You are currently viewing Гипертриглицеридемический панкреатит: эпидемиология, патофизиология и лечение

Александр Иванов, хирург-гинеколог

Акушер-гинеколог, эндовидеохирург, пластический хирург (интимная пластика), оперирующий хирург-гинеколог. Высшая категория. Член Европейского общества косметической и реконструктивной гинекологии и Российского общества акушеров-гинекологов. Выполнено более 2000 оперативных вмешательств. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема 2000 руб.
  • Reading time:9 минут чтения

Гипертриглицеридемия – одна из основных причин острого панкреатита, вызывающая до 10% всех случаев острого панкреатита. Точный патогенетический механизм острого панкреатита, вызванного гипертриглицеридемией, пока неизвестен. Считается, что гипертриглицеридемия, вызванная избытком свободных жирных кислот, и повышенные концентрации хиломикронов увеличивают вязкость плазмы, что может привести к ишемическим изменениям в ткани поджелудочной железы и вызвать панкреатит.

Гипертриглицеридемия и острый панкреатит

Выделяют несколько типов гипертриглицеридемии, но лишь некоторые из них связаны с повышенным риском острого панкреатита. 

  • Наследственный дефицит липопротеинлипазы. Это генетическое заболевание, характеризующееся тяжелой гипертриглицеридемией и хиломикронемией, которое может приводить к рецидивам острого панкреатита. 
  • Алкогольная гипертриглицеридемия. У пациентов с гипертриглицеридемией, связанной с повышенным риском острого панкреатита, может повысить уровень триглицеридов в сыворотке крови чрезмерное употребление алкоголя. 
  • Гипертриглицеридемия при беременности. Гипертриглицеридемический панкреатит может развиться у беременных из-за повышенного уровня гормонов в крови, которые вызывают повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Это состояние может вызвать серьезные осложнения как для матери, так и для плода.

Пациенты с гипертриглицеридемическим панкреатитом чаще имеют симптомы, сходные с симптомами у пациентов с острым панкреатитом, из-за других этиологических факторов. Однако тяжесть заболевания и частота осложнений при гипертриглицеридемическом панкреатите намного выше. Поэтому в клинической практике важно поставить точный диагноз, чтобы выбрать наиболее подходящее лечение и предотвратить рецидив заболевания.

Гипертриглицеридемия
Гипертриглицеридемия

В этом обзоре обсуждаются этиологические, эпидемиологические факторы, патофизиологические особенности, клинические признаки гипертриглицеридемического панкреатита, а также представлены текущие и будущие варианты лечения.

Классификация гипертриглицеридемий

Первичная гипертриглицеридемия

Согласно классификации Фредриксона, первичная (наследственная) гипертриглицеридемия может быть вызвана 5 различными типами гиперлипидемии. Пациенты с гиперлипидемией 1, 4 и 5 типа имеют повышенный риск развития гипертриглицеридемического панкреатита. 

Гиперлипидемия 1 типа. Характеризуется нарушением метаболизма хиломикронов, что приводит к хиломикронемии. Дефицит семейной липопротеинлипазы – редкое аутосомно-рецессивно наследуемое генетическое заболевание, которое приводит к мутациям гена липопротеинлипазы на хромосоме 8. Липопротеинлипаза – основной фермент, участвующий в метаболизме липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов – хиломикронов или липопротеинов очень низкой плотности. 

Гиперлипидемия 1 типа
Гиперлипидемия 1 типа

У пациентов с семейной недостаточностью липопротеинлипазы также распространены тяжелая гипертриглицеридемия и хиломикронемия с более высоким риском развития панкреатита по сравнению с пациентами с гипертриглицеридемией из-за других факторов. 

Мутации в генах, кодирующих кофакторы липопротеинлипазы и белки созревания (фактор созревания липазы 1, гликозил-фосфатидилинозитол HDL-белок, аполипопротеин C-II и аполипопротеин AV) могут вызывать хиломикронемию и связаны с клинической липопротеиназой. Следовательно, секвенирование гена липопротеинлипазы и 4 генов кофакторов часто является методом первого выбора для диагностики у пациентов с подозрением на семейную недостаточность липопротеинлипазы. 

Гиперлипидемия 4 типа (семейная сложная гиперлипидемия). Характеризуется повышенным уровнем липопротеидов очень низкой плотности в крови и обычно вызывается мутациями в нескольких генах, вызванными влиянием окружающей среды. 

Гиперлипидемия 4 типа
Гиперлипидемия 4 типа

Гиперлипидемия 5 типа (семейная гипертриглицеридемия). Характеризуется повышенным уровнем хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности в крови. Это связано с генетическими изменениями, которые вызывают нарушение обмена веществ. 

Гиперлипидемия 5 типа
Гиперлипидемия 5 типа

Гиперлипидемии 4 и 5 типа характеризуются повышенным уровнем триглицеридов в крови из-за различных факторов окружающей среды – ожирения, чрезмерного употребления алкоголя, диеты. Гиперлипидемии 4-5-го типа – это аутосомно-доминантно наследуемые генетические нарушения, которые встречаются гораздо чаще, чем гиперлипидемия 1-го типа. 

Вторичная гипертриглицеридемия

Основные причины вторичной (приобретенной) гипертриглицеридемии – плохой контроль диабета, беременность, ожирение, злоупотребление алкоголем и прием лекарств. 

Вторичная гипертриглицеридемия обычно не рассматривается как отдельный фактор риска острого панкреатита. Однако у пациентов с дислипидемией (вторичной причиной гипертриглицеридемии) может наблюдаться клинически значимое повышение уровня триглицеридов в крови, ведущее к острому панкреатиту.

Диагностика гипертриглицеридемического панкреатита

Диагноз острого панкреатита ставится на основании обновленных критериев. Предполагается, что уровень триглицеридов в сыворотке выше 11,3 ммоль/л будет способствовать развитию гипертриглицеридемического панкреатита, но четкого предела, за которым гипертриглицеридемия может привести к острому панкреатиту нет. 

Таким образом, диагноз гипертриглицеридемического панкреатита подтверждается, если уровень триглицеридов в сыворотке крови превышает 11,3 ммоль/л и учитываются другие факторы риска.

Этиология

Наиболее частые причины острого панкреатита – камни в желчном пузыре, употребление алкоголя и гипертриглицеридемия. Хотя риск острого панкреатита у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке четко не определен, известно, что могут вызвать острый панкреатит высокие уровни хиломикронов. 

Камни в желчном пузыре
Камни в желчном пузыре

Исследования показали повышенный риск острого панкреатита на 4% при повышении уровня триглицеридов в крови на 1,13 ммоль / л (исключая статистику госпитализаций по поводу хронического панкреатита, камней в желчном пузыре, заболеваний, связанных с алкоголем, почечной недостаточности и др. заболевания желчевыводящей системы). 

Проспективное когортное исследование показало значительный повышенный риск острого панкреатита у пациентов с уровнем триглицеридов не менее 1,64 ммоль/л по сравнению с пациентами с содержанием триглицеридов не более 0,85 ммоль/л. В другом исследовании у 50% пациентов с острым панкреатитом в анамнезе был гипертриглицеридемический панкреатит и нарушение экзогенного метаболизма триглицеридов.

Эпидемиология

В ретроспективном исследовании частота острого панкреатита в группе пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов более 11,3 ммоль/л) составила примерно 20%. Другое проспективное исследование показало, что частота острого панкреатита была выше в группе пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, чем в группе с более низким уровнем триглицеридов в крови на 16%.

В других проспективных и ретроспективных исследованиях частота гипертриглицеридемического панкреатита составляет примерно 2,3-10%. среди всех случаев панкреатита. Гипертриглицеридемический панкреатит чаще встречается у пациентов моложе 50 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. 

Заболеваемость острым панкреатитом во время беременности составляет примерно 1 на 1000–10000 беременностей, а частота семейного гипертриглицеридемического панкреатита во время беременности составляет 1 на 2500 беременностей. По оценкам одного исследования, на гипертриглицеридемический панкреатит приходится около 30% случаев у беременных женщин с острым панкреатитом во всех случаях.

Патофизиология

Есть 2 известные теории, объясняющие патофизиологические механизмы гипертриглицеридемического панкреатита. 

Первая теория заключается в том, что избыток триглицеридов переносится липопротеинами с высоким содержанием триглицеридов (хиломикронами), которые гидролизуются в кровеносных сосудах поджелудочной железы. В результате процесса гидролиза образуются большие количества свободных жирных кислот, которые улучшают связывающие свойства альбумина плазмы, а несвязанные свободные жирные кислоты прилипают к отдельным мицеллярным структурам. 

Эти токсичные структуры могут повреждать тромбоциты, эндотелий сосудов и ацинарные клетки поджелудочной железы, вызывая ишемию и ацидоз. Ацидоз увеличивает токсичность свободных жирных кислот за счет активации трипсиногена, что может привести к острому панкреатиту. 

Острый панкреатит
Острый панкреатит

Вторая теория заключается в том, что увеличение количества хиломикронов увеличивает вязкость плазмы, что может привести к закупорке капилляров, вызвать ишемию, которая усугубит ацидоз, и в конечном итоге привести к острому панкреатиту

Обе теории могут способствовать развитию гипертриглицеридемического панкреатита.

Гипертриглицеридемический панкреатит развивается у пациентов, для которых характерна не только гипертриглицеридемия, но и один или несколько других факторов:

  • неадекватный контроль диабета;
  • употребление алкоголя;
  • беременность;
  • прием лекарств;
  • генетические факторы. 

Генетический анализ пациентов с гипертриглицеридемией выявил 2 генетические мутации в регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза и активаторе фактора некроза тканей, которые могут способствовать развитию гипертриглицеридемического панкреатита у некоторых пациентов.

Гипертриглицеридемический панкреатит и специфические состояния: семейный дефицит липопротеинлипазы

Дефицит липопротеинлипазы – это редкая форма первичной гипертриглицеридемии (гиперлипидемия 1 типа), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, вызванная мутациями в гене липопротеинлипазы на хромосоме 8. 

Липопротеиновые липазы находятся в жировой, костной и сердечной мышечной ткани, где они гидролизуют триглицериды, содержащиеся в хиломикронах и липопротеинах очень низкой плотности. Во время гидролиза высвобождаются свободные жирные кислоты, которые используются тканями в качестве энергии. У пациентов с дефицитом липопротеинлипазы нарушен клиренс хиломикронов из плазмы, что приводит к повышению уровня триглицеридов в сыворотке, что приводит к хиломикронемии. 

У пациентов с недостаточностью липопротеинлипазы клинические симптомы проявляются уже в детстве при очень сильной гипертриглицеридемии. Больных беспокоят боли в животе, ксантомы кожи и гепатоспленомегалия. 

Ксантомы кожи
Ксантомы кожи

Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений у пациентов с недостаточностью липопротеинлипазы является рецидивирующий острый панкреатит. 

Беременность

Гипертриглицеридемический панкреатит, развившийся во время беременности, тесно связан с наследственной гипертриглицеридемией. Тяжелая семейная гипертриглицеридемия может привести к нарушению липидного баланса, особенно в третьем триместре беременности, и привести к острому панкреатиту.

Повышенный уровень эстрогена во время беременности снижает активность липопротеинлипазы и способствует синтезу липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к повышению уровня хиломикронов и триглицеридов в крови. Пик уровня триглицеридов приходится на третий триместр беременности и примерно в 2 раза выше, чем до беременности. 

Повышенные триглицериды способствуют росту и развитию плода и не влияют на большинство женщин. Однако у женщин с дислипидемией это может привести к тяжелой гипертриглицеридемии, хиломикронемии и, в конечном итоге к острому панкреатиту.

Гипертриглицеридемический панкреатит во время беременности
Гипертриглицеридемический панкреатит во время беременности

Хотя большинство случаев гипертриглицеридемического панкреатита во время беременности обнаруживается у женщин с дислипидемией, беременность также может быть сопутствующим фактором у здоровых женщин. Также сообщалось о случаях гипертриглицеридемического панкреатита во время беременности у женщин, не страдающих нарушениями липидного обмена и не употребляющих алкоголь или лекарства.

У беременной женщины происходят естественные изменения различных биохимических и гематологических параметров, которые могут влиять на оценку диагностических тестов, что часто затрудняет диагностику гипертриглицеридемического панкреатита у беременных. Однако гипертриглицеридемический панкреатит, развивающийся во время беременности, представляет собой серьезное заболевание, которое в дальнейшем может привести к различным осложнениям, приводящим к смерти матери и плода. Ранняя диагностика и соответствующее лечение панкреатита и нарушений липидного обмена улучшают исход.

Плохой контроль диабета

Гипертриглицеридемический панкреатит часто диагностируется у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 1 или 2 типа. 

  • У пациентов с сахарным диабетом 1 типа наблюдается снижение выработки инсулина. Это значительно снижает активность липопротеинлипазы и может привести к гипертриглицеридемии.
  • У пациентов с диабетом 2 типа гиперинсулинемия и инсулинорезистентность активируют синтез триглицеридов и снижают клиренс триглицеридов в плазме.

Употребление алкоголя

Само по себе употребление алкоголя не увеличивает уровень триглицеридов в плазме до такой степени, чтобы вызвать острый панкреатит. Однако у пациентов с дислипидемией, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров, алкоголь может усугубить гипертриглицеридемию и привести к острому панкреатиту. 

Исследования показали, что употребление алкоголя от умеренной до высокой степени может повышать уровень триглицеридов в сыворотке крови из-за повышенной секреции липопротеинов очень низкой плотности. Алкоголь конкурирует со свободными жирными кислотами за окисление, что увеличивает синтез триглицеридов из свободных жирных кислот и секрецию липопротеинов очень низкой плотности из печени, которые вызывают гипертриглицеридемию и хиломикронемию.

Употребление алкоголя
Употребление алкоголя

Другие группы риска

С гипертриглицеридемическим панкреатитом связаны несколько генетических полиморфизмов, но о влиянии этих генетических факторов и о том, как они могут вызывать гипертриглицеридемический панкреатит известно очень мало.

Сообщалось о нескольких случаях лекарственного гипертриглицеридемического панкреатита. Они были связаны с терапией эстрогенами, оланзапином, бета-блокаторами, ингибиторами протеазы, тамоксифеном и изотретиноином. Предполагается, что потенциальный механизм развития лекарственно-индуцированного гипертриглицеридемического панкреатита в этих клинических испытаниях связан с прямым повышением уровня триглицеридов в сыворотке крови. Однако важно подчеркнуть, что эти исследования основаны на индивидуальных клинических испытаниях, и уровень доказательств причинно-следственной связи между лекарствами и гипертриглицеридемическим панкреатитом низкий. 

Диагностика

Клинические признаки гипертриглицеридемического панкреатита очень похожи на симптомы острого панкреатита, возникающего из-за других причин. Наиболее частые симптомы: боль в эпигастрии, повышение уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке и типичные признаки острого панкреатита при визуализирующих исследованиях. 

При диагностике гипертриглицеридемического панкреатита важно оценить:

  • вторичные факторы риска – плохо контролируемый диабет, беременность или употребление алкоголя;
  • объективные данные обследования пациента – признаки ксантомы кожи или метаболического синдрома;
  • биохимические данные. 

Кроме того, важно выяснить, есть ли у пациента диабет, злоупотребление алкоголем, какие лекарства он принимает, а также наличие дислипидемии в семейном анамнезе.

Гипертриглицеридемию как этиологический фактор, вызывающий острый панкреатит, трудно определить, поскольку повышение уровня триглицеридов в сыворотке от легкого до умеренного часто выявляется на ранних стадиях острого панкреатита, независимо от причины заболевания. Поскольку уровни триглицеридов снижаются очень быстро в течение первых 48 часов, их следует определять как можно скорее. 

Хотя уровни амилазы и липазы в сыворотке повышены у пациентов с острым панкреатитом, у пациентов с гипертриглицеридемией уровни ферментов поджелудочной железы в сыворотке могут быть ошибочно снижены из-за вмешательства исследования.

Прогноз

Средняя смертность от острого панкреатита составляет около 2%, но может достигать 20-30% у пациентов со стойкой органной недостаточностью. Ранняя диагностика и соответствующее медицинское вмешательство улучшают исход болезни. 

Выявление клинических случаев более легкой формы острого панкреатита с помощью улучшенных диагностических тестов способствует снижению заболеваемости острым панкреатитом со смертельным исходом. Однако смертность от этого заболевания среди населения в целом остается неизменной. 

Было обнаружено, что гипертриглицеридемический панкреатит часто связан с более тяжелым течением заболевания и большим количеством осложнений, чем острый панкреатит, вызванный другими этиологическими факторами. Однако корреляции между тяжестью гипертриглицеридемического панкреатита и смертностью от него не обнаружено. 

Кстати, наблюдается отрицательная корреляция между рецидивирующим острым панкреатитом и смертностью. Хотя причины этих результатов неясны, было замечено, что здоровая поджелудочная железа до начала заболевания более восприимчива к тяжелым травмам, чем поджелудочная железа, которая ранее испытывала воспаление, вызванное острым панкреатитом. 

Восстановление триглицеридов в сыворотке крови может коррелировать с риском рецидива заболевания. Снижение уровня триглицеридов также снижает риск рецидива панкреатита у пациентов с тяжелой гиперлипидемией. Повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови на 1,13 ммоль/л увеличивает риск рецидива панкреатита на 4%.

Классическое лечение гипертриглицеридемического панкреатита

Известно несколько тактик лечения гипертриглицеридемического панкреатита. Начальное лечение болезни аналогично лечению острого панкреатита, вызванного другими этиологическими факторами: голодная диета, внутривенные инфузии жидкости, анальгетики. 

Внутривенные инфузии жидкости
Внутривенные инфузии жидкости

У большинства пациентов в течение первых 24-48 часов уровень триглицеридов нормализуется, поэтому важно как можно скорее определить триглицериды в крови в начале острого панкреатита, когда есть подозрение на гипертриглицеридемический панкреатит.

Применяемые методы:

  • Аферез крови. При тяжелом гипертриглицеридемическом панкреатите аферез крови может быстро снизить сывороточные хиломикроны и триглицериды. Однако эта процедура имеет ограниченную доступность, является дорогой и не имеет подтвержденных доказательств снижения заболеваемости и смертности, связанных с гипертриглицеридемическим панкреатитом.
  • Инсулин. Известно, что инсулин активирует липопротеинлипазу, которая способствует разрушению хиломикронов и может снижать уровень триглицеридов в сыворотке. Инсулин также может помочь контролировать гипергликемию у пациентов с плохо контролируемым диабетом. 
  • Нефракционированный гепарин. Способствует высвобождению липопротеинлипазы из эндотелиальных клеток. Но повышение активности этого фермента непродолжительно и обычно связано с быстрым истощением запасов липопротеин липазы в плазме, поэтому использование нефракционированного гепарина в этом случае остается спорным.
  • Фибраты. Фибраты, которые используются для лечения первичной гипертриглицеридемии, могут снижать уровень триглицеридов в сыворотке за счет увеличения липопротеинлипазы и снижения синтеза триглицеридов в печени. Однако фибраты могут вызывать множество побочных эффектов: мышечные боли, острый панкреатит, повышение ферментов печени. Кроме того, фибраты неэффективны при лечении хиломикронемии у пациентов с семейной недостаточностью липопротеинлипазы. Инсулинотерапия таким пациентам не подходит, поскольку мутации в гене липопротеинлипазы связаны с инсулинорезистентностью.

При лечении гипертриглицеридемического панкреатита важно соблюдать строгую диету и ограничивать потребление жиров. Однако у пациентов с наследственной недостаточностью липопротеинлипазы диета не снижает риск острого панкреатита.

Новые препараты

Для лечения гипертриглицеридемии был разработан ряд новых лекарств: 

  • олигонуклеотиды против мРНК, направленные против аполипопротеина B (мипомерсен) и C3 (воланесорсен); 
  • микросомальные транспортные белки триглицеридов (ломитапид); 
  • диацилглицерин ацилтрансфераза 1 (прадигастат); 
  • моноклональные антитела против ангиопоэтин-подобного белка 3 (регенерон); 
  • агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом; 
  • генная терапия дефицита липопротеин липазы (алипоген типарвовекас). 

Метаанализ 8 рандомизированных клинических исследований у пациентов с дислипидемией показал, что лечение мипомерсеном значительно снижает уровень триглицеридов в сыворотке по сравнению с плацебо. 

В исследованиях были получены следующие результаты:

  • Исследование с участием 3 пациентов с семейной хиломикронемией показало, что лечение воланесорсеном снижает уровень триглицеридов на 56-86%. 
  • Клиническое испытание фазы III у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией показало снижение уровня триглицеридов на 31% после 78 недель лечения ломитапидом. 
  • В клиническом исследовании у пациентов с недостаточностью липопротеинлипазы на 41% и 70% снижался уровень триглицеридов в крови при приеме 20 мг и 40 мг прадигастата. 
  • Клиническое исследование, посвященное изучению безопасности и эффективности алипогена типарвовека, показало статистически значимое снижение уровня триглицеридов у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы через 3–12 недель лечения и более чем на 40% снижение уровня триглицеридов от 3 до 12 недель после лечения. 

Чтобы предотвратить рецидив острого панкреатита, важно воздерживаться от алкоголя, худеть, прекратить прием лекарств, которые могут вызвать панкреатит, должным образом контролировать