You are currently viewing Тромбофилия: генетические тесты на тромбоз

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн.
  • Reading time:9 минут чтения

Тромбофилия, также известная как гиперкоагуляция или тромбоз, представляет собой врожденную (т.е. генетически детерминированную) или приобретенную склонность к тромботическому заболеванию вен, реже артерий.

Что такое тромбофилия

Врожденная тромбофилия – гиперкоагуляция, это генетически обусловленная склонность к образованию тромбов. Это один из основных факторов риска венозной тромбоэмболии. Более 40% пациентов с тромбозом глубоких вен имеют доказанную генетическую предрасположенность к его развитию. Отсутствие лечения тромбофилии может вызвать серьезные осложнения для здоровья и жизни, в том числе: легочная эмболия, ишемический инсульт или сердечный приступ.

Врожденная тромбофилия особенно опасна для беременных. Состояние может привести к акушерским осложнениям, выкидышам, задержке роста плода и даже внутриутробной гибели плода.

Причины развития тромбоза

Тромбоз, также известный как тромбофилия, возникает в результате нарушения процессов гемостаза – сложной системы ферментативных реакций. Сгусток и фибрин образуются «по требованию» организма в результате сложного многоступенчатого каскада биологических изменений. 

Тромбоз
Тромбоз

В этом так называемом в каскаде свертывания участвует десяток различных белков, называемых факторами свертывания крови. В основном это белки, содержащиеся в плазме крови, и белок, содержащийся в клеточных мембранах – тканевой фактор. 

Самой частой причиной наследственной тромбофилии у белых людей называют фактор V Лейден – мутация p.R506Q в гене F5, кодирующем фактор V протромбинового пути. Менее распространенными врожденными формами, которые выявляются при диагностике и лабораторных исследованиях, являются тромбозы, связанные с мутациями в других генах, кодирующих белки, вызывающие дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S. Приобретенная тромбофилия включает антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемию и повышенную концентрацию фактора IX или XI. 

Средний возраст появления симптомов тромбоза в большинстве случаев составляет 45 лет. Однако все больше внимания уделяется тромбофилии у детей. Как показала диагностика, обычно они являются осложнением основного заболевания, хирургических вмешательств и применения центральных проколов. 

Считается, что для развития тромбоза должны сосуществовать несколько факторов риска, например, совпадение с наследственной предрасположенностью к тромбофилии за счет приобретенных факторов риска, таких как хирургическое вмешательство, беременность или использование оральных контрацептивов. 

Симптомы тромбоза

Склонность к тромбозу обычно бессимптомна, вероятно, у 90-95% носителей симптомы отсутствуют до 50 лет. Общие опасения возникают в любое время жизни, как правило, при наличии нескольких факторов риска, венозного тромбоза (обычно в глубоких венах конечностей) и тромбоэмболии легочной артерии. Иногда наблюдается менее типичное расположение, такое как вены головного мозга, печени, брюшной полости, сетчатки или артериальных сосудов.

Тромбоз может быть в поверхностных или глубоких венах, обычно в ногах. По своему расположению его можно разделить на генерализованную и локальную формы. В патогенезе заболевания ключевую роль играют замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки и нарушение баланса между про- и антикоагулянтными факторами крови. 

Наиболее важные симптомы тромбоза глубоких вен – боль при ходьбе и стоянии, отек конечностей, повышение температуры пораженного участка тела и покраснение кожи, синяк на пораженном участке. В большинстве случаев симптомы тромбоза появляются внезапно в течение нескольких дней. 

Отек конечностей
Отек конечностей

Нелеченный тромбоз может привести к развитию тромбоэмболии, которая является непосредственной угрозой для жизни. Именно поэтому так важна диагностика тромбоза, тем более что во многих случаях заболевание может развиваться длительное время без каких-либо видимых симптомов. Правильная диагностика тромботической болезни и проведение соответствующего лечения улучшает прогноз, снижая риск эмболии и ее осложнений.

Врожденная тромбофилия

Наличие одной из мутаций увеличивает риск тромбоза примерно в 5 раз у взрослых и примерно в 3 раза у детей. Если присутствует более одной мутации, риск тромбоза увеличивается. Рецидивы тромбоза наблюдаются у 1/4 -1/3 пациентов, обычно в течение нескольких лет, также существует явный риск рецидива заболевания у беременных, у которых ранее были симптомы тромбоза. 

Кроме того, у носителей мутации есть независимый риск самопроизвольного аборта (через 10 недель), метастатического заболевания, отслойки плаценты, задержки внутриутробного развития, с симптомами примерно у 10% женщин, не связанными с венозным тромбозом. У гомозигот симптомы похожи по степени выраженности, обычно появляются раньше, но риск появления симптомов во много раз выше.

Кому следует пройти обследование на тромбофилию?

Основные показания к генетическому тестированию на тромбоз:

  • Диагностика венозного тромбоза, особенно неспровоцированного в возрасте до 50 лет, или рецидивирующих случаев венозного тромбоза или тромбоза атипичной локализации или тромбоза, связанного с гормональными нарушениями (беременность, послеродовой период, использование эстрогенов в заместительной или противозачаточной терапии); 
  • Диагностика репродуктивной недостаточности, особенно повторных выкидышей через 10 недель, тяжелых случаев преэклампсии, отслоения плаценты или значительного ограничения внутриутробного развития, а также некоторых врожденных аномалий; 
  • Диагностика случаев «изолированной» тромбоэмболии легочной артерии и случаев сердечного приступа или инсульта у курящих женщин в возрасте до 50 лет; 
  • Семейные тесты: обнаружение мутаций в гене F2, F5 или MTHFR у родственника в семьях с симптоматическим тромбозом до 50 лет Рекомендуется проверить бессимптомных братьев и сестер носителя, особенно перед плановой операцией и женщин, связанных с носителем, до планируемой беременности или запланированного приема эстрогенов.

Сделайте генетический тест на тромбофилию, если:

  • у вас есть семейная история тромбофилии;
  • в вашей семье были случаи тромбоэмболии; 
  • у вас в анамнезе были тромботические события;
  • вы планируете беременность;
  • у вас случился выкидыш или был мертворожденный ребенок;
  • используете или собираетесь использовать гормональные контрацептивы; 
  • принимаете или собираетесь использовать заместительную гормональную терапию;
  • вы курите;
  • у вас диабет;
  • вам больше 60 лет;
  • вы подвержены дополнительным факторам риска венозного тромбоза, например, предстоит хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация после травмы, путешествие на машине или самолете.

Диагностические тесты: что обычно входит в пакет генетических тестов TROMBOFILIA

Врожденная тромбофилия определяется мутациями в определенных генах. Эти изменения можно выявить с помощью генетического тестирования. 

Популярные исследования:

  • Фактор свертывания IX;
  • Фактор свертывания XI;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR;
  • Лейденские исследования мутации F5 и 20210G> A F2;
  • Гиперпротромбинемия – ген протромбина;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тест на мутацию Leiden F5;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – исследование 20210G> A F2;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии;
  • Диагностика генетической предрасположенности к тромбозам;
  • Диагностика предрасположенности к тромбозам – лейденская мутация;
  • Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR.

Пакет TROMBOFILIA во многих лабораториях включает анализ 3 мутаций и 3 полиморфных изменений в 5 генах, ответственных за генетически детерминированную склонность к образованию тромбов.

Название генаБелок, кодируемый геномОбъем исследования
F5Фактор V Лейден (около 1619G> A)p.R506Q, традиционное название: лейденская мутация. Лейденская мутация в гене фактора свертывания крови V увеличивает риск тромбоза, инсульта и сердечного приступа. Эта мутация также может быть прямой причиной акушерских осложнений, включая выкидыш.
F2Протромбин (c. * 97G> A) (в противном случае c. 20210G> A)c.20210G> A. Наличие мутации в гене фактора свертывания крови II приводит к усилению синтеза протромбина. Высокий уровень протромбина приводит к повышенному свертыванию крови и повышенному риску симптомов тромбоэмболии и ее последствий. Наличие мутации в гене протромбина значительно увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности.
HABP2Связывающий белок гиалуроновой кислоты, также известный как протеаза, активирующая фактор VII. p.G534E (rs7080536), традиционное название: вариант Марбург I
MTHFR5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза. MTHFR (c.665C> T; c.1286A> C) (в противном случае c.677C> T, c.1298A> C)p.A222V (c.C677T, rs1801133), p.E492K. Полиморфизмы гена MTHFR нарушают метаболизм фолатов и аминокислот гомоцистеина, что может способствовать развитию тромбоза и атеросклероза. Согласно некоторым научным отчетам, изменения в гене MTHFR могут увеличивать риск самопроизвольного выкидыша и развития дефектов нервной трубки у плода.    
Фактор V R2 Фактор V R2 (c.3980A> G) (иначе c.4070A> G)Сосуществование изменения варианта R2 гена фактора свертывания крови V с лейденской мутацией в гене фактора свертывания крови V может увеличить риск развития тромбоэмболии.
PROCПротеин Cнет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
PROS1Белок Sнет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
SERPINC1Антитромбин III. PAI-1 / SERPINE1 (c.-820_-817G (4_5))Два наиболее распространенных изменения: p.R47C (rs121909547) и p.A384P (rs121909548). Присутствие гена ингибитора активатора плазминогена-1SERPINE1 (PAI-1) аллеля 4G в промоторе способствует развитию тромбоэмболии и сердечных заболеваний. Это особенно важно при сосуществовании с мутациями в других генах, связанных с этиологией тромбоэмболии. Присутствие полиморфизмов 4G / 4G и 4G / 5G в промоторе гена SERPINE1 влияет на концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1, что может привести к трудной имплантации эмбриона, неудачам в процедуре ЭКО и повторным выкидышам в первом триместре беременности.
THBDТромбомодулинНет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген

В диагностике тромбоза наиболее чувствительны лабораторные исследования с использованием метода секвенирования ДНК. Они позволяют обнаруживать, помимо частых мутаций, также редкие изменения, часто не описанные в медицинской литературе. (Рис.1.)

Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5
Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5

Рис. 1. Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5.

Верхняя последовательность – наличие мутации в обеих копиях гена (т.н. гомозиготная), нижняя последовательность – правильная последовательность (нет лейденской мутации). Нуклеотид, который был изменен в результате мутации, отмечен красной рамкой.

Минимальный объем генетического тестирования при диагностике предрасположенности к тромбозам должен включать выявление лейденских мутаций в гене фактора V (код теста F5-1).

Как подготовиться к анализам

Может повлиять на надежность результатов тестирования время суток. Кровь рекомендуется собирать утром (с 7:00 до 10:00). Если кровь берется в другое время дня, это следует учитывать при интерпретации полученных результатов анализа.

  • Материал для анализа крови следует сдавать натощак, то есть с перерывом 8-12 часов с момента последнего приема пищи. Рекомендация применима ко всем исследованиям, потому что изменения, вызванные приемом пищи, трудно предсказать, а полученные значения интерпретируются относительно контрольных значений, установленных в стандартных условиях.
  • За день до анализа крови следует избегать тяжелой и жирной еды и употребления алкоголя.
  • В день теста. Непосредственно перед сбором желательно сделать 15-минутный отдых. Непосредственно перед сдачей анализа крови разрешается выпить небольшое количество воды.

Анализ крови и принимаемые лекарства

По возможности, тест следует провести перед приемом утренней дозы лекарства, это решение всегда следует согласовывать с врачом. Всегда сообщайте в лаборатории о любых лекарствах, добавках или растительных препаратах, которые вы принимаете – это будет отмечено при регистрации.

Что вы получите, пройдя тромбофильный тест?

  • Вы можете избежать опасных для жизни и здоровья осложнений, например, во время беременности и в послеродовой период. 
  • Благодаря надлежащей профилактике вы можете избежать опасного для жизни тромбоза и снизить риск выкидыша. Опыт наших пациентов показывает, что выявление врожденной тромбофилии часто является поворотным моментом в попытках завести потомство. Использование соответствующего лечения часто позволяет успешно выносить беременность.
  • Исследование врожденной тромбофилии. Вы сможете лучше подготовиться к беременности и заботиться о здоровье ребенка. Выполняя тест на врожденные тромбофилии, вы также выясняете, целесообразно ли использовать активную форму фолиевой кислоты в вашем случае. В европейских рекомендациях от 2017 года указано, что в случае женщин с вариантами C677T и A1298C гена MTHFR добавление активных фолатов более эффективно, чем обычная фолиевая кислота.
  • Вы узнаете, есть ли показания для частого мониторинга уровней гомоцистеина в вашем случае. Люди с вариантом гена MTHFR C677T с большей вероятностью будут иметь повышенный уровень гомоцистеина, если в их рационе слишком мало фолиевой кислоты. В свою очередь, высокий уровень гомоцистеина может способствовать повышению артериального давления, атеросклерозу, тромбозу и повышению уровня холестерина. Было доказано, что высокий уровень гомоцистеина можно снизить с помощью соответствующих добавок с соответствующей формой фолиевой кислоты и витамина B12.
  • Вы сможете сознательно выбрать безопасный для вас метод контрацепции. Если у вас врожденная тромбофилия, использование определенных форм гормональной контрацепции может быть опасным для жизни.

Лейденская мутация

Лейденская мутация – это генетический дефект, который превращает аминокислоту аргинин в положении 506 пептидной цепи в глутамин. Эту аномалию можно обнаружить благодаря лабораторным тестам на тромбоз. Традиционное название Лейден происходит от названия города в Нидерландах и было дано первооткрывателем мутации – проф. Рожье Бертеном в 1994 году. 

Мутация Лейдена
Мутация Лейдена

Фактор V Leiden присутствует примерно у 5% жителей европеоидной расы и связан с 3-7-кратным повышением риска венозного тромбоза (таблица 3). Белок V с лейденской мутацией нечувствителен к протеолитической активности протеина C, что нарушает гемостаз и увеличивает риск тромбоэмболических изменений в организме (рис. 1). 

Предрасположенность к тромбофилии, связанная с лейденской мутацией, преимущественно передается по наследству. Это означает, что человек, у которого есть мутация в одной копии гена (так называемая гетерозигота), имеет повышенный риск тромбофилии, риск еще выше у людей, которые гомозиготны, то есть имеют мутацию в обеих копиях гена F5. 

Гетерозиготы по лейденской мутации имеют в 2-3 раза более высокий риск потери беременности и возникновения других осложнений во время беременности (например, эклампсии, гипотрофии плода, преждевременной отслойки плаценты), поэтому диагностика тромбоза у женщин, которые планируют родить ребенка, так важна. 

Клиническое проявление тромбофилии, связанной с Лейденом, зависит от многих факторов: 

  • Наличия мутации в одной или обеих копиях гена F5 (гетерозиготы имеют несколько повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с общей популяцией; гомозиготы имеют гораздо более высокий риск тромбоза);
  • Сосуществование других генетических вариантов, связанных с тромбофилией, которые оказывают дополнительное влияние на общий тромботический риск;
  • Приобретенные тромботические нарушения: антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, высокий уровень фактора VIII, рак.
ПациентРиск венозного тромбоза
Средний европеец1
Человек, использующий гормональную контрацепцию4
Гетерозиготный по лейденской мутации5–7
Гетерозиготный по лейденской мутации с использованием гормональной контрацепции30–35
Гомозиготный по лейденской мутации80
Гомозиготный по лейденской мутации при использовании гормональной контрацепции> 100
Гетерозиготный по варианту протромбина3
Гомозиготный по варианту протромбинариск развития артериального тромбоза
Гетерозиготность по варианту протромбина при использовании гормональной контрацепции16
Гетерозиготный по дефициту протеина С7
Гомозиготный по дефициту протеина Стяжелый тромбоз от рождения
Гетерозиготный по дефициту протеина S6
Гомозиготный по дефициту белка Sтяжелый тромбоз от рождения
Гетерозиготный по дефициту антитромбина5
Гомозиготный по дефициту антитромбинасмертельная фигура
Гипергомоцистеинемия2–4
Гипергомоцистеинемия + гетерозигота по лейденской мутации20

*Гетерозиготный – человек с мутацией в одной копии гена, гомозиготный – человек с мутацией в обеих копиях гена. У каждого человека есть две копии генов на аутосомных хромосомах: одна унаследована от матери, а другая – от отца.

Протромбин

В клиниках предлагается специализированная диагностика тромбозов, тесно связанных с протромбином. Тромбофилия, связанная с протромбином, характеризуется проявлениями венозной тромбоэмболии, в основном у взрослых, в виде тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. 

Мутация протромбина
Мутация протромбина

Клинические симптомы этого типа тромбофилии различаются: у многих людей, гетерозиготных или гомозиготных по варианту c.20210G> A, никогда не развивается тромбофилия, у большинства гетерозигот, у которых развивается заболевание, симптомы заболевания остаются бессимптомными до зрелого возраста, а у некоторых появляются симптомы заболевания к 30 годам. Относительный риск развития заболевания во взрослом возрасте у гетерозигот c.20210G> A в 2-5 раз выше, чем у пациентов без мутации.

Хотя диагностика показывает, что тромбофилия, связанная с наличием варианта c.20210G> A гена F2, имеет доказанное влияние на повышенный риск потери беременности, связь с эклампсией и другими осложнениями во время беременности, например, внутриутробной гипотрофией, отслойкой плаценты, полемика на эту тему продолжается.

В настоящее время считается, что внешние факторы, повышающими риск тромбоза у гетерозигот или гомозигот по варианту c.20210G>А – оральные гормональные контрацептивы и длительные путешествия. Тромбофилическое заболевание, связанное с протромбиновым вариантом, передается преимущественно по наследству.

Ген MTHFR

Мутация p.A222V (другое название c.677C>T) в гетерозиготной системе (в одной копии гена) или в гомозиготной системе (в обеих копиях гена) ответственна за снижение ферментативной активности белка. Мутация в гене MTHFR приводит к нестабильности фермента, кодируемого геном MTHFR, и к снижению активности реметилирования гомоцистеина. 

Шанс обнаружить этот вид мутации дают специализированные лабораторные тесты на тромбоз. Гомозиготы по мутации c.677C> T предрасположены к легкой гипергомоцистинемии. Около 10-20% людей в общей популяции гомозиготны по этому генетическому варианту.

Тромбофилия и выкидыши

По оценкам ученых, 15% всех клинически диагностированных беременностей заканчиваются выкидышем. Рецидивирующие выкидыши встречаются у 0,4–2% пар. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) определяет повторные выкидыши как три или более случаев прерывания беременности, произошедших до 20-й нед