You are currently viewing Саркоидоз — что это? Причины и механизм развития болезни Бенье-Бека-Шаумана
Саркоидоз. Лицензия freepik. Автор фото stefamerpik

Диана Теблоева, врач УЗИ. Редактор А. Герасимова

Врач ультразвуковой диагностики. Стаж 20+ лет. Принимает в Университетской клинике в Санкт-Петербурге. Стоимость приема 1100 руб.
  • Reading time:4 минут чтения

Саркоидоз — это иммунное заболевание, возникающее в результате воспаления тканей. Патология может развиваться в любом органе, но обычно начинается в легких или лимфатических узлах. Процесс может затрагивать печень, кожу, сердце, нервную систему и почки. Характерная особенность саркоидоза — образование гранулем. В большинстве случаев эти изменения проходят спонтанно. Если этого не происходит, за счет воспаления образуется фиброз. 

Вероятная причина саркоидоза — действие специфического фактора окружающей среды (фактора саркоидоза) на иммунную систему генетически предрасположенных людей, но этот фактор еще не обнаружен. Можно было только приблизительно оценить его свойства.

Что такое саркоидоз?

Саркоидоз – это воспалительное заболевание, характеризующееся образованием гранулем – скоплений воспалительных клеток – в одном или нескольких органах тела. Когда иммунитет слишком активен и образуется много гранулем, они нарушают структуру и мешают функциям органа. Неконтролируемое хроническое воспаление приводит к фиброзу, представляющему собой постоянное рубцевание ткани органа.

Специфика и тяжесть заболевания варьируются. Заболевание может развиваться внезапно и так же быстро исчезать. Иногда оно развивается постепенно, и симптомы рецидивируют на протяжении всей жизни. Трети больных требуется длительное лечение. Саркоидоз считается хроническим, если заболевание остается активным более 2-х лет.

Саркоидоз был впервые описан в 1877 году английским дерматологом Джонатаном Хатчинсоном, обнаружившим у больного многочисленные странные поражения кожи конечностей. Термин «саркоид» ввел чуть позже ученый Бек. Название болезни происходит от греческих слов сарк и оид., или «похожий на мясо». Этот термин относится к кожному саркоидозу, часто сопровождающемуся некрасивыми высыпаниями. Д. Хатчинсон также описал изменения в легких, лимфатических узлах, слюнных железах, костях, селезенке и слизистых оболочках. 

Многоорганная природа этого заболевания, с особым упором на поражение легких и лимфатической системы, была хорошо раскрыта уч. ​​Шауманом (1917), связавшего поражения кожи и органов в единое системное заболевание. Как и многие другие ученые, Шауман считал саркоидоз одной из форм туберкулеза. Термин «саркоидоз» был официально принят только в 1960-х годах, и болезнь стала называться болезнью Бенье-Бека-Шаумана (BBS). 

Ещё одно важное открытие в этой области было сделано ученым С. Лефгреном в 1946 г. Он обнаружил, что на ранних стадиях саркоидоза может наблюдаться двустороннее увеличение лимфоузлов, узловатая эритема, повышение температуры тела и изменения в крупных суставах. Комплекс этих симптомов получил название синдрома Лефгрена.

Распространенность патологии

Саркоидоз — наиболее распространенное интерстициальное заболевание легких с ежегодной заболеваемостью в мире от 1 до 64 случаев на 100000 жителей. Максимальная заболеваемость наблюдается в странах Северной Европы и среди афроамериканцев в США, а самая низкая — в Сингапуре и Японии.

Статистика показывает, что патология затрагивает разные органы в зависимости от национальности или скорее места жительства: у людей с темной кожей часто наблюдается кожный саркаидоз, у японцев страдает сердце и нервная система.

В России саркоидоз также встречается даже в тяжелой форме. По статистике, от него  умирает  почти пол процента всех больных. Причины гибели — сердечно-лёгочная недостаточность, нейро- и кардиосаркоидоз.

Патология чаще всего возникает в возрасте от 20 до 40 лет. Более подвержены этому заболеванию женщины. Увеличивает риск возникновения патологии семейный анамнез.

Причины развития саркоидоза — теория и факты

Некоторые исследования показывают, что могут вызывать заболевание бактерии, вирусы или химические вещества. Такие триггеры, хотя обычно безвредны для большинства людей, могут раздражать иммунную систему людей с генетическим риском развития саркоидоза.

Существуют теории, что иммунный ответ на раздражитель может быть слишком активным или даже неуместным, что приводит к воспалению, образованию гранулемы, а в некоторых случаях рубцеванию или фиброзу. Появляется все больше доказательств того, что этот иммунный ответ на саркоидоз может также включать аутоиммунный ответ на «собственные» белки. Однако пока саркоидоз не считается преимущественно аутоиммунным заболеванием, как например, ревматоидный артрит или системная красная волчанка, хотя исследования и показывают, что некоторые иммунные реакции и генетические факторы у этих патологий схожи.

На самом деле, что именно вызывает саркоидоз, доподлинно неизвестно. Поэтому правильно говорить, что саркоидоз связан с действием саркоидного фактора окружающей среды на иммунную систему генетически предрасположенного человека. Сам фактор, запускающий иммунный ответ, пока не выявлен, поэтому его свойства можно оценить только приблизительно. 

Саркоидозный фактор характеризуется плохими растворимостью и разлагаемостью внутриклеточными ферментами, кислотами, под воздействием высокой температуры, органических растворителей, нейтральных детергентов. Этот факт указывает, что речь идет о белке, способном выживать внутри макрофагов, вызывая хроническую стимуляцию. 

Саркоидозный фактор характеризуется иммуногенностью, то есть способностью индуцировать олигоклональную пролиферацию CD + Т-клеток. Именно этот фактор является промотором (по крайней мере, в начальной фазе заболевания) воспаления с преобладанием Th1-лимфоцитов. Это приводит к увеличению активности цитокинов: IFN-γ, IL-2, TNF-α. Этот же фактор с участием Т-лимфоцитов, в основном CD+ стимулирует образование грануляционной ткани, состоящей из эпителиальных и гигантских клеток.

Предрасположенность к саркоидозу увеличивает наличие аллелей: HLA-DR3, HLAS-DR5, HLA-DR8, HLA-DR9, HLA-DR12, HLA-DR14, HLA-DR15, HLA-DR17, HLA-DPB1, HLA-DQB1. Известны также аллели, отвечающие за защиту: HLA-DR1, HLA-DR4. 

Исследования связи молекул HLA с возникновением и течением саркоидоза показали, что в  скандинавской популяции гаплотип HLA-DR17 связан с острой формой саркоидоза, а HLA-DR14 и HLA-DR15 — с хронической. Внелегочная форма у итальянского населения связана с гаплотипом HLA-B22.

Интересные факты дало и американское исследование ACCES с участием более 1400 человек. Ученые не нашли прямой связи между саркоидозом и инфекционными агентами: HHV-8, HCV, CMV, ретровирусом, вирусом Коксаки B и EBV. При этом они выяснили, что саркоидоз часто развивается у людей, подвергающихся воздействию пыли, газов и органических частиц.

В 1940-х годах было обнаружено, что сходные с саркоидозом симптомы дает хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), вызываемая воздействием металла бериллия. Для дифференциации этих заболеваний проводится тест на бласт-трансформацию лимфоцитов в присутствии соли бериллия. 

К группам профессионального риска по ХГБ относятся: зубные техники, ювелиры, рабочие, занятые в процессах восстановления металлов и в оружейной промышленности. Саркоидоз чаще встречается у пожарных. Этиологический фактор — токсины, выделяющиеся при высоких температурах.

Группы риска 

Наиболее высокие риски заболеть саркоидозом у следующих групп пациентов:

  • Подвергшиеся инфекциям. Бактериальным, вызванным микобактериями, Propionibacterium acnes, возбудителем болезни Лайма. Вирусным — гепатиту С, герпесвирусу, вирусу Д. Каннингема.
  • Находящиеся в загрязненной среде. Опасно воздействие микрочастиц металлов. Особенно часто саркоидоз связывают с бериллием, медью, алюминием, барием, лантаноидами, кобальтом, золотом, цирконием, титаном. Также опасна любая пыль, плесень, дым. 
  • Имеющие родственников с саркаидозом
  • Курящие. Саркоидоз у таких больных часто протекает в тяжелой форме.

Механизм образования гранулем при саркоидозе

Ранний саркоидоз характеризуется накоплением большого количества активированных макрофагов и CD4+ Т-клеток в легких. Так же образуются и внелегочные очаги с воспалительным и иммунным процессами. Лимфоциты Th1 продуцируют гамма-интерферон (IFN-γ), интерлейкин 2 (IL-2) и другие цитокины, запускающие воспаление. 

Важную роль в воспалении при саркоидозе играют макрофаги — источник провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-12, IL-17 и факторов роста. Это постоянная часть саркоидных гранулем, состоящих из эпителиальных клеток, окруженных неравномерным слоем Т- и В-лимфоцитов. CD4+-лимфоциты доминируют во всех участках, где образуются гранулемы. Соотношение лимфоцитов CD4+ к CD8+ может быть более 10.

По мере развития фибробласты они размножаются и производят коллаген, заменяющий всю опухоль. Иногда в узелке можно найти две микроскопические структуры: микроскопические астероидные тела внутри гигантских клеток и тела Шаумана – слоистые плотности, состоящие из кальция и белков. Эти структуры бесполезны в диагностике саркоидоза, так как они также присутствуют в гранулемах другого происхождения. 

При саркоидозе иногда можно обнаружить центральный некроз, указывающий на воспалительный процесс. Серозный некроз, типичный для туберкулеза, при саркоидозе отсутствует. Воспаление происходит из-за перераспределения клеток из периферической крови в легкие и локальной пролиферации этих клеток. 

Цитокины, ответственные за привлечение клеток к тканям: IL-8, IL-15, IL-16 и RANTES (хемотаксис лимфоцитов), синтезируемый Т-лимфоцитами. С другой стороны, IL-2 отвечает за пролиферацию клеток, действуя как местный фактор роста для Т-лимфоцитов, инфильтрирующих паренхиму легких и другие ткани, в которых происходит саркоидозная реакция.

В воспалительную саркоидную реакцию вовлечены четыре типа цитокинов:

  • цитокины из лимфоцитов Th1: IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-27;
  • провоспалительные цитокины: TNF-α, IL-1, GM-CSF, IL-62;
  • противовоспалительные цитокины: ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β (TGF-β);
  • профибротические цитокины: TGF-β, фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1).

Наиболее важные клетки, определяющие развитие саркоидозного воспаления, — лимфоциты Th1. Процесс поражает многие органы и ткани, но в 90% случаев это легкие. Т-лимфоциты находятся в интерстициальной ткани и в воздушных пространствах. 

Саркоидозные гранулемы образуются в ответ на постоянный антигенный раздражитель. Фазы формирования гранулем:

  • Вовлечение Th1-лимфоцитов с фенотипом CD4+ в результате действия антигенпрезентирующих клеток;
  • Секреция провоспалительных и профибротических цитокинов;
  • Скопление иммунокомпетентных клеток в очагах воспаления, то есть в легких, лимфатических узлах, коже, печени, селезенке, слюнных железах, сердце, нервной системе, мышцах.

В первой фазе саркоидозного воспаления процесс обратим, потому что процессы фибриногенеза подавлены. Т-клетки устойчивы к апоптозу (запрограммированная гибель клеток) и накапливаются в тканях. Эта устойчивость — результат нарушения активности каспазы-3 и цистеинил протеазы, регулирующих внутриклеточный биохимический путь, ответственный за апоптоз. 

У некоторых пациентов вырабатываются белки внеклеточного матрикса и вещества, активирующие фибробласты, что приводит к фиброзу. В воспаленном органе саркоидозные гранулемы остаются на разных стадиях развития, регрессии и фиброза. Вопрос, почему у некоторых больных воспаление развивается, а  у других регрессирует, пока остается без ответа.

Механизмы фиброза — следствие нарушения баланса между металлопротеиназами MMP-8 и MMP-9 и тканевыми ингибиторами металлопротеиназ — TIMP-1, а также повышенной активности альвеолярных макрофагов, продуцирующих повышенное количество фибронектина и лиганда хемокина CC18 – CCL18, стимулирующего выработку фибробластов легочными фибробластами. В свою очередь, коллаген в результате положительной обратной связи стимулирует макрофаги к выработке CCL18. 

Риск интерстициального фиброза подтверждается повышенным процентом эозинофилов и нейтрофилов, которые в результате окислительного стресса, протеолиза и высвобождения токсичных белков способствуют неблагоприятным изменениям в легких. Признаки фиброза встречаются примерно у четверти пациентов. 

Продолжение статьи