1298C гена MTHFR добавление активных фолатов более эффективно, чем обычная фолиевая кислота.
  • Вы узнаете, есть ли показания для частого мониторинга уровней гомоцистеина в вашем случае. Люди с вариантом гена MTHFR C677T с большей вероятностью будут иметь повышенный уровень гомоцистеина, если в их рационе слишком мало фолиевой кислоты. В свою очередь, высокий уровень гомоцистеина может способствовать повышению артериального давления, атеросклерозу, тромбозу и повышению уровня холестерина. Было доказано, что высокий уровень гомоцистеина можно снизить с помощью соответствующих добавок с соответствующей формой фолиевой кислоты и витамина B12.
  • Вы сможете сознательно выбрать безопасный для вас метод контрацепции. Если у вас врожденная тромбофилия, использование определенных форм гормональной контрацепции может быть опасным для жизни.

Лейденская мутация

Лейденская мутация – это генетический дефект, который превращает аминокислоту аргинин в положении 506 пептидной цепи в глутамин. Эту аномалию можно обнаружить благодаря лабораторным тестам на тромбоз. Традиционное название Лейден происходит от названия города в Нидерландах и было дано первооткрывателем мутации – проф. Рожье Бертеном в 1994 году. 

Мутация Лейдена
Мутация Лейдена

Фактор V Leiden присутствует примерно у 5% жителей европеоидной расы и связан с 3-7-кратным повышением риска венозного тромбоза (таблица 3). Белок V с лейденской мутацией нечувствителен к протеолитической активности протеина C, что нарушает гемостаз и увеличивает риск тромбоэмболических изменений в организме (рис. 1). 

Предрасположенность к тромбофилии, связанная с лейденской мутацией, преимущественно передает