Астма: фенотипирование и лечение современными методами в зависимости от фенотипа

Увеличение продолжительности жизни связано с более высокой распространенностью хронических заболеваний. Астма – одно из хронических респираторных заболеваний, заболеваемость которым увеличивается во всем мире.

Особенности протекания и лечения астмы

Согласно рекомендациям Глобальной инициативы по преодолению астмы от 2016 года (GINA), это заболевание поражает до 18% людей в мире. Для астмы характерны хрипы, одышка, ощущение стеснения в груди и кашель, повышенная чувствительность дыхательных путей. 

Выраженность симптомов и параметры дыхательной функции могут изменяться в течение болезни в зависимости от контакта с провокационными факторами. Симптомы этого заболевания могут быть спровоцированы различными факторами – аллергенами, неспецифическими раздражителями, погодными изменениями, вирусными респираторными инфекциями, физическими упражнениями.

Европейские страны тратят много денег на лечение астмы и других хронических заболеваний. Но медицинская помощь должна быть сосредоточена не только на лечении заболеваний, но и на их профилактике, с особым вниманием к здоровым людям, которые подвержены более высокому риску развития определенных болезней. В последнее время быстро развивается биотехнология. Это позволяет проводить все больше и больше молекулярных исследований. 

Ученые утверждают, что в ближайшее время геном человека можно будет идентифицировать по одной капле крови в течение 1 часа. Эти новые технологии будут способствовать развитию профилактической медицины, а также улучшат целевые методы лечения рака и других хронических заболеваний. Астма не исключение. 

Несколько лет назад было разработано моноклональное антитело омализумаб, направленное против иммуноглобулина Е (IgE). В настоящее время разрабатываются новые биологические препараты против различных цитокинов, участвующих в патогенезе астмы, так как исследования показали, что не все пациенты хорошо реагируют на лечение.

С годами понимание астмы изменилось. Сегодня эта патология считается гетерогенным заболеванием – для него характерны разные симптомы, патофизиологические механизмы, реакция на лечение, поэтому для лучшего понимания этого заболевания его делят на фенотипы (1, 3 – 5). В настоящее время сильной связи между клиническими признаками и фенотипом астмы не наблюдается. 

Чтобы лучше понять различия в астме и определить новые, более точные фенотипы, необходимы дополнительные исследования. Подробный анализ экспрессии генов позволит идентифицировать специфические маркеры, специфичные для определенного фенотипа астмы, что даст возможность разработать методы лечения, специально нацеленные на эти маркеры. Таким образом, пациенту может быть предоставлено индивидуальное и наиболее эффективное лечение. 

К лечению хронических заболеваний, включая астму, следует применять целостный подход, основанный на профилактике, прогнозировании, персонализации и сотрудничестве врача и пациента.

Фенотипы астмы

Разделение астмы на фенотипы было связано с разными симптомами, клиническим течением и ответом на лечение у пациентов с одним и тем же заболеванием. Фенотипирование может способствовать лучшему пониманию патофизиологии астмы и улучшить ее лечение.

Аллергическая астма. В разных научных источниках даны разные описания фенотипов (1 – 5). Один из самых распространенных фенотипов – аллергическая астма. Он характеризуется:

• ранним началом, часто в детстве;
• сенсибилизацией к аллергенам окружающей среды;
• прошлыми или настоящими аллергическими заболеваниями – атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая или лекарственная аллергия;
• аллергическими заболеваниями в семье. 

Обострение аллергической астмы часто характеризуется сезонностью (в зависимости от аллергена, к которому она сенсибилизирована). В тестах мокроты перед лечением и анализах крови у этих пациентов часто встречаются эозинофилы, но они также могут быть связаны с неаллергической астмой. 

Уровни общего IgE также чаще встречаются при аллергической астме, но одного этого показателя недостаточно, чтобы предположить, что астма аллергическая. Пациенты с аллергической астмой очень хорошо поддаются терапии глюкокортикоидами.

Астма на фоне ожирения. Другой фенотип астмы связан с ожирением. Он возникает у пожилых пациентов, редко связан с аллергией и характеризуется частыми и тяжелыми симптомами, подобными астме, неозинофильным воспалением и приемом высоких доз лекарств. Фенотип астмы, связанный с ожирением, также выделяется в педиатрической популяции. Клинические признаки одинаково часто возникают у мальчиков и девочек до 12 лет. 

Этот фенотип астмы характеризуется атопией, повышенным уровнем IgE, серьезным снижением функции легких, повышенной чувствительностью дыхательных путей и плохим контролем над астмой.

Связь между ожирением и астмой сложна. Некоторые исследования показывают неозинофильное воспаление в мокроте у взрослых пациентов, но другие ученые говорят, что тяжелая астма, связанная с ожирением, увеличивает уровень интерлейкина 5 в мокроте и эозинофилов в подслизистой основе.

На состояние таких больных влияет диета. Было показано, что диета, например, с высоким содержанием жиров, усиливает воспаление дыхательных путей. У пациентов с астмой, связанной с ожирением, часто встречаются другие заболевания, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обструктивное апноэ во сне и депрессия.

Поздняя астма. Фенотип поздней астмы характеризуется первым появлением симптомов астмы у взрослых, особенно у женщин. Этот фенотип не связан с аллергией. Для лечения этого типа астмы часто требуются более высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов.

Грибковая астма. Астма может быть вызвана гиперчувствительностью к грибковым агентам. С грибком связаны два фенотипа астмы – астма с повышенной чувствительностью к грибку и аллергический бронхолегочный микоз. Предрасполагающие факторы могут быть генетическими и средовыми. Плесень дома или на работе увеличивает риск развития и обострения астмы. 

Астма, связанная с грибковой сенсибилизацией, может быть умеренной, но имеет тенденцию прогрессировать до тяжелой, особенно у пациентов, которые часто находятся в среде с высоким уровнем этого аллергена. 

Диагностические критерии тяжелой астмы, связанной с грибковой сенсибилизацией, – 3 признака:

• грибковая сенсибилизация:
• подтверждение кожными прик-тестами или обнаружением специфических IgE;
• общее значение IgE менее 1000 МЕ / мл. 

Астма, связанная с физическими упражнениями. Симптомы этого фенотипа развиваются после короткого периода физической активности и продолжаются 30-90 минут. Распространенность астмы, связанной с физическими упражнениями, составляет 30–70%. 

Основной диагностический критерий – снижение объема форсированного выдоха на 10% за первую секунду (ОФВ1). или более после тренировки по сравнению с исходным уровнем.

Астма, спровоцирована аспирином. Аспирин-индуцированная астма делится на подтипы из-за множества клинических признаков, от легких симптомов со стороны верхних дыхательных путей до тяжелой астмы с частыми обострениями.

Синдром наложения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Для него характерны симптомы как астмы, так и ХОБЛ. Распространенность этого фенотипа составляет 20,9%. Чтобы лучше понять этот синдром, сейчас ведутся международные исследования.

Выделяется фенотип астмы у пожилых людей. Этот фенотип включает как длительную, так и раннюю астму. Клинические признаки бронхиальной астмы у этих пациентов разнообразны, и зачастую их сложно отличить от недугов, вызванных другой сопутствующей патологией.

В настоящее время единой системы фенотипирования нет. Фенотипы трудно четко различать, так как для одного пациента могут быть специфичными несколько фенотипов, и для улучшения системы классификации требуются дополнительные исследования.

Диагностика астмы и фенотипирование

Астма диагностируется путем оценки клинических симптомов и изменений показателей функции легких. Вероятность возникновения астмы выше, если у пациента более одного из следующих симптомов:

• хрипы;
• одышка;
• стеснение в груди;
• кашель (особенно у взрослых);
• симптомы ухудшаются ночью или рано утром, с различной интенсивностью и частотой. 

Осмотр больного часто не выявляет патологических изменений. Основной клинический признак – является сухое чихание при выдохе при аускультации. Диагноз астмы подтверждается исследованиями функции легких. Поскольку функция легких у пациентов с астмой различна, для контроля нормальных параметров или признаков обструкции можно использовать спирограммы. Пониженное отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) указывает на обструкцию дыхательных путей. 

Астма характеризуется исчезновением непроходимости, т. е. быстрое улучшение ОФВ1 в течение нескольких минут после приема ингаляционного быстродействующего бронходилататора или в течение нескольких дней или недель после приема ингаляционных глюкокортикоидов. Если начальная функция легких пациента нормальная, ему или ей проводят ингаляционный бронхиальный провокационный тест для оценки возбудимости дыхательных путей.

Чтобы классифицировать астму по фенотипам, необходимо:

• учитывать пол пациента и возраст;
• оценить индекс массы тела (ИМТ);
• узнать, курит ли он;
• спросить, что провоцирует симптомы (прием аспирина, упражнения). 

Поскольку аллергическая астма – наиболее распространенный фенотип, пациента следует обследовать на предмет возможной сенсибилизации к аллергенам. Сенсибилизацию оценивают с помощью кожных инъекционных проб или путем измерения сывороточных уровней аллерген-специфического IgE. 

Образцы кожных проб – простой и быстрый способ оценить возможность сенсибилизации к наиболее распространенным аллергенам окружающей среды. Это исследование очень чувствительное. При этом обнаружение аллерген-специфических IgE не является более надежным тестом, чем образцы кожных проб. Поэтому такую диагностику проводят, когда невозможно провести кожные пробы, например, у пациента с запущенным кожным заболеванием, с высоким риском анафилаксии, когда невозможно прекратить прием антигистаминных препаратов из-за серьезных симптомов аллергии. 

Для уточнения фенотипа астмы необходимо проверить уровень эозинофилов в мокроте и крови. Если есть подозрение, что астма связана с грибковой сенсибилизацией, рекомендуется измерять общий IgE в крови. При возможности аллергического бронхолегочного микоза, который характеризуется центральными бронхоэктазами, назначается компьютерная томография.

Лечение астмы по разным фенотипам

Основные цели лечения астмы – хороший контроль симптомов, поддержание нормальной повседневной активности и минимальный риск обострения и побочных эффектов. 

Для достижения наилучшего возможного эффекта, независимо от тяжести астмы, индивидуальное лечение должно быть назначено каждому пациенту в зависимости от фенотипа астмы. Лекарства от астмы подбираются в зависимости от тяжести и частоты симптомов. Лечение астмы многоуровневое. Терапию следует начинать как можно скорее после установления диагноза. 

Доказано, что низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов улучшают функцию легких. Когда наблюдается улучшение или ухудшение, дозировка уменьшается или увеличивается за один прием, соответственно (уровень доказательности A). 

Доступны новые методы лечения тяжелой астмы, в зависимости от его фенотипа. Согласно рекомендациям GINA от 2016 года, если симптомы астмы возникают почти ежедневно, пациенты просыпаются ночью чаще, чем раз в неделю, существуют факторы риска обострения, рекомендуется умеренная или высокая доза ингаляционных глюкокортикоидов, а при отсутствии эффекта – одно дополнительное лекарство – тиотропий, омализумаб или меполизумаб (лечение уровня 5). 

Лечение тяжелой аллергической астмы

Омализумаб – моноклональное антитело, которое связывается с IgE и ингибирует IgE-связанные ответы и снижает экспрессию высокоаффинных рецепторов на поверхности базофилов и тучных клеток. Этот препарат подавляет как ранний, так и поздний ответ на вдыхаемый аллерген, снижает количество эозинофилов в дыхательных путях и крови у пациентов с астмой, а также снижает риск обострений астмы у пациентов любого возраста. 

Метаанализ 25 исследований 2013 года показал, что омализумаб значительно сокращает количество обострений и госпитализаций у пациентов с умеренной и тяжелой астмой по сравнению с плацебо. Также сообщалось о нескольких побочных эффектах этого лекарства, наиболее частым из которых является боль в месте инъекции. Четких рекомендаций по оптимальной продолжительности лечения омализумабом пока нет.

Под наблюдением находились пациенты, получавшие омализумаб более 5 лет. Эти пациенты реже испытывали обострения и лучше контролировали астму.

Лечение эозинофильной астмы – новые лекарства

IL-5 — это цитокин, способствующий созреванию, дифференцировке эозинофилов и увеличению их выживаемости. Этот медиатор является мишенью новых методов лечения фенотипов астмы, характеризующихся повышенным содержанием эозинофилов в крови и мокроте.

Моноклональное антитело меполизумаб. Один из препаратов, действующих на ИЛ-5, – моноклональное антитело меполизумаб. Первые клинические испытания с участием рандомизированных пациентов с тяжелой формой астмы не показали хороших результатов лечения, но при применении этого препарата наблюдалось снижение уровня эозинофилов в мокроте и крови. Поэтому были начаты исследования у пациентов с эозинофильной астмой, которые показали, что меполизумаб снижает потребность в системных глюкокортикоидах и снижает количество обострений астмы. 

Метаанализ 2016 г. эффективности лечения меполизубамом при тяжелой эозинофильной астме, который включал 4 клинических испытания (1388 пациентов), показал, что по этой причине препарат значительно сократил количество госпитализаций по поводу обострений астмы и обращений в отделения неотложной помощи.

Реслизумаб. Другой препарат, подавляющий ИЛ-5, – реслизумаб. Это лекарство все еще находится в стадии разработки. Исследование 2011 года показало, что лечение тяжелой формы астмы повышенным содержанием эозинофилов в мокроте не улучшило контроль над астмой. Однако в другом исследовании позже было обнаружено, что препарат снижает количество обострений у пациентов с астмой, в крови которых наблюдали эозинофилию.

Бенрализумаб. Это лекарство, которое связывается с альфа-цепью рецептора IL-5. Как и меполизумаб и реслизумаб, это лекарство снижает количество эозинофилов в дыхательных путях. Исследования показали, что бенрализумаб снижает количество обострений астмы, когда наблюдается повышенный уровень эозинофилов в крови. Этот препарат в настоящее время также исследуется.

В патогенез астмы также вовлечены IL-4 и IL-13. 

• IL-4 представляет собой цитокин, который способствует синтезу IgE, дифференцировке Т-клеток в хелперные Т-клетки подтипа 2 (Th2), продукции IL-4, IL-5 и IL-13, миграции клеток Th2 и эозинофилов. 
• IL-13 активирует Ig-лимфоциты, которые продуцируют IgE, способствует выработке слизи, активации эпителия, секреции хемокинов, реактивности дыхательных путей и ремоделированию. В настоящее время разрабатываются препараты, ингибирующие эти два цитокина.

Дупилумаб – препарат, ингибирующий рецептор IL-4. Исследования показывают, что он может уменьшить количество обострений у пациентов с астмой средней и тяжелой степени, когда повышенный уровень эозинофилов наблюдается в крови и мокроте. Этот препарат также эффективен при лечении атопического дерматита и поэтому особенно подходит для пациентов с респираторными и аллергическими кожными заболеваниями.

Лебрикизумаб подавляет ИЛ-13. Этот препарат улучшает функцию легких у пациентов, которым трудно контролировать астму, несмотря на традиционное лечение ингаляционными глюкокортикоидами. Было показано, что лебрикизумаб особенно эффективен у пациентов с высоким уровнем периостина. 

Другой ингибитор ИЛ-13, тралокинумаб, неэффективен для улучшения контроля астмы, но улучшает функцию легких.

Лечение других фенотипов астмы

Лечение астмы, связанной с ожирением, следует начинать с коррекции веса – изменения режима питания и физической активности. Исследования показывают, что это уменьшает воспаление дыхательных путей и улучшает контроль астмы как у детей, так и у взрослых. В случае тяжелого ожирения придется принять решение о показании к операции. 

Если у пациента наблюдается синдром апноэ во сне, рассматривается возможность использования аппарата постоянного положительного давления (CPAP). В настоящее время ведутся исследования влияния CPAP на контроль астмы при астме и синдроме апноэ во сне.

Фенотип неозозинофильной астмы изучен недостаточно, поэтому выбор дополнительной терапии ограничен. Было показано, что риск тяжелых обострений неэозинофильной астмы снижают макролидные антибиотики.

Тяжелая форма астмы из-за гиперчувствительности к грибам лечится высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов с ингаляционными бета-2 агонистами длительного действия и курсом системных глюкокортикоидов. В некоторых случаях назначают омализумаб или итраконазол.

Для лечения астмы, связанной с физической нагрузкой, пациенту рекомендуется вводить бета-2-агонисты короткого действия в течение 15 минут до ожидаемых физических нагрузок, антагонистов рецепторов лейкотриена или ингаляционных глюкокортикоидов.

В России появится новый препарат для лечения бронхиальной астмы

В России прошло регистрацию новое противоастматическое средство бенрализумаб, выпускаемое компанией AstraZeneca и помогающее при тяжелых формах этой болезни у взрослых.

Новое лекарство снижает количество приступов и их тяжесть

Препарат связывается с интерлейкином-5 – веществом, запускающим многоступенчатую систему астматических приступов, тем самых предотвращая их развитие. Лекарство блокирует медиаторы воспаления, препятствуя возникновению основных симптомов астмы – одышки, стеснения в груди и кашля.

После четырех недель приема нового лекарства количество астматических приступов сокращается на 51%, а их тяжесть – на 63%. Наблюдается улучшение функции легких, увеличение их полезного объема. Кроме того, лекарство снижает частоту тяжелых астматических приступов, нередко приводящих к смерти больного.

Это позволяет значительно снизить дозировку сильнодействующих препаратов, которые применяются при этом заболевании. После лечения бенрализумабом половине больных были отменены лекарства, содержащие гормоны, а 75% астматиков их доза была значительно уменьшена.

Лекарство уже получило регистрационное удостоверение. В скором времени его начнут применять для лечения астмы. Кроме того, новое лекарство помогает при редких болезнях дыхательных путей.

Обучение пациентов

Лечение всех заболеваний, особенно хронических, нужно начинать с обучения пациента. Использование коммуникации, ориентированной на пациента, рекомендуется, когда принимаются во внимание его индивидуальные потребности. Когда пациент выражает свои проблемы, беспокойства, вопросы, врач должен специально применить к нему модель трактовки болезни и назначить наиболее оптимальное лечение. Например, если у пациента возникают проблемы с приемом лекарств от астмы, врач должен сначала попытаться выяснить причины и помочь пациенту изменить свое отношение и поведение в отношении лечения.

Резюме

Астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Его распространенность в мире увеличивается. Это связано с большей продолжительностью жизни и лучшими диагностическими возможностями. 

Сегодня астма рассматривается как разнородное заболевание. У пациентов с диагнозом астма клинические признаки, параметры функции легких, эффективность лечения, частота обострений, контроль заболевания часто неодинаковы, и в анализах крови и мокроты обнаруживаются различные изменения. 

Улучшение молекулярных исследований позволяет проводить комплексные исследования, которые показывают, что патогенез астмы очень сложен. Постоянно обнаруживаются новые цитокины, участвующие в патогенезе астмы. Чтобы назначить наиболее эффективное лечение, астму делят на фенотипы. С их помощью можно прогнозировать течение болезни, подбирать наиболее подходящий препарат и прогнозировать эффективность лечения. 

В настоящее время разрабатываются новые лекарства, действие которых основано на подавлении определенных индивидуальных целей. Препарат подбирается в соответствии с преобладающим патогенетическим механизмом, отраженным фенотипом астмы. 

В настоящее время в клинической практике новые лекарства назначают только при тяжелой, традиционной лекарственно-устойчивой астме, но есть надежда, что в будущем смогут получать индивидуальное лечение все пациенты.