You are currently viewing Гистиоцитоз Лангерганса – симптомы, диагностика, лечение
Гистиоцитоз Лангерганса. Лицензия: Envato Elements Item

Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова

Студент медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.
  • Reading time:5 минут чтения

Гистиоцитоз клеток Лангерганса — гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся чрезмерным ростом гистиоцитов —  клеток, принадлежащих иммунной системе.

В странах Европы ежегодно диагностируются сотни новых случаев гистиоцитоза. Патология классифицируется как онкологическое заболевание. В его основе лежит клональная пролиферация гистиоцитов (клеток Лангерганса). Причина заболевания не известна, клиническая картина часто не характерна, поэтому лечение затруднено.

Гистиоцитоз – что это?

Гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH) — редкое заболевание неясной этиологии, при котором наблюдается чрезмерная пролиферация и аномальная дифференцировка клеток Лангерганса. Клетки Лангерганса — защитные клетки кожи, иммуногистохимически и морфологически напоминающие дендритные клетки. Они несут совместную ответственность за правильное функционирование иммунной системы. Физиологически клетки Лангерганса находятся в небольшом количестве в коже и внутренних органах.

Предполагается, что неконтролируемый рост клеток Лангерганса возникает в результате аномального иммунного ответа  организма или после воздействия пока еще неизвестных стимуляторов.

В ходе заболевания наблюдаются узловые поражения различных размеров, разрушающие посредством инфильтрации  структуры тканей и органов. У взрослых чаще всего поражаются кости, легкие, кожа и гипофиз. У детей гистиоцитоз дополнительно затрагивает лимфопоэтические органы (лимфоузлы, селезенку), нервную и пищеварительную системы. 

Заболевание может протекать в любом возрасте, но 75% случаев гистиоцитоза диагностируются до 10 лет. Мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины.

Классификация гистиоцитоза

Современная классификация делит нарушения из спектра гистиоцитоза на 5 групп. Гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH) относится к группе L вместе с болезнью Эрдхейма-Честера (ECD), неопределенным клеточным гистиоцитозом (ICH), внекожной ювенильной ксантогранулемой (extra-cutaneus JXG), а также смешанными формами LCH и ECD.

Из-за клональной природы гиперплазии очаги классифицируются как раковые заболевания, хотя иногда клиническое течение предполагает иной патогенетический механизм.

Гистиоцитоз может затрагивать любой орган или систему. По этому признаку патологию квалифицируют следующим образом:

  • Односистемный гистиоцитоз (SS-LCH – односистемный LCH). С одно- или мультифокальным вовлечением одного органа или системы: костей (один или несколько очагов в одной кости и множественных очагов в нескольких костях), кожи, центральной нервной системы (гипоталамуса, гипофиза), легких, других органов, например, щитовидной железы, кишечника.
  • Мультисистемный гистиоцитоз (MS-LCH – мультисистемный LCH). Заболевание поражает более одного органа или системы.

Легкие могут быть вовлечены в обе формы заболевания: изолированную или мультисистемную.

Симптомы гистиоцитоза

Наблюдаемые симптомы заболевания — результат накопления аномальных клеток в тканях и органах и продолжающегося воспалительного процесса. Клиническая картина зависит от возраста больного, локализации и степени поражения органов. Треть случаев течение гистиоцитоза протекает бессимптомно. 

К общим симптомам относятся: 

Изменения костей в виде костных дефектов чаще всего отмечаются в черепе, лопатках, ребрах, позвонках и бедренных костях. У некоторых больных над дефектом образуется болезненное возвышение мягких тканей, а изменения в орбитальной области могут быть причиной экзофтальма — смещения глазных яблок вперед. 

Поражения кожи чаще всего выглядят как темно-коричневые твердые узелки с тенденцией к самопроизвольному стиханию. Изменения в полости рта: подвижность зубов, гипертрофия и болезненность десен, язвы на губах, языке, щеках.

У взрослых изменения в легких часто изолированы. Часто больных беспокоят:

При физикальном осмотре дыхательной системы могут присутствовать особенности пневмоторакса (скопление воздуха в плевральной полости), глушение альвеолярного шума.

Изменения в центральной нервной системе становятся причиной когнитивных и поведенческих расстройств. Могут присутствовать различные очаговые симптомы. Вовлечение гипофиза провоцирует гормональные нарушения, несахарный диабет (с поражением задней доли гипофиза). Иногда наблюдается увеличение шейных лимфатических узлов.

Таблица 1. Частота встречаемости симптомов у больных с гистиоцитозом

СимптомыПроцент больных
Вовлечение костной системы77-80%
Кожные поражения25-39%
Лимфаденопатияу 19% детей (чаще при сосуществовании изменений в костной системе)
Поражение слизистой оболочки13%
Инфильтраты в пределах центральной нервной системы6%
Инфильтраты в пищеварительной системе13%

Это заболевание иногда может навсегда повредить ткани и органы, что приводит к их аномальной функции, сохраняющейся после окончания лечения (гормональные дефициты, легочный фиброз, нейродегенеративный синдром). Отсутствие лечения на достаточно ранней стадии заболевания значительно повышает вероятность возникновения опасных нарушений в рамках естественного течения болезни.

Симптомы при поражении органов

Рассмотрим симптомы, характерные для отдельных органов и систем.

  • Поражение костей. Чаще всего это литическое изменение кости с часто пальпируемой или даже видимой опухолью вокруг и над измененной костью и болью. Изменения в костях не всегда болезненны, поэтому могут обнаруживаться случайно. В случае вовлечения позвоночника может образоваться плоский позвонок. При поражении костей черепа часто наблюдаются изменения в ухе. Костные изменения в нижней челюсти приводят к потере зуба.
  • Поражение уха. Рецидивирующий средний отит, нарушение слуха, фонетические расстройства, боль, головокружение.
  • Поражение кожи. Папулезные и/или эритематозные поражения, местами желто-коричневые, местами шелушащиеся, иногда это небольшие комочки розового или кожного цвета, гнойнички и/или везикулы. Частая локализация поражений – волосистая кожа головы, заушная область, складки тела, вокруг ануса и на туловище, реже конечности.
  • Поражение кроветворной системы. Показатели крови показывают дефицит железа, лейкоциты ниже 4,0×109 или тромбоциты ниже 100×109.
  • Поражение дыхательной системы. Кашель, нарушения дыхания, спонтанный пневмоторакс, цианоз. Возможно и бессимптомное течение. Последствия поражения дыхательных путей: постоянное повреждение и дыхательная недостаточность.
  • Вовлечение пищеварительной системы. Неспецифические желудочные симптомы — метеоризм, боль в животе, аномальный стул.
  • Поражение печени. Увеличение печени. Симптомы дисфункции органов: гипербилирубинемия, гипоальбуминемия, коагулопатия или асцит. Поражение печени может сопровождаться вовлечением селезенки. Одно из наиболее тяжелых осложнений — склерозирующий холангит.
  • Вовлечение центральной нервной системы. Несахарный диабет, образующийся в результате инфильтрации задней части гипофиза. Может опережать появление других клинических проявлений. Иногда обнаруживается после окончания терапии, что может свидетельствовать о прогрессировании заболевания. Гистиоцитоз — частый диагноз, сопровождающий несахарный диабет неясной этиологии.
  • Инфильтрация внутри черепа. Связана с более высоким риском развития нейродегенеративных синдромов и воспалительных синдромов с неясным патогенезом, приводящих к постоянному повреждению ЦНС. Один из первых симптомов этих изменений — нарушения памяти, влияющие на успеваемость или эффективность работы.

Диагностика и лечение гистиоцитоза

Диагностика гистиоцитоза из клеток Лангерганса основывается на гистопатологическом исследовании, наличии характерных симптомов и визуализационных тестах. Поскольку гистиоцитоз редкое заболевание, проявляющееся широким спектром клинических симптомов, постановка диагноза часто затягивается.

Перед началом лечения выполняются грейдинговые анализы (анализы крови и мочи, УЗИ, рентген, иногда КТ, МРТ, ПЭТ – решение о конкретном обследовании принимает онколог). Это дает возможность правильно оценить форму заболевания, что является основой для правильного подбора лечения. Слишком поверхностная или неполная диагностика приводит к неправильной оценке стадии патологии и соответственно влияет на прогноз и на качество жизни пациента после онкологического лечения.

Лабораторные анализы включают:

Отклонения в результатах анализов зависят от локализации заболевания. 

Визуальные тесты используются для оценки отдельных органов и систем, которые могут быть охвачены процессом заболевания. 

Проводятся:

  • Рентгеновская или компьютерная томография легких. Выявляет изменения в дыхательной системе. Осмотр скелета позволяет визуализировать остеолитические очаги. 
  • УЗИ брюшной полости. Может показать поражение печени или селезенки.
  • Магнитно-резонансная томография. Используется для диагностики структур головного мозга.
  • ПЭТ-сканирование. Позитронно-эмиссионная томография — наиболее детальное обследование, способное выявлять очаги заболевания, не видимые при других визуальных тестах.

Рекомендуется проведение молекулярных тестов, определяющих возникновение характерных мутаций. Можно воздержаться от выполнения биопсии только при расположении очагов в центральной нервной системе, если нет возможности безопасно собрать материал, и при однозначных результатах томографических тестов.

У пациентов с симптомами LCH в гистиоцитах часто (66%) обнаруживается наличие мутаций в гене BRAF V600E. Вышеуказанная мутация обнаруживается и в аналогичном процентном соотношении у пациентов с болезнью Эрдхаима-Честера.

Подтверждает диагноз гистопатологическое исследование среза пораженной ткани, выявляющее наличие клеток Лангерганса, экспрессирующих поверхностные антигены CD1a, CD207 (лангерин) и нейропротеин S-100.

Лечение гистиоцитоза

Лечение односистемной кожной формы зависит от степени поражения. Назначается местное лечение, заключающееся в применении глюкокортикостероидов, мехлорэтамина или фототерапии. Поскольку возникают спонтанные ремиссии, отдельные очаги требуют только наблюдения. 

Для больных с единичным костным очагом часто единственно лечение — биопсия очага поражения, иногда возникает необходимость в выскабливании очага и местном введении стероида или применении лучевой терапии.

Показания к системному лечению: 

  • односистемные мультифокальные и мультисистемные заболевания;
  • изменения костей черепа и позвоночника (повышенный риск вовлечения центральной нервной системы);
  • вовлечение органов высокого риска, т.е. костного мозга, селезенки, печени. 

Для лечения часто используется винбластин (противоопухолевый препарат) в комбинации с преднизолоном, в некоторых случаях с 6-меркаптопурином. Курс лечения обычно длится 12 месяцев.

Если реакция на это лечение неудовлетворительна, наблюдается прогрессирование заболевания, используются другие цитостатики, например, цитарабин, кладрибин, винкристин, метотрексат или меркаптопурин. 

При обнаружении мутации, на основе результата молекулярного теста, применяются таргетные методы лечения, значительно улучшающие прогноз в самых тяжелых случаях.

Гистиоцитоз – прогноз излечения

Прогноз при гистиоцитозе клеток Лангерганса у детей и взрослых может быть разным. Заболевание может исчезнуть спонтанно или перейти в диссеминированную форму, опасную для жизни. 

В односистемной форме прогноз хороший, в случае мультисистемной формы он зависит от пораженных органов. Значительно ухудшает прогноз вовлечение центральной нервной системы, костного мозга, печени и селезенки.

Источники

  • Роллинс БЖ. Биология и геномика ЛГБ и связанных с ней расстройств., 2018;
  • Хаттер С., Миньков М. Взгляд на патогенез гистиоцитоза клеток Лангерганса: разработка таргетной терапии, 2016;
  • Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA и др. Рецидивирующие мутации BRAF при гистиоцитозе клеток Лангерганса, 2010;
  • Адам Е., Джубран Р., Вейцман С. Эпидемиология и клиническое проявление гистиоцитоза клеток Лангерганса у детей, 2018;
  • Rizzo FM, Cives M, Simone V, Silvestris F. Новое понимание молекулярного патогенеза гистиоцитоза клеток лангерганса, 2014.