Тромбофилия, также известная как гиперкоагуляция или тромбоз, представляет собой врожденную (т.е. генетически детерминированную) или приобретенную склонность к тромботическому заболеванию вен, реже артерий.
Содержание статьи
Что такое тромбофилия
Врожденная тромбофилия – гиперкоагуляция, это генетически обусловленная склонность к образованию тромбов. Это один из основных факторов риска венозной тромбоэмболии. Более 40% пациентов с тромбозом глубоких вен имеют доказанную генетическую предрасположенность к его развитию. Отсутствие лечения тромбофилии может вызвать серьезные осложнения для здоровья и жизни, в том числе: легочная эмболия, ишемический инсульт или сердечный приступ.
Врожденная тромбофилия особенно опасна для беременных. Состояние может привести к акушерским осложнениям, выкидышам, задержке роста плода и даже внутриутробной гибели плода.
Причины развития тромбоза
Тромбоз, также известный как тромбофилия, возникает в результате нарушения процессов гемостаза – сложной системы ферментативных реакций. Сгусток и фибрин образуются «по требованию» организма в результате сложного многоступенчатого каскада биологических изменений.
В этом так называемом в каскаде свертывания участвует десяток различных белков, называемых факторами свертывания крови. В основном это белки, содержащиеся в плазме крови, и белок, содержащийся в клеточных мембранах – тканевой фактор.
Самой частой причиной наследственной тромбофилии у белых людей называют фактор V Лейден – мутация p.R506Q в гене F5, кодирующем фактор V протромбинового пути. Менее распространенными врожденными формами, которые выявляются при диагностике и лабораторных исследованиях, являются тромбозы, связанные с мутациями в других генах, кодирующих белки, вызывающие дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S. Приобретенная тромбофилия включает антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемию и повышенную концентрацию фактора IX или XI.
Средний возраст появления симптомов тромбоза в большинстве случаев составляет 45 лет. Однако все больше внимания уделяется тромбофилии у детей. Как показала диагностика, обычно они являются осложнением основного заболевания, хирургических вмешательств и применения центральных проколов.
Считается, что для развития тромбоза должны сосуществовать несколько факторов риска, например, совпадение с наследственной предрасположенностью к тромбофилии за счет приобретенных факторов риска, таких как хирургическое вмешательство, беременность или использование оральных контрацептивов.
Симптомы тромбоза
Склонность к тромбозу обычно бессимптомна, вероятно, у 90-95% носителей симптомы отсутствуют до 50 лет. Общие опасения возникают в любое время жизни, как правило, при наличии нескольких факторов риска, венозного тромбоза (обычно в глубоких венах конечностей) и тромбоэмболии легочной артерии. Иногда наблюдается менее типичное расположение, такое как вены головного мозга, печени, брюшной полости, сетчатки или артериальных сосудов.
Тромбоз может быть в поверхностных или глубоких венах, обычно в ногах. По своему расположению его можно разделить на генерализованную и локальную формы. В патогенезе заболевания ключевую роль играют замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки и нарушение баланса между про- и антикоагулянтными факторами крови.
Наиболее важные симптомы тромбоза глубоких вен – боль при ходьбе и стоянии, отек конечностей, повышение температуры пораженного участка тела и покраснение кожи, синяк на пораженном участке. В большинстве случаев симптомы тромбоза появляются внезапно в течение нескольких дней.
Нелеченный тромбоз может привести к развитию тромбоэмболии, которая является непосредственной угрозой для жизни. Именно поэтому так важна диагностика тромбоза, тем более что во многих случаях заболевание может развиваться длительное время без каких-либо видимых симптомов. Правильная диагностика тромботической болезни и проведение соответствующего лечения улучшает прогноз, снижая риск эмболии и ее осложнений.
Врожденная тромбофилия
Наличие одной из мутаций увеличивает риск тромбоза примерно в 5 раз у взрослых и примерно в 3 раза у детей. Если присутствует более одной мутации, риск тромбоза увеличивается. Рецидивы тромбоза наблюдаются у 1/4 -1/3 пациентов, обычно в течение нескольких лет, также существует явный риск рецидива заболевания у беременных, у которых ранее были симптомы тромбоза.
Кроме того, у носителей мутации есть независимый риск самопроизвольного аборта (через 10 недель), метастатического заболевания, отслойки плаценты, задержки внутриутробного развития, с симптомами примерно у 10% женщин, не связанными с венозным тромбозом. У гомозигот симптомы похожи по степени выраженности, обычно появляются раньше, но риск появления симптомов во много раз выше.
Кому следует пройти обследование на тромбофилию?
Основные показания к генетическому тестированию на тромбоз:
- Диагностика венозного тромбоза, особенно неспровоцированного в возрасте до 50 лет, или рецидивирующих случаев венозного тромбоза или тромбоза атипичной локализации или тромбоза, связанного с гормональными нарушениями (беременность, послеродовой период, использование эстрогенов в заместительной или противозачаточной терапии);
- Диагностика репродуктивной недостаточности, особенно повторных выкидышей через 10 недель, тяжелых случаев преэклампсии, отслоения плаценты или значительного ограничения внутриутробного развития, а также некоторых врожденных аномалий;
- Диагностика случаев «изолированной» тромбоэмболии легочной артерии и случаев сердечного приступа или инсульта у курящих женщин в возрасте до 50 лет;
- Семейные тесты: обнаружение мутаций в гене F2, F5 или MTHFR у родственника в семьях с симптоматическим тромбозом до 50 лет Рекомендуется проверить бессимптомных братьев и сестер носителя, особенно перед плановой операцией и женщин, связанных с носителем, до планируемой беременности или запланированного приема эстрогенов.
Сделайте генетический тест на тромбофилию, если:
- у вас есть семейная история тромбофилии;
- в вашей семье были случаи тромбоэмболии;
- у вас в анамнезе были тромботические события;
- вы планируете беременность;
- у вас случился выкидыш или был мертворожденный ребенок;
- используете или собираетесь использовать гормональные контрацептивы;
- принимаете или собираетесь использовать заместительную гормональную терапию;
- вы курите;
- у вас диабет;
- вам больше 60 лет;
- вы подвержены дополнительным факторам риска венозного тромбоза, например, предстоит хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация после травмы, путешествие на машине или самолете.
Диагностические тесты: что обычно входит в пакет генетических тестов TROMBOFILIA
Врожденная тромбофилия определяется мутациями в определенных генах. Эти изменения можно выявить с помощью генетического тестирования.
Популярные исследования:
- Фактор свертывания IX;
- Фактор свертывания XI;
- Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR;
- Лейденские исследования мутации F5 и 20210G> A F2;
- Гиперпротромбинемия – ген протромбина;
- Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тест на мутацию Leiden F5;
- Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – исследование 20210G> A F2;
- Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии;
- Диагностика генетической предрасположенности к тромбозам;
- Диагностика предрасположенности к тромбозам – лейденская мутация;
- Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR.
Пакет TROMBOFILIA во многих лабораториях включает анализ 3 мутаций и 3 полиморфных изменений в 5 генах, ответственных за генетически детерминированную склонность к образованию тромбов.
| Название гена | Белок, кодируемый геном | Объем исследования |
| F5 | Фактор V Лейден (около 1619G> A) | p.R506Q, традиционное название: лейденская мутация. Лейденская мутация в гене фактора свертывания крови V увеличивает риск тромбоза, инсульта и сердечного приступа. Эта мутация также может быть прямой причиной акушерских осложнений, включая выкидыш. |
| F2 | Протромбин (c. * 97G> A) (в противном случае c. 20210G> A) | c.20210G> A. Наличие мутации в гене фактора свертывания крови II приводит к усилению синтеза протромбина. Высокий уровень протромбина приводит к повышенному свертыванию крови и повышенному риску симптомов тромбоэмболии и ее последствий. Наличие мутации в гене протромбина значительно увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности. |
| HABP2 | Связывающий белок гиалуроновой кислоты, также известный как протеаза, активирующая фактор VII. | p.G534E (rs7080536), традиционное название: вариант Марбург I |
| MTHFR | 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза. MTHFR (c.665C> T; c.1286A> C) (в противном случае c.677C> T, c.1298A> C) | p.A222V (c.C677T, rs1801133), p.E492K. Полиморфизмы гена MTHFR нарушают метаболизм фолатов и аминокислот гомоцистеина, что может способствовать развитию тромбоза и атеросклероза. Согласно некоторым научным отчетам, изменения в гене MTHFR могут увеличивать риск самопроизвольного выкидыша и развития дефектов нервной трубки у плода. |
| Фактор V R2 | Фактор V R2 (c.3980A> G) (иначе c.4070A> G) | Сосуществование изменения варианта R2 гена фактора свертывания крови V с лейденской мутацией в гене фактора свертывания крови V может увеличить риск развития тромбоэмболии. |
| PROC | Протеин C | нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген |
| PROS1 | Белок S | нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген |
| SERPINC1 | Антитромбин III. PAI-1 / SERPINE1 (c.-820_-817G (4_5)) | Два наиболее распространенных изменения: p.R47C (rs121909547) и p.A384P (rs121909548). Присутствие гена ингибитора активатора плазминогена-1SERPINE1 (PAI-1) аллеля 4G в промоторе способствует развитию тромбоэмболии и сердечных заболеваний. Это особенно важно при сосуществовании с мутациями в других генах, связанных с этиологией тромбоэмболии. Присутствие полиморфизмов 4G / 4G и 4G / 5G в промоторе гена SERPINE1 влияет на концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1, что может привести к трудной имплантации эмбриона, неудачам в процедуре ЭКО и повторным выкидышам в первом триместре беременности. |
| THBD | Тромбомодулин | Нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген |
В диагностике тромбоза наиболее чувствительны лабораторные исследования с использованием метода секвенирования ДНК. Они позволяют обнаруживать, помимо частых мутаций, также редкие изменения, часто не описанные в медицинской литературе. (Рис.1.)
Рис. 1. Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5.
Верхняя последовательность – наличие мутации в обеих копиях гена (т.н. гомозиготная), нижняя последовательность – правильная последовательность (нет лейденской мутации). Нуклеотид, который был изменен в результате мутации, отмечен красной рамкой.
Минимальный объем генетического тестирования при диагностике предрасположенности к тромбозам должен включать выявление лейденских мутаций в гене фактора V (код теста F5-1).
Как подготовиться к анализам
Может повлиять на надежность результатов тестирования время суток. Кровь рекомендуется собирать утром (с 7:00 до 10:00). Если кровь берется в другое время дня, это следует учитывать при интерпретации полученных результатов анализа.
- Материал для анализа крови следует сдавать натощак, то есть с перерывом 8-12 часов с момента последнего приема пищи. Рекомендация применима ко всем исследованиям, потому что изменения, вызванные приемом пищи, трудно предсказать, а полученные значения интерпретируются относительно контрольных значений, установленных в стандартных условиях.
- За день до анализа крови следует избегать тяжелой и жирной еды и употребления алкоголя.
- В день теста. Непосредственно перед сбором желательно сделать 15-минутный отдых. Непосредственно перед сдачей анализа крови разрешается выпить небольшое количество воды.
Анализ крови и принимаемые лекарства
По возможности, тест следует провести перед приемом утренней дозы лекарства, это решение всегда следует согласовывать с врачом. Всегда сообщайте в лаборатории о любых лекарствах, добавках или растительных препаратах, которые вы принимаете – это будет отмечено при регистрации.
Что вы получите, пройдя тромбофильный тест?
- Вы можете избежать опасных для жизни и здоровья осложнений, например, во время беременности и в послеродовой период.
- Благодаря надлежащей профилактике вы можете избежать опасного для жизни тромбоза и снизить риск выкидыша. Опыт наших пациентов показывает, что выявление врожденной тромбофилии часто является поворотным моментом в попытках завести потомство. Использование соответствующего лечения часто позволяет успешно выносить беременность.
- Исследование врожденной тромбофилии. Вы сможете лучше подготовиться к беременности и заботиться о здоровье ребенка. Выполняя тест на врожденные тромбофилии, вы также выясняете, целесообразно ли использовать активную форму фолиевой кислоты в вашем случае. В европейских рекомендациях от 2017 года указано, что в случае женщин с вариантами C677T и A1298C гена MTHFR добавление активных фолатов более эффективно, чем обычная фолиевая кислота.
- Вы узнаете, есть ли показания для частого мониторинга уровней гомоцистеина в вашем случае. Люди с вариантом гена MTHFR C677T с большей вероятностью будут иметь повышенный уровень гомоцистеина, если в их рационе слишком мало фолиевой кислоты. В свою очередь, высокий уровень гомоцистеина может способствовать повышению артериального давления, атеросклерозу, тромбозу и повышению уровня холестерина. Было доказано, что высокий уровень гомоцистеина можно снизить с помощью соответствующих добавок с соответствующей формой фолиевой кислоты и витамина B12.
- Вы сможете сознательно выбрать безопасный для вас метод контрацепции. Если у вас врожденная тромбофилия, использование определенных форм гормональной контрацепции может быть опасным для жизни.
Лейденская мутация
Лейденская мутация – это генетический дефект, который превращает аминокислоту аргинин в положении 506 пептидной цепи в глутамин. Эту аномалию можно обнаружить благодаря лабораторным тестам на тромбоз. Традиционное название Лейден происходит от названия города в Нидерландах и было дано первооткрывателем мутации – проф. Рожье Бертеном в 1994 году.
Фактор V Leiden присутствует примерно у 5% жителей европеоидной расы и связан с 3-7-кратным повышением риска венозного тромбоза (таблица 3). Белок V с лейденской мутацией нечувствителен к протеолитической активности протеина C, что нарушает гемостаз и увеличивает риск тромбоэмболических изменений в организме (рис. 1).
Предрасположенность к тромбофилии, связанная с лейденской мутацией, преимущественно передается по наследству. Это означает, что человек, у которого есть мутация в одной копии гена (так называемая гетерозигота), имеет повышенный риск тромбофилии, риск еще выше у людей, которые гомозиготны, то есть имеют мутацию в обеих копиях гена F5.
Гетерозиготы по лейденской мутации имеют в 2-3 раза более высокий риск потери беременности и возникновения других осложнений во время беременности (например, эклампсии, гипотрофии плода, преждевременной отслойки плаценты), поэтому диагностика тромбоза у женщин, которые планируют родить ребенка, так важна.
Клиническое проявление тромбофилии, связанной с Лейденом, зависит от многих факторов:
- Наличия мутации в одной или обеих копиях гена F5 (гетерозиготы имеют несколько повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с общей популяцией; гомозиготы имеют гораздо более высокий риск тромбоза);
- Сосуществование других генетических вариантов, связанных с тромбофилией, которые оказывают дополнительное влияние на общий тромботический риск;
- Приобретенные тромботические нарушения: антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, высокий уровень фактора VIII, рак.
| Пациент | Риск венозного тромбоза |
| Средний европеец | 1 |
| Человек, использующий гормональную контрацепцию | 4 |
| Гетерозиготный по лейденской мутации | 5–7 |
| Гетерозиготный по лейденской мутации с использованием гормональной контрацепции | 30–35 |
| Гомозиготный по лейденской мутации | 80 |
| Гомозиготный по лейденской мутации при использовании гормональной контрацепции | > 100 |
| Гетерозиготный по варианту протромбина | 3 |
| Гомозиготный по варианту протромбина | риск развития артериального тромбоза |
| Гетерозиготность по варианту протромбина при использовании гормональной контрацепции | 16 |
| Гетерозиготный по дефициту протеина С | 7 |
| Гомозиготный по дефициту протеина С | тяжелый тромбоз от рождения |
| Гетерозиготный по дефициту протеина S | 6 |
| Гомозиготный по дефициту белка S | тяжелый тромбоз от рождения |
| Гетерозиготный по дефициту антитромбина | 5 |
| Гомозиготный по дефициту антитромбина | смертельная фигура |
| Гипергомоцистеинемия | 2–4 |
| Гипергомоцистеинемия + гетерозигота по лейденской мутации | 20 |
*Гетерозиготный – человек с мутацией в одной копии гена, гомозиготный – человек с мутацией в обеих копиях гена. У каждого человека есть две копии генов на аутосомных хромосомах: одна унаследована от матери, а другая – от отца.
Протромбин
В клиниках предлагается специализированная диагностика тромбозов, тесно связанных с протромбином. Тромбофилия, связанная с протромбином, характеризуется проявлениями венозной тромбоэмболии, в основном у взрослых, в виде тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии.
Клинические симптомы этого типа тромбофилии различаются: у многих людей, гетерозиготных или гомозиготных по варианту c.20210G> A, никогда не развивается тромбофилия, у большинства гетерозигот, у которых развивается заболевание, симптомы заболевания остаются бессимптомными до зрелого возраста, а у некоторых появляются симптомы заболевания к 30 годам. Относительный риск развития заболевания во взрослом возрасте у гетерозигот c.20210G> A в 2-5 раз выше, чем у пациентов без мутации.
Хотя диагностика показывает, что тромбофилия, связанная с наличием варианта c.20210G> A гена F2, имеет доказанное влияние на повышенный риск потери беременности, связь с эклампсией и другими осложнениями во время беременности, например, внутриутробной гипотрофией, отслойкой плаценты, полемика на эту тему продолжается.
В настоящее время считается, что внешние факторы, повышающими риск тромбоза у гетерозигот или гомозигот по варианту c.20210G>А – оральные гормональные контрацептивы и длительные путешествия. Тромбофилическое заболевание, связанное с протромбиновым вариантом, передается преимущественно по наследству.
Ген MTHFR
Мутация p.A222V (другое название c.677C>T) в гетерозиготной системе (в одной копии гена) или в гомозиготной системе (в обеих копиях гена) ответственна за снижение ферментативной активности белка. Мутация в гене MTHFR приводит к нестабильности фермента, кодируемого геном MTHFR, и к снижению активности реметилирования гомоцистеина.
Шанс обнаружить этот вид мутации дают специализированные лабораторные тесты на тромбоз. Гомозиготы по мутации c.677C> T предрасположены к легкой гипергомоцистинемии. Около 10-20% людей в общей популяции гомозиготны по этому генетическому варианту.
Тромбофилия и выкидыши
По оценкам ученых, 15% всех клинически диагностированных беременностей заканчиваются выкидышем. Рецидивирующие выкидыши встречаются у 0,4–2% пар. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) определяет повторные выкидыши как три или более случаев прерывания беременности, произошедших до 20-й недели беременности.
Определение факторов риска повторного невынашивания беременности включает анатомические, гормональные, иммунологические тесты, анализ хромосомных аберраций, а также лабораторные биохимические и генетические тесты на тромбофилию.
И врожденная (наследственная), и приобретенная тромбофилия повышают риск потери беременности. В медицинской литературе больше всего данных можно найти по антифосфолипидному синдрому (АФС). Результаты крупномасштабного клинического исследования, проведенного Институтом акушеров и гематологов (NOHA), показали сильную корреляцию между необъяснимой потерей беременности и наличием мутаций протромбина и фактора V в гетерозиготной системе.
Генетическое тестирование – кому полезно провести этот анализ?
Существуют строгие критерии того, кого следует обследовать на врожденную тромбофилию (Таблица 1). Преимущества установления риска развития тромбоза также у бессимптомных лиц с семейным анамнезом неоспоримы.
Результат генетического теста может иметь особое значение перед принятием решения о включении гормональной контрацепции или беременности.
Люди, у которых диагностирована мутация в результате диагноза тромбоза, должны знать о симптомах тромботического заболевания, которые требуют немедленной медицинской помощи, и о потенциальной необходимости антикоагулянтной профилактики.