Недостаток ингибитора С1-эстеразы (С1-INH) – редкая патология иммунной системы, вызывающая спонтанные приступы ангионевротического отека из-за избытка брадикинина. Они доставляют пациенту большой дискомфорт, приводят к психоэмоциональным расстройствам, ухудшают качество жизни и могут быть опасными для жизни. Ангионевротический отек, вызванный брадикинином, – редкое заболевание, обычно наследуемое по аутосомно-доминантному типу.
Ангионевротический отек – распространенный симптом в клинической практике, с которым может столкнуться любой врач. Следовательно, очень важно уметь распознавать и дифференцировать происхождение этого клинического симптома.
Содержание статьи
Что такое ангионевротический отек
Ангионевротический отек – это внезапный отек более глубоких слоев кожи и подкожной клетчатки. Этот симптом при крапивнице может сочетаться с высыпанием волдырей. В этом случае ангионевротический отек вызван высвобождением гистамина. Отек Квинке также может развиваться при количественной или качественной дисфункции компонентов комплемента. В этом случае ангионевротический отек диагностируется как отдельное заболевание.
Белок, регулирующий комплемент, C1-INH – это фермент, который регулирует количество брадикинина в организме. Недостаток этого фермента вызывает ангионевротический отек, поскольку он нарушает регуляцию систем калихреина и хинина и приводит к выработке значительно большего количества брадикинина.
Дефицит C1-INH может быть как врожденным, так и приобретенным. Наследственный ангионевротический отек, вызванный дефицитом C1-INH, встречается у 1 из 50000 человек. У людей приобретенный ангионевротический отек, вызванный дефицитом C1-INH, встречается еще реже – 1 на 600 тыс. людей в мире.
Цель статьи – обзор патогенеза, диагностики, дифференциальной диагностики и принципов лечения ангионевротического отека с дефицитом C1-INH.
Клиническое проявление и дифференциальный диагноз
В научной литературе ангионевротический отек может быть обозначен как отек Квинке, ангионевротический отек, гигантская крапивница. При ангионевротическом отеке изменения происходят в глубоких слоях кожи и под кожей. Клинически это проявляется в виде асимметричного отека и припухлости определенного участка тела.
Одним из распространенных сопутствующих и раздражающих пациентов симптомов является боль. Кожа в месте инъекции может оставаться неизменной или может возникнуть покраснение размытых линий. Отек сохраняется до 72 часов или даже дольше.
Ангионевротический отек может возникнуть на любом участке тела – губах, языке, лице, конечностях и т.д. При каждом приступе ангионевротического отека опухоль и припухлость могут быть на разных участках.
- Ангионевротический отек лица вызывает дискомфорт и нарушает повседневную деятельность.
- Ангионевротический отек гортани – острое и опасное для жизни состояние. При отсутствии лечения ангионевротический отек гортани приводит к смерти примерно в 25-40% случаев. У любого пациента с дефицитом C1-INH приступ ангионевротического отека гортани может возникнуть хотя бы один раз в жизни.
- Отек Квинке также может возникать во внутренних органах, таких как стенка кишечника. Это вызывает боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, общую слабость – все эти симптомы относят к острому абдоминальному синдрому, наиболее частой причиной которого является аппендицит.
Своевременное распознавание ангионевротического отека из-за дефицита C1-INH может обеспечить соответствующее лечение и избежать ненужного хирургического вмешательства. Это важно, так как клинические исследования показали, что пациенты с дефицитом C1-INH часто подвергались ненужным хирургическим вмешательствам. При соответствующем лечении можно предотвратить или снизить частоту спонтанного ангионевротического отека.
Ангионевротический отек диагностируется на основании истории болезни пациента и объективного обследования. Патологию следует дифференцировать от:
- Анасарка – это широко распространенный отек мягких тканей, которое является симметричным и является клиническим признаком других заболеваний, таких как недостаточность почек, микседема;
- Псевдоангионевротического отека, например, при синдроме компрессии верхней полой вены;
- Синдрома Мелкерссона-Розенталя – нейропатии, которая клинически может проявляться отеком лица или губ).
Ангионевротический отек из-за дефицита C1-INH встречается гораздо реже и устойчив к лечению антигистаминными препаратами, системными глюкокортикоидами и адреналином.
Если подозревается ангионевротический отек из-за дефицита C1-INH, рекомендуется тест на компонент комплемента 4 (C4). C4 снижается даже при ремиссии и всего на 5% у всех пациентов остается неизменным или повышенным.
Диагноз подтверждается исследованием активности (функции) и количества C1-INH. Также проводится тестирование на антитела к C1-INH. При наследственном ангионевротическом отеке титр антител C1-INH в норме, а при приобретенном ангионевротическом отеке снижается у 70% пациентов.
Роль C1-INH и патогенез ангионевротического отека из-за дефицита
C1-INH C1-INH непосредственно участвует в системе калькреина и кинина, а также в регуляции медиатора воспаления брадикинина. Недостаток этого фермента приводит к нарушению метаболических путей калихреина и кинина и чрезмерной продукции брадикинина.
Ангионевротический отек из-за дефицита C1-INH делится на четыре типа, основные отличия которых представлены в таблице 1. C1-INH является представителем семейства серпинов, ингибитором сериновой протеазы. Ген C1-INH находится на хромосоме 11 и называется SERPING1. Именно мутации в этом гене вызывают дефицит C1-INH.
Если мутация в этом гене обнаружена, ангионевротический отек классифицируется как первый тип, т.е. ангионевротический отек, наследуемый по аутосомно-доминантному типу. Около 75%. пациентов с этой мутацией указывают на то, что случаи этого заболевания находятся в семье, но около 25%. Мутация de novo выявляется во всех случаях заболевания.
При третьем типе ангионевротического отека эндогенный C1-INH ингибирует протеазы и факторы (например, XII и XIIa), участвующие в физиологических каскадах систем комплемента, калькреина и кинина. Эти системы участвуют в таких процессах, как коагуляция и фибринолиз.
Фактор XII автоматически активируется с образованием фактора XIIa, который расщепляет прекаликреин, который, в свою очередь, генерирует плазменный калькреин. Каликреин в плазме активирует фактор XII, который регенерирует фактор XIIa и расщепляет макромолекулярный кининоген, высвобождающий брадикинин.
Медиатор воспаления брадикинин связывается с рецепторами В2, которые находятся на поверхности клетки, и образуют комплекс. Этот комплекс вызывает расширение сосудов, увеличивает проницаемость эндотелия сосудов. Весь каскад этих процессов вызывает ангионевротический отек.
Снижение уровня C1-INH выявляется не во всех случаях. Количество этого фермента может быть достаточным, но функция может быть нарушена. Такой патогенез характерен как для врожденного, так и для приобретенного ангионевротического отека.
Таблица 1. Типы ангионевротического отека из-за дефицита C1-INH
| Первый тип | Второй тип | Третий тип | Четвертый тип |
| Врожденный | Врожденный | Врожденный | Приобретенный |
| C1-INH – это C4 ↓, C1q – норма | Уровни C1-INH и C4, C1q являются нормой | Уровни C1-INH и C4, C1q являются нормой | Количество C1-INH и C4, C1q ↓ |
| Функция C1-INH не нарушена | Функция C1-INH нарушена или нормальна | Функция C1-INH не нарушена | Функция C1-INH нарушена |
| Мужчины и женщины – 1: 1 | Мужчины и женщины – 1: 1 | Мужчины < женщины | Мужчины и женщины – 1: 1 |
| 85 процентов. во всех случаях дефицита C1-INH | 15 процентов во всех случаях дефицита C1-INH | Наименее распространенный тип | Очень редко |
| Пациенты младше 20 лет | Пациенты младше 20 лет | Больные женщины старше 40 лет | Больные люди более 40 лет пациентов |
| Мутация на хромосоме 11 (SERPING1) *. Унаследовано по аутосомно-доминантному типу. 75%. семейный анамнез (+) , 25% – мутация de novo | Точечная мутация | Мутации в генах ANGPT1 * или PLG * | Может спровоцировать сопутствующие заболевания гематологического или аутоиммунного происхождения. Нет семейной истории |
* SERPING1 – англ. Ингибитор серпин-пептидазы Clade G Member 1, ANGPT1 – ангиопротеин 1, PLG – плазминоген.
Принципы лечения отека Квинке, вызванного дефицитом C1-INH
Чтобы избежать приступов отека Квинке, рекомендуется избегать провокационного фактора, который может включать стресс, травму или оральные контрацептивы. Однако часто основная причина отека Квинке неизвестна, и он возникает спонтанно.
Ангионевротический отек из-за дефицита C1-INH не связан с крапивницей или другими аллергическими заболеваниями, при которых гистамин является одним из основных факторов патогенеза. Следовательно, лечение ангионевротического отека, вызванного брадикинином, антигистаминными препаратами, глюкокортикоидами и / или адреналином неэффективно.
Для лечения ангионевротического отека из-за дефицита C1-INH может быть назначено симптоматическое или профилактическое лечение. Симптоматическое лечение – это прием лекарства во время приступа ангионевротического отека.
Основные препараты, применяемые при приступах приобретенного и врожденного острого ангионевротического отека, – концентрат C1-IHN, антагонист рецептора B2 икатибант и ингибитор каликреина экалантид. Если эти препараты недоступны, возможно лечение плазмой, обработанной растворителем-детергентом (SDP) или свежезамороженной плазмой.
Профилактическое лечение – это прием медикаментов для предотвращения приступа отека Квинке. Оно может быть краткосрочным или долгосрочным.
- Цель длительного профилактического лечения – снизить частоту и тяжесть спонтанных приступов ангионевротического отека. Длительное профилактическое лечение считается эффективным, когда частота возникновения ангионевротического отека снижается более чем на 50%.
- Цель краткосрочного профилактического лечения – предотвратить ангионевротический отек во время запланированной процедуры или вмешательства, например, вмешательства стоматологического происхождения.
Лекарства для лечения отека Квинке, вызванного дефицитом C1-INH
Для симптоматического и профилактического лечения используется производное C1-INH в плазме крови, которое увеличивает концентрацию C1-INH в плазме. Синтетический концентрат C1-INH человека используется для лечения ангионевротического отека с 1970-х годов. В настоящее время также вводятся синтетические концентраты C1-INH. Исследования показали, что использование производного плазмы C1-INH в дозе 1000 МЕ 2 м.т. в неделю снижает частоту спонтанных приступов ангионевротического отека на 50% по сравнению с плацебо.
Синтетические андрогены – даназол и станозол – используются как в краткосрочной, так и в долгосрочной профилактике. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что андрогены снижают тяжесть и частоту ангионевротического отека. Правда, такое лечение связано с риском побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты, вызываемые андрогенами, – увеличение волос, вес, артериальное давление, активность ферментов печени и изменение голоса.
Angioedem также лечится экалантидом. Это рекомбинантный белок из 60 аминокислот, прямой ингибитор каликреина. Исследования показали, что он сокращает продолжительность отека Квинке примерно на 5%. У всех испытуемых наблюдались аллергические реакции. Эккалантид лучше всего подходит для лечения острого ангионевротического отека.
Еще одно лекарство, используемое для лечения ангионевротического отека, – это икатибант, антагонист рецептора B2. Хорошо переносится. По данным недавних клинических испытаний, икатибант составляет примерно 80%. Нежелательные явления наблюдались не у всех пациентов. Икатибант показал свою эффективность при лечении ангионевротического отека 1 и 2 типа и ангионевротического отека, вызванного АПФ.
Последнее эффективное лечение – это биологическая терапия ланаделумабом. Это моноклональные антитела, которые связываются с активным калькреином в плазме. В клинических испытаниях ланаделумаб был эффективен для длительного профилактического лечения и вызывал несколько побочных эффектов. При лечении наследственного ангионевротического отека этот препарат оказался более эффективным, чем плацебо.
Лечение ангионевротического отека, вызванного дефицитом C1-INH, кратко изложено в таблице 2.
Таблица 2. Лечение отека Квинке, вызванного дефицитом C1-INH
| Острое состояние – во время приступа отека Квинке | Краткосрочная профилактика | Долгосрочная профилактика |
| Избегайте провокационных факторов: стресса, напряжения, пероральных контрацептивов и т.д. | ||
| Внутривенное вливание производного плазмы C1-INH (человеческого или рекомбинантного) | Цель – предотвратить ангионевротический отек во время запланированной процедуры или вмешательства | Цель – снизить частоту и тяжесть приступов спонтанного ангионевротического отека |
| Икатибант подкожная инъекция (антагонист рецептора брадикинина B2) | Инфузия производного плазмы C1-INH | Инфузия производного плазмы C1-INH |
| Подкожная инъекция эскалантида (ингибитор плазменного каликреина, предотвращающий превращение кининогена в брадикинин) | Препараты тестостерона: данозол, станозол | Препараты тестостерона: данозол, станозол |
| Интубация, трахеостомия | Икатибант | Икатибант |
Резюме
Ангионевротический отек из-за дефицита C1-INH – редкая патология. Он может быть как врожденным, так и приобретенным. Ангионевротический отек может возникнуть в любом месте тела. Отек гортани – распространенное и опасное для жизни состояние.
Ангионевротический отек из-за дефицита C1-INH диагностируется при выявлении дефицита или дисфункции компонента этой системы комплемента. Препарат выбора для лечения – концентрат C1-INH. Его можно использовать во время острого приступа отека Квинке или для долгосрочной и краткосрочной профилактики.