Липидные нарушения при сахарном диабете — дислипидемия у диабетиков

Как показывает эндокринологическая практика, нарушения метаболизма глюкозы практически всегда сопровождаются нарушением липидного обмена, связанного с изменениями в составе и количестве липопротеинов.

Причина дислипидемии при диабете — общий патогенетический фон и последствия дефицита инсулина. При этом оба состояния взаимосвязаны. Больные с диагнозом дислипидемия входят в группу повышенного риска развития диабета 2 типа, сахарный диабет повышает риск развития дислипидемии. Сосуществование сахарного диабета и дислипидемии значительно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому очень важна ранняя диагностика липидных нарушений и их лечение.

Что такое дислипидемия?

Дислипидемия, также называемая гиперлипидемией и гиперлипопротеинемией, — это следствие нарушения липидного обмена, означающее аномальную концентрацию в сыворотке натощак по крайней мере одного из следующих параметров:

• общий холестерин;
• холестерин ЛПНП;
• холестерин ЛПВП;
• триглицериды.

Другими словами дислипидемия — это значительно повышенный уровень липидов или липопротеинов в крови.

Липидные нарушения при сахарном диабете — следствие инсулинорезистентности и дефекта секреции инсулина. Для диабета 2 типа атерогенный (соотношение между количествами фракций холестерина) липидный профиль (атерогенная дислипидемия) характеризуется:

• увеличением постпрандиальной липемии (независимый предиктор атеросклероза, определяемый натощак);
• количественными изменениями липопротеидов: увеличение сывороточных триглицеридов, снижение уровня холестерина ЛПВП;
• качественными изменениями липопротеидов: увеличение фракции мелких плотных ЛПНП.

Согласно классификации Фредриксона, сахарный диабет связан с несколькими типами липидных нарушений.

Таблица 1. Типы липидных нарушений, связанных с диабетом

Тип	Характеристика нарушений
I	повышенная концентрация хиломикрона — липопротеины, образующиеся в тонком кишечнике при всасывании экзогенных (имеющих внешнее происхождение) липидов.
IV	повышенные ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности)
V	повышенная концентрация ЛПОНП и хиломикронов

Липидные расстройства, характеризующиеся повышенными концентрациями липидов в крови, делятся Европейским атеросклеротическим обществом на формы, в зависимости от повышенной липидной фракции, и в зависимости от их величины. Для больных сахарным диабетом такая классификация менее полезна, поскольку даже нормальные сывороточные концентрации холестерина и триглицеридов не исключают изменения фракций ЛПНП и ЛПВП.

Эпидемиология липидных нарушений при СД

Долгосрочное Фрамингемское исследование сердечно-сосудистой системы среди населения г.  Фрамингем, начатое в 1948 г. и продолжающееся до сих пор, показало, что:

• повышенный уровень ОХ в сыворотке крови наблюдается у 24% женщин и 17% мужчин с диабетом;
• процент диабетиков с повышенным ЛПНП аналогичен таковому у людей без диабета;
• процент больных с повышенными сывороточными триглицеридами достоверно выше на 9-10% в группе диабетиков;
• у больных СД снижение холестерина ЛПВП наблюдается на 10-15% чаще.

Схожие результаты были получены в проспективном исследовании диабета UKPDS, проведенном в Соединенном Королевстве. Пациенты с недавно обнаруженным диабетом 2 типа имели повышенные триглицериды и более низкие значения холестерина ЛПВП, чем здоровые люди.

Факторы риска развития липидных нарушений у диабетиков

Здесь важнейшую роль играют факторы, ответственные за развитие инсулинорезистентности (снижение чувствительности тканей к инсулину):

• переедание;
• малоподвижный образ жизни;
• абдоминальное ожирение;
• курение;
• хроническое воспаление в организме.

Липидные нарушения могут быть следствием:

• других заболеваний, например, нефротического синдрома, гипотиреоза, заболеваний печени;
• приема некоторых лекарств, например, гормонов прогестагенов, глюкокортикостероидов;
• алкоголизма.

Что такое липопротеины

Липопротеины – это соединения, в которых липиды транспортируются в крови. К ним относятся:

• свободный и этерифицированный холестерин (в виде соединений с жирными кислотами);
• фосфолипиды;
• триглицериды;
• белки-аполипопротеины — структурная основа липопротеинов.

Липопротеины различаются по структуре и биологической функции. Классически различают:

• хиломикроны (липопротеины с наименьшей плотностью);
• липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП);
• липопротеины промежуточной плотности (ЛППП);
• липопротеины низкой плотности (ЛПНП);
• липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Патофизиология липидных нарушений у больных СД 2 типа

Переедание, особенно богатой углеводами пищи, усиливает секрецию инсулина, приводя к ожирению. Ожирение связано со снижением инсулиночувствительности периферических тканей и печени, т.е. с инсулинорезистентностью.

Инсулинорезистентность усугубляет и без того чрезмерную секрецию инсулина, приводя к дисфункции клеток β-островков поджелудочной железы и нарушениям углеводного обмена. Резистентность к инсулину — ключевой фактор индуцирования липидных расстройств, характерных для СД 2 типа:

• Относительная (возникающая в результате резистентности к инсулину) инсулиновая недостаточность вызывает ингибирование (подавление) липогенеза и интенсификацию липолиза, что приводит к увеличению концентрации неэтерифицированных жирных кислот и триглицеридов.
• Недостаток инсулина разблокирует синтез хиломикронов и ЛПОНП-1 в печени, что вызывает гипертриглицеридемию.
• Инсулинодефицит снижает активность липопротеинлипазы, что замедляет катаболизм ЛПОНП-1 и хиломикронов и способствует росту пула циркулирующих триглицеридов.
• Увеличение пула циркулирующих триглицеридов интенсифицирует процесс обмена триглицеридов на эфиры холестерина из молекул ЛПНП и ЛПВП (опосредованные белком, транспортирующими эфиры холестерина CETP).
• Повышенная активность печеночной липазы стимулирует ЛПНП и ЛПВП быстрее избавляться от триглицеридов, что уменьшает размер и плотность этих липопротеинов.

Значение малых плотных липопротеидов

Небольшие плотные ЛПНП легче проникают в сосудистую стенку, где окисляются и ускоряют развитие атеросклероза. Они также имеют пониженное сродство к рецептору ЛПНП. Малые плотные ЛПВП бедны АИ и АИИ аполипопротеинами — основными белками члипопротеинов ВП, поэтому:

• значительно менее эффективны при обратном транспорте холестерина из периферических тканей в печень;
• подвержены более быстрому катаболизму;
• теряют защитные свойства по отношению к эндотелию.

Связь гипергликемии и липидных расстройств

Супрафизиологические (повышенные) концентрации глюкозы в крови, с одной стороны, усугубляют уже существующие (количественные) нарушения липидного профиля, с другой – приводят к развитию новых качественных изменений, причина которых — модификация липопротеидов в процессах:

• гликирования — реакции между восстанавливающими углеводами и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот, протекающие без ферментов;
• окисления;
• гомоцистеинизации, способствующей апоптозу, агрегации белков и др. негативным процессам;
• тирозилирования, усиливающего истощение клеточных эфиров холестерина.

Эти процессы особенно обостряются при хроническом воспалении, характерном для сахарного диабета, метаболическом синдроме и атеросклерозе.

Патофизиология липидных нарушений при СД 1 типа

Липидограмма у больных с начавшимся СД 1 типа во многом зависит от степени нарушения обмена веществ, возникающего в результате абсолютного дефицита инсулина, приводящего к:

• увеличению производства триглицеридов;
• увеличению количества богатых триглицеридами липопротеидов в сыворотке крови.

Инсулинозамещение, с другой стороны:

• снижает выработку ЛПОНП в печени;
• нормализует активность липопротеинлипазы;
• улучшает выведение липопротеидов, богатых триглицеридами, из кровообращения.

Липидные нарушения, вызванные чрезмерной заменой инсулина

Превышенные дозы экзогенного инсулина приводят к переинсулинации, при которой организм защищается от его избытка двумя путями:

• выработкой инсулин-блокирующих антител;
• снижением экспрессии клеточных рецепторов инсулина.

Эти явления вызывают инсулинорезистентность, и их следствием могут быть изменения липидного профиля, характерные для диабета 2 типа.

Естественное течение болезни

Липидные расстройства у людей с недавно диагностированным диабетом 1 типа часто проходят после начала лечения инсулином и достижения нормогликемии — уровня глюкозы, обеспечивающего через 8 ч после еды все запросы клеток и тканей. 

При естественном течении сахарного диабета 1 типа повторному проявлению дислипидемии способствуют:

• хроническая гипергликемия;
• использование очень высоких доз экзогенного инсулина;
• резистентность к инсулину;
• диабетическая болезнь почек с высокой протеинурией.

Дислипидемия при СД 2 типа имеет общую патогенетическую основу с СД 1 типа, и это явление пониженной чувствительности тканей к инсулину. Прогрессирование диабета 2 типа связано с усилением нарушения секреции инсулина. Один из многих факторов, ответственных за это явление, — липотоксичность.

Рецепторы ЛПНП и ЛПОНП также присутствуют на поверхности β-клеток. Чрезмерное поглощение ускоряет апоптоз β-клеток. Особенно токсичны небольшие плотные гликоокисленные ЛПНП, количество которых тесно связано с выраженностью гипергликемии.

При естественном течении заболевания, таким образом, существует механизм кругового порочного круга, распространенный в патофизиологии, в котором трудно найти первичную причину.

Клиническая картина

Клиническая картина липидных нарушений при СД не специфична. В большинстве случаев дислипидемия клинически протекает со следующими симптомами:

• Абдоминальное ожирение. Косвенный симптом. Определяется исходя из окружности талии на высоте пупка: у женщин >80 см, у мужчин >94 см.
• Поражения кожи. Образования желтого цвета (ксантелазма), располагающиеся в верхней части лица, в основном в области глаз и лба. При значительной гипертриглицеридемии также могут обнаруживаться на конечностях вдоль сухожилий или на всем теле. Липидные отложения в коже говорят о сильной гипертриглицеридемии.
• Острый панкреатит. Высокие сывороточные концентрации триглицеридов увеличивают риск развития острого панкреатита.
• Сосудистые нарушения. Часто встречаются сосудистые осложнения природы микро- и макроангиопатии (поражение стенок сосудов). 

Микроангиопатия клинически проявляется претинопатией, нефропатией и диабетической нейропатией. Макроангиопатия часто принимает форму заболевания коронарных сосудов, сосудов головного мозга и артерий нижних конечностей.

Диагностика липидных нарушений при диабете

Обследование включает оценку концентрации холестерина и его фракции и триглицеридов в сыворотке крови. Анализ выполняется натощак, после 8, а лучше 12 часов воздержания от еды и питья, кроме воды.

Сывороточные концентрации общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов определяются прямым методом.

Концентрация холестерина ЛПНП вычисляется по уравнению Фридевальда:

• ЛПНП-С [мг/дл] = общий холестерин – ЛПВП – (TG/5). 
• ЛПНП-С [ммоль/л] = общий холестерин – ЛПВП – (TG/2,17).

Определяется прямым методом, если концентрация триглицеридов ≥400 мг/дл.

Альтернативный метод оценки липидных нарушений у диабетиков — определение сывороточного аполипопротеина В. Концентрация аполипопротеина В отражает общую концентрацию атерогенных частиц ЛПОНП, ИДЛ и ЛПНП. Высокая концентрация аполипопротеина В связана с высоким риском развития атеросклероза. Чтобы оценить сердечно-сосудистый риск, можно рассчитать долю не-ЛПВП-холестерина путем вычитания концентрации холестерина ЛПВП из общей концентрации холестерина.

Оценка общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов — один из элементов метаболического контроля сахарного диабета. Согласно рекомендациям европейской диабетической ассоциации, исследование концентраций липидов в сыворотке крови должно быть выполнено в момент постановки диагноза СД 2 типа и повторяться не реже 1 раза в год.

Другие рекомендации:

• Если уровень липидов выше нормы, рекомендуется проводить анализ каждые 8-12 недель от начала терапии до достижения рекомендуемых значений.
• При низком сердечно-сосудистым риске и нормальной липидограмме анализ делают раз в 2 года.

Сбор анамнеза

У диабетиков с липидными нарушениями эндокринолог собирает следующие сведения:

• диета, количество употребляемого алкоголя;
• физическая активность;
• наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, щитовидной железы, печени, почек;
• наличие липидных нарушений у родственников первой степени;
• применение препаратов, отрицательно влияющих на липидный обмен, например, глюкокортикостероидов, β-адреноблокаторов, тиазидов.

Лечение липидных нарушений при сахарном диабете

При хронических заболеваниях неотъемлемая часть терапии — понимание пациентом сущности метаболических нарушений и его вовлечение в терапевтический процесс. Результаты исследований показывают, что у больных с достаточными знаниями о диабете, выше комфорт жизни и лучше прогноз в аспекте хронических осложнений диабета.

Лечение дислипидемии у диабетиков подразумевает следующие составляющие:

• изменение образа жизни;
• строгий гликемический контроль;
• медикаментозное лечение.

Важно понимать, что холестерин ЛПНП играет ключевую роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Сегодня в Европейских странах рекомендуется, чтобы у людей с СД значения ЛПНП-холестерина:

• не превышали 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) (у людей без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний);
• не превышал 70 мг/дл (1,9 ммоль/л) (у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Таблица 2. Нормы, рекомендуемые диабетическими ассоциациями

Показатель	Нормы
Сывороточный холестерин ЛПНП	не должен превышать 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), а у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца — 70 мг/дл (<1,9 ммоль/л).
Сывороточные триглицериды	Не должны превышать 150 мг/дл (<1,7 ммоль/л)
ЛПВП у мужчин	>40 мг/дл (>1,0 ммоль/л)
ЛПВП у женщин	>50 мг/дл (>1,3 ммоль/л)
Концентрация общего холестерина	не выше 175 мг/дл (<4,5 ммоль/л)
Холестерин без ЛПВП	<130 мг/дл (<3,4 ммоль/л)

Немедикаментозное лечение дислипидемии

Важно понимать, что даже эффективное лечение метаболических нарушений, приводящее к нормализации артериального давления, гликемии и липидного профиля – это лишь снятие последствий ожирения и инсулинорезистентности. Поэтому необходимо комплексно и постоянно бороться с причинами, соблюдая здоровый образ жизни. В первую очередь это снижение веса и отказ от курения.

Что касается физической активности, умеренные аэробные упражнения должны занимать минимум 150 минут в неделю. Американская диабетическая ассоциация рекомендует больным с диабетом 2 типа тренировки на выносливость три раза в неделю. Физические упражнения приводят к снижению уровня холестерина ЛПНП. 

Сенсибилизация периферических тканей к действию инсулина имеет решающее значение. Следствие этого также:

• повышение сосудистой активности липопротеинлипазы;
• снижение синтеза печеночных ЛПОНП;
• увеличение деградации богатых триглицеридами липопротеидов;
• снижение содержания триглицеридов в сыворотке крови;
• повышение концентрации холестерина в фракции ЛПВП.

Что касается диеты, то диабетикам рекомендуется ограничить потребление насыщенных жиров до <10% от общей потребности в энергии. Также следует минимизировать потребление транс-жиров. Американская диабетическая ассоциация рекомендуют ограничить потребление насыщенных жиров до <7% от общей потребности. Потребление холестерина не должно превышать 300 мг/24 ч, а у людей с повышенной концентрацией холестерина во фракции ЛПНП — 200 мг/24 ч.

Рацион должен содержать 4-8% полиненасыщенных жирных кислотω-6. Такие кислоты содержатся в кукурузном, льняном, подсолнечном, соевом маслах. Оливковое масло, масло виноградных косточек, орехи содержат в основном мононенасыщенные жирные кислоты.

Больным с гипертриглицеридемией следует следовать вышеперечисленным рекомендациям, и дополнительно снизить потребление углеводов и алкоголя.

Улучшение гликемического контроля

Гипергликемия у диабетиков усугубляет количественные липидные нарушения и является причиной новых неблагоприятных качественных изменений. Поэтому улучшение гликемического контроля — чрезвычайно важный элемент лечения липидных расстройств. При диабете 1 и 2 типа улучшение гликемического контроля приводит к:

• снижению уровня триглицеридов
• повышению уровня холестерина ЛПВП
• ингибированию образования высокоатерогенных, мелких плотных частиц ЛПНП
• ингибированию окисления и гликирования мелких плотных частиц ЛПНП.

На липидный обмен влияет не только сам факт снижения гликемии, но и вид антигипергликемического лечения.

Медикаментозные методы лечения дислипидемии

Выбор препаратов для больных сахарным диабетом принимается на основании:

• возраста;
• пола;
• сердечно-сосудистых рисков;
• уровня сывороточного холестерина ЛПНП;
• уровня сывороточных триглицеридов.

Приоритет гиполипемической терапии у больных СД — достижение сывороточных концентраций холестерина ЛПНП <100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Для этой цели используют статины, назначаемые:

• всегда в случае сосуществования ССЗ (независимо от липидограммы);
• есть хотя бы один сердечно-сосудистый фактор риска, и пациент достиг 40-летнего возраста;
• при концентрации холестерина ЛПНП в сыворотке крови >100 мг/дл.

На повышенный сердечно-сосудистый риск указывают:

• наличие диабетической микроангиопатии;
• гипертония;
• плохой гликемический контроль;
• плохой семейный анамнез ранних ССЗ;
• длительная продолжительность сахарного диабета.

Применение статинов противопоказано беременным женщинам.

Современные данные свидетельствуют о потенциальных преимуществах комбинированной терапии, состоящей из статинов и другого гиполипемического препарата.

Например, фибраты снижают уровень триглицеридов и повышают уровень холестерина ЛПВП. Исследования показывают, что лечение такими препаратами в течение 5 лет приводит:

• к снижению уровня холестерина ЛПНП на 21%;
• к снижению уровня триглицеридов на 25%;
• повышению уровня ЛПВП-холестерина на 3%.

Никотиновая кислота:

• повышает уровень холестерина ЛПВП в сыворотке крови на 15-25%;
• снижает концентрацию триглицеридов на 15-25%;
• снижает концентрацию ЛПНП-холестерина на 10-15%.

Европейская ассоциация по лечению липидных расстройств рекомендует для диабетиков с сопутствующей гипертриглицеридемией ≥177 мг/дл (2 ммоль/л), сохраняющейся после достижения целевой концентрации ЛПНП-холестерина статинами, увеличивают дозу статинов для снижения холестерина, не содержащего ЛПВП. Больным со значительной гипертриглицеридемией начинают фибраты или ниацин.

Американская диабетическая ассоциация подчеркивает прогностическую важность холестерина без ЛПВП и аполипопротеина В, указывая на необходимость их определения у людей с атерогенной дислипидемией.

Таблица 3. Рекомендации по лечению

Условие	Контроль	Рекомендация по лечению
Принимавшие статины пациенты с повышенным риском ССЗ, у которых целевой уровень холестерина ЛПНП составляет <70 мг/дл или целевая концентрация холестерина без ЛПВП составляет <100 мг/дл	Оценка сывороточного аполипопротеин В	Интенсифицировать гиполипемическое лечение, когда холестерин ЛПНП превышает 80 мг/дл.
Пациенты, принимавшие статины в качестве первичной профилактики, у которых цель — достижение ЛПНП-холестерина — <100 мг/дл или целевой холестерин без ЛПВП <130 мг/дл	Оценка сывороточного аполипопротеин В	Усилить гиполипемическую терапию, когда холестерин ЛПНП превышает 90 мг/дл.

Лечение количественных и качественных нарушений ЛПВП

Этиопатогенез липидных нарушений у людей с синдромом инсулинорезистентности и СД 2 типа обосновывает стремление повысить концентрацию ЛПВП-холестерина в сыворотке крови. Но как показывает практика, добиться этого даже на 1%, гораздо сложнее, чем снизить концентрацию ЛПНП-холестерина на 10%.

В борьбе с количественными и качественными изменениями молекул ЛПВП важную роль играют ряд методов.

Таблица 4. Методы, улучшающие состояние больных с нарушениями ЛПВП

Метод	Результат
Регулярные аэробные физические упражнения	повышают концентрацию ЛПВП-холестерина на 3-9%.
Отказ от курения	повышает уровень холестерина ЛПВП до 10%.
Суточная доза 30 г алкоголя	увеличивает концентрацию фракции ЛПВП-холестерина до 10%.
Пища, обогащенная полиненасыщенными жирами	повышает ЛПВП до 20%.
Снижение веса	повышает ЛПВП на 0,35 мг/дл на каждый потерянный кг.
Прием никотиновой кислоты	повышает ЛПВП на 20-35%.
Прием фибратов	повышает ЛПВП на 10-25%.
Прием статинов	повышает ЛПВП на 2-15%.

Прогноз

Лечение липидных нарушений у больных сахарным диабетом улучшает прогноз, поскольку снижает частоту осложнений микро- и макроангиопатии. Продолжительность и качество жизни больного сахарным диабетом зависят от прогрессирования хронических осложнений.

Остаточный сердечно-сосудистый риск у людей с дислипидемией

Остаточный риск означает, что, несмотря на качественное лечение с достижением рекомендуемых значений ЛПНП-холестерина, гликемии, артериального давления, у пациентов с СД 2 типа и метаболическим синдромом риск сердечно-сосудистых событий остается повышенным по причине сопутствующего абдоминального ожирения и др. причин.

Значение дислипидемии в развитии микрососудистых осложнений

Дислипидемия у диабетиков повышает риск осложнений по типу макроангиопатии и микроангиопатии. Результаты исследований DCCT и EURODIAB показывают, что липидные расстройства влияют на развитие и прогрессирование ретинопатии, нефропатии и диабетической нейропатии. Дислипидемия, сывороточный холестерин ЛПНП и триглицериды — независимые факторы риска развития диабетической болезни почек.

Вывод

У больных сахарным диабетом липидные нарушения возникают чаще и ухудшают прогноз, поэтому диабетикам рекомендуется делать липидограмму, определяя общий холестерин, холестерин ЛПНП и ЛПВП и триглицериды.

Наиболее типичное липидное расстройство при СД — атерогенная дислипидемия, характеризующаяся:

• повышенными сывороточными триглицеридами;
• снижением уровня холестерина ЛПВП;
• увеличением мелких плотных частиц ЛПНП.

Липидные расстройства у диабетиков повышают риск развития и прогрессирования ретинопатии, нефропатии и диабетической нейропатии и сердечно-сосудистых заболеваний.

Рекомендации диабетических обществ ставят нормализацию концентрации ЛПНП-холестерина в качестве основной цели лечения дислипидемии, но важно помнить об остаточном сердечно-сосудистом риске. Поэтому также необходимо лечить атерогенную дислипидемию, связанную с инсулинорезистентностью.

В лечении липидных нарушений у диабетиков ключевую роль играют: самоконтроль больного, диета, физическая активность, снижение массы тела, поддержание нормогликемии и комплексное медикаментозное лечение.