Гипертриглицеридемический панкреатит: эпидемиология, патофизиология и лечение

Гипертриглицеридемия – одна из основных причин острого панкреатита, вызывающая до 10% всех случаев острого панкреатита. Точный патогенетический механизм острого панкреатита, вызванного гипертриглицеридемией, пока неизвестен. Считается, что гипертриглицеридемия, вызванная избытком свободных жирных кислот, и повышенные концентрации хиломикронов увеличивают вязкость плазмы, что может привести к ишемическим изменениям в ткани поджелудочной железы и вызвать панкреатит.

Гипертриглицеридемия и острый панкреатит

Выделяют несколько типов гипертриглицеридемии, но лишь некоторые из них связаны с повышенным риском острого панкреатита. 

• Наследственный дефицит липопротеинлипазы. Это генетическое заболевание, характеризующееся тяжелой гипертриглицеридемией и хиломикронемией, которое может приводить к рецидивам острого панкреатита. 
• Алкогольная гипертриглицеридемия. У пациентов с гипертриглицеридемией, связанной с повышенным риском острого панкреатита, может повысить уровень триглицеридов в сыворотке крови чрезмерное употребление алкоголя. 
• Гипертриглицеридемия при беременности. Гипертриглицеридемический панкреатит может развиться у беременных из-за повышенного уровня гормонов в крови, которые вызывают повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Это состояние может вызвать серьезные осложнения как для матери, так и для плода.

Пациенты с гипертриглицеридемическим панкреатитом чаще имеют симптомы, сходные с симптомами у пациентов с острым панкреатитом, из-за других этиологических факторов. Однако тяжесть заболевания и частота осложнений при гипертриглицеридемическом панкреатите намного выше. Поэтому в клинической практике важно поставить точный диагноз, чтобы выбрать наиболее подходящее лечение и предотвратить рецидив заболевания.

В этом обзоре обсуждаются этиологические, эпидемиологические факторы, патофизиологические особенности, клинические признаки гипертриглицеридемического панкреатита, а также представлены текущие и будущие варианты лечения.

Классификация гипертриглицеридемий

Первичная гипертриглицеридемия

Согласно классификации Фредриксона, первичная (наследственная) гипертриглицеридемия может быть вызвана 5 различными типами гиперлипидемии. Пациенты с гиперлипидемией 1, 4 и 5 типа имеют повышенный риск развития гипертриглицеридемического панкреатита. 

Гиперлипидемия 1 типа. Характеризуется нарушением метаболизма хиломикронов, что приводит к хиломикронемии. Дефицит семейной липопротеинлипазы – редкое аутосомно-рецессивно наследуемое генетическое заболевание, которое приводит к мутациям гена липопротеинлипазы на хромосоме 8. Липопротеинлипаза – основной фермент, участвующий в метаболизме липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов – хиломикронов или липопротеинов очень низкой плотности. 

У пациентов с семейной недостаточностью липопротеинлипазы также распространены тяжелая гипертриглицеридемия и хиломикронемия с более высоким риском развития панкреатита по сравнению с пациентами с гипертриглицеридемией из-за других факторов. 

Мутации в генах, кодирующих кофакторы липопротеинлипазы и белки созревания (фактор созревания липазы 1, гликозил-фосфатидилинозитол HDL-белок, аполипопротеин C-II и аполипопротеин AV) могут вызывать хиломикронемию и связаны с клинической липопротеиназой. Следовательно, секвенирование гена липопротеинлипазы и 4 генов кофакторов часто является методом первого выбора для диагностики у пациентов с подозрением на семейную недостаточность липопротеинлипазы. 

Гиперлипидемия 4 типа (семейная сложная гиперлипидемия). Характеризуется повышенным уровнем липопротеидов очень низкой плотности в крови и обычно вызывается мутациями в нескольких генах, вызванными влиянием окружающей среды. 

Гиперлипидемия 5 типа (семейная гипертриглицеридемия). Характеризуется повышенным уровнем хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности в крови. Это связано с генетическими изменениями, которые вызывают нарушение обмена веществ. 

Гиперлипидемии 4 и 5 типа характеризуются повышенным уровнем триглицеридов в крови из-за различных факторов окружающей среды – ожирения, чрезмерного употребления алкоголя, диеты. Гиперлипидемии 4-5-го типа – это аутосомно-доминантно наследуемые генетические нарушения, которые встречаются гораздо чаще, чем гиперлипидемия 1-го типа. 

Вторичная гипертриглицеридемия

Основные причины вторичной (приобретенной) гипертриглицеридемии – плохой контроль диабета, беременность, ожирение, злоупотребление алкоголем и прием лекарств. 

Вторичная гипертриглицеридемия обычно не рассматривается как отдельный фактор риска острого панкреатита. Однако у пациентов с дислипидемией (вторичной причиной гипертриглицеридемии) может наблюдаться клинически значимое повышение уровня триглицеридов в крови, ведущее к острому панкреатиту.

Диагностика гипертриглицеридемического панкреатита

Диагноз острого панкреатита ставится на основании обновленных критериев. Предполагается, что уровень триглицеридов в сыворотке выше 11,3 ммоль/л будет способствовать развитию гипертриглицеридемического панкреатита, но четкого предела, за которым гипертриглицеридемия может привести к острому панкреатиту нет. 

Таким образом, диагноз гипертриглицеридемического панкреатита подтверждается, если уровень триглицеридов в сыворотке крови превышает 11,3 ммоль/л и учитываются другие факторы риска.

Этиология

Наиболее частые причины острого панкреатита – камни в желчном пузыре, употребление алкоголя и гипертриглицеридемия. Хотя риск острого панкреатита у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке четко не определен, известно, что могут вызвать острый панкреатит высокие уровни хиломикронов. 

Исследования показали повышенный риск острого панкреатита на 4% при повышении уровня триглицеридов в крови на 1,13 ммоль / л (исключая статистику госпитализаций по поводу хронического панкреатита, камней в желчном пузыре, заболеваний, связанных с алкоголем, почечной недостаточности и др. заболевания желчевыводящей системы). 

Проспективное когортное исследование показало значительный повышенный риск острого панкреатита у пациентов с уровнем триглицеридов не менее 1,64 ммоль/л по сравнению с пациентами с содержанием триглицеридов не более 0,85 ммоль/л. В другом исследовании у 50% пациентов с острым панкреатитом в анамнезе был гипертриглицеридемический панкреатит и нарушение экзогенного метаболизма триглицеридов.

Эпидемиология

В ретроспективном исследовании частота острого панкреатита в группе пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов более 11,3 ммоль/л) составила примерно 20%. Другое проспективное исследование показало, что частота острого панкреатита была выше в группе пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, чем в группе с более низким уровнем триглицеридов в крови на 16%.

В других проспективных и ретроспективных исследованиях частота гипертриглицеридемического панкреатита составляет примерно 2,3-10%. среди всех случаев панкреатита. Гипертриглицеридемический панкреатит чаще встречается у пациентов моложе 50 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. 

Заболеваемость острым панкреатитом во время беременности составляет примерно 1 на 1000–10000 беременностей, а частота семейного гипертриглицеридемического панкреатита во время беременности составляет 1 на 2500 беременностей. По оценкам одного исследования, на гипертриглицеридемический панкреатит приходится около 30% случаев у беременных женщин с острым панкреатитом во всех случаях.

Патофизиология

Есть 2 известные теории, объясняющие патофизиологические механизмы гипертриглицеридемического панкреатита. 

Первая теория заключается в том, что избыток триглицеридов переносится липопротеинами с высоким содержанием триглицеридов (хиломикронами), которые гидролизуются в кровеносных сосудах поджелудочной железы. В результате процесса гидролиза образуются большие количества свободных жирных кислот, которые улучшают связывающие свойства альбумина плазмы, а несвязанные свободные жирные кислоты прилипают к отдельным мицеллярным структурам. 

Эти токсичные структуры могут повреждать тромбоциты, эндотелий сосудов и ацинарные клетки поджелудочной железы, вызывая ишемию и ацидоз. Ацидоз увеличивает токсичность свободных жирных кислот за счет активации трипсиногена, что может привести к острому панкреатиту. 

Вторая теория заключается в том, что увеличение количества хиломикронов увеличивает вязкость плазмы, что может привести к закупорке капилляров, вызвать ишемию, которая усугубит ацидоз, и в конечном итоге привести к острому панкреатиту. 

Обе теории могут способствовать развитию гипертриглицеридемического панкреатита.

Гипертриглицеридемический панкреатит развивается у пациентов, для которых характерна не только гипертриглицеридемия, но и один или несколько других факторов:

• неадекватный контроль диабета;
• употребление алкоголя;
• беременность;
• прием лекарств;
• генетические факторы. 

Генетический анализ пациентов с гипертриглицеридемией выявил 2 генетические мутации в регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза и активаторе фактора некроза тканей, которые могут способствовать развитию гипертриглицеридемического панкреатита у некоторых пациентов.

Гипертриглицеридемический панкреатит и специфические состояния: семейный дефицит липопротеинлипазы

Дефицит липопротеинлипазы – это редкая форма первичной гипертриглицеридемии (гиперлипидемия 1 типа), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, вызванная мутациями в гене липопротеинлипазы на хромосоме 8. 

Липопротеиновые липазы находятся в жировой, костной и сердечной мышечной ткани, где они гидролизуют триглицериды, содержащиеся в хиломикронах и липопротеинах очень низкой плотности. Во время гидролиза высвобождаются свободные жирные кислоты, которые используются тканями в качестве энергии. У пациентов с дефицитом липопротеинлипазы нарушен клиренс хиломикронов из плазмы, что приводит к повышению уровня триглицеридов в сыворотке, что приводит к хиломикронемии. 

У пациентов с недостаточностью липопротеинлипазы клинические симптомы проявляются уже в детстве при очень сильной гипертриглицеридемии. Больных беспокоят боли в животе, ксантомы кожи и гепатоспленомегалия. 

Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений у пациентов с недостаточностью липопротеинлипазы является рецидивирующий острый панкреатит. 

Беременность

Гипертриглицеридемический панкреатит, развившийся во время беременности, тесно связан с наследственной гипертриглицеридемией. Тяжелая семейная гипертриглицеридемия может привести к нарушению липидного баланса, особенно в третьем триместре беременности, и привести к острому панкреатиту.

Повышенный уровень эстрогена во время беременности снижает активность липопротеинлипазы и способствует синтезу липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к повышению уровня хиломикронов и триглицеридов в крови. Пик уровня триглицеридов приходится на третий триместр беременности и примерно в 2 раза выше, чем до беременности. 

Повышенные триглицериды способствуют росту и развитию плода и не влияют на большинство женщин. Однако у женщин с дислипидемией это может привести к тяжелой гипертриглицеридемии, хиломикронемии и, в конечном итоге к острому панкреатиту.

Хотя большинство случаев гипертриглицеридемического панкреатита во время беременности обнаруживается у женщин с дислипидемией, беременность также может быть сопутствующим фактором у здоровых женщин. Также сообщалось о случаях гипертриглицеридемического панкреатита во время беременности у женщин, не страдающих нарушениями липидного обмена и не употребляющих алкоголь или лекарства.

У беременной женщины происходят естественные изменения различных биохимических и гематологических параметров, которые могут влиять на оценку диагностических тестов, что часто затрудняет диагностику гипертриглицеридемического панкреатита у беременных. Однако гипертриглицеридемический панкреатит, развивающийся во время беременности, представляет собой серьезное заболевание, которое в дальнейшем может привести к различным осложнениям, приводящим к смерти матери и плода. Ранняя диагностика и соответствующее лечение панкреатита и нарушений липидного обмена улучшают исход.

Плохой контроль диабета

Гипертриглицеридемический панкреатит часто диагностируется у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 1 или 2 типа. 

• У пациентов с сахарным диабетом 1 типа наблюдается снижение выработки инсулина. Это значительно снижает активность липопротеинлипазы и может привести к гипертриглицеридемии.
• У пациентов с диабетом 2 типа гиперинсулинемия и инсулинорезистентность активируют синтез триглицеридов и снижают клиренс триглицеридов в плазме.

Употребление алкоголя

Само по себе употребление алкоголя не увеличивает уровень триглицеридов в плазме до такой степени, чтобы вызвать острый панкреатит. Однако у пациентов с дислипидемией, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров, алкоголь может усугубить гипертриглицеридемию и привести к острому панкреатиту. 

Исследования показали, что употребление алкоголя от умеренной до высокой степени может повышать уровень триглицеридов в сыворотке крови из-за повышенной секреции липопротеинов очень низкой плотности. Алкоголь конкурирует со свободными жирными кислотами за окисление, что увеличивает синтез триглицеридов из свободных жирных кислот и секрецию липопротеинов очень низкой плотности из печени, которые вызывают гипертриглицеридемию и хиломикронемию.

Другие группы риска

С гипертриглицеридемическим панкреатитом связаны несколько генетических полиморфизмов, но о влиянии этих генетических факторов и о том, как они могут вызывать гипертриглицеридемический панкреатит известно очень мало.

Сообщалось о нескольких случаях лекарственного гипертриглицеридемического панкреатита. Они были связаны с терапией эстрогенами, оланзапином, бета-блокаторами, ингибиторами протеазы, тамоксифеном и изотретиноином. Предполагается, что потенциальный механизм развития лекарственно-индуцированного гипертриглицеридемического панкреатита в этих клинических испытаниях связан с прямым повышением уровня триглицеридов в сыворотке крови. Однако важно подчеркнуть, что эти исследования основаны на индивидуальных клинических испытаниях, и уровень доказательств причинно-следственной связи между лекарствами и гипертриглицеридемическим панкреатитом низкий. 

Диагностика

Клинические признаки гипертриглицеридемического панкреатита очень похожи на симптомы острого панкреатита, возникающего из-за других причин. Наиболее частые симптомы: боль в эпигастрии, повышение уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке и типичные признаки острого панкреатита при визуализирующих исследованиях. 

При диагностике гипертриглицеридемического панкреатита важно оценить:

• вторичные факторы риска – плохо контролируемый диабет, беременность или употребление алкоголя;
• объективные данные обследования пациента – признаки ксантомы кожи или метаболического синдрома;
• биохимические данные. 

Кроме того, важно выяснить, есть ли у пациента диабет, злоупотребление алкоголем, какие лекарства он принимает, а также наличие дислипидемии в семейном анамнезе.

Гипертриглицеридемию как этиологический фактор, вызывающий острый панкреатит, трудно определить, поскольку повышение уровня триглицеридов в сыворотке от легкого до умеренного часто выявляется на ранних стадиях острого панкреатита, независимо от причины заболевания. Поскольку уровни триглицеридов снижаются очень быстро в течение первых 48 часов, их следует определять как можно скорее. 

Хотя уровни амилазы и липазы в сыворотке повышены у пациентов с острым панкреатитом, у пациентов с гипертриглицеридемией уровни ферментов поджелудочной железы в сыворотке могут быть ошибочно снижены из-за вмешательства исследования.

Прогноз

Средняя смертность от острого панкреатита составляет около 2%, но может достигать 20-30% у пациентов со стойкой органной недостаточностью. Ранняя диагностика и соответствующее медицинское вмешательство улучшают исход болезни. 

Выявление клинических случаев более легкой формы острого панкреатита с помощью улучшенных диагностических тестов способствует снижению заболеваемости острым панкреатитом со смертельным исходом. Однако смертность от этого заболевания среди населения в целом остается неизменной. 

Было обнаружено, что гипертриглицеридемический панкреатит часто связан с более тяжелым течением заболевания и большим количеством осложнений, чем острый панкреатит, вызванный другими этиологическими факторами. Однако корреляции между тяжестью гипертриглицеридемического панкреатита и смертностью от него не обнаружено. 

Кстати, наблюдается отрицательная корреляция между рецидивирующим острым панкреатитом и смертностью. Хотя причины этих результатов неясны, было замечено, что здоровая поджелудочная железа до начала заболевания более восприимчива к тяжелым травмам, чем поджелудочная железа, которая ранее испытывала воспаление, вызванное острым панкреатитом. 

Восстановление триглицеридов в сыворотке крови может коррелировать с риском рецидива заболевания. Снижение уровня триглицеридов также снижает риск рецидива панкреатита у пациентов с тяжелой гиперлипидемией. Повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови на 1,13 ммоль/л увеличивает риск рецидива панкреатита на 4%.

Классическое лечение гипертриглицеридемического панкреатита

Известно несколько тактик лечения гипертриглицеридемического панкреатита. Начальное лечение болезни аналогично лечению острого панкреатита, вызванного другими этиологическими факторами: голодная диета, внутривенные инфузии жидкости, анальгетики. 

У большинства пациентов в течение первых 24-48 часов уровень триглицеридов нормализуется, поэтому важно как можно скорее определить триглицериды в крови в начале острого панкреатита, когда есть подозрение на гипертриглицеридемический панкреатит.

Применяемые методы:

• Аферез крови. При тяжелом гипертриглицеридемическом панкреатите аферез крови может быстро снизить сывороточные хиломикроны и триглицериды. Однако эта процедура имеет ограниченную доступность, является дорогой и не имеет подтвержденных доказательств снижения заболеваемости и смертности, связанных с гипертриглицеридемическим панкреатитом.
• Инсулин. Известно, что инсулин активирует липопротеинлипазу, которая способствует разрушению хиломикронов и может снижать уровень триглицеридов в сыворотке. Инсулин также может помочь контролировать гипергликемию у пациентов с плохо контролируемым диабетом. 
• Нефракционированный гепарин. Способствует высвобождению липопротеинлипазы из эндотелиальных клеток. Но повышение активности этого фермента непродолжительно и обычно связано с быстрым истощением запасов липопротеин липазы в плазме, поэтому использование нефракционированного гепарина в этом случае остается спорным.
• Фибраты. Фибраты, которые используются для лечения первичной гипертриглицеридемии, могут снижать уровень триглицеридов в сыворотке за счет увеличения липопротеинлипазы и снижения синтеза триглицеридов в печени. Однако фибраты могут вызывать множество побочных эффектов: мышечные боли, острый панкреатит, повышение ферментов печени. Кроме того, фибраты неэффективны при лечении хиломикронемии у пациентов с семейной недостаточностью липопротеинлипазы. Инсулинотерапия таким пациентам не подходит, поскольку мутации в гене липопротеинлипазы связаны с инсулинорезистентностью.

При лечении гипертриглицеридемического панкреатита важно соблюдать строгую диету и ограничивать потребление жиров. Однако у пациентов с наследственной недостаточностью липопротеинлипазы диета не снижает риск острого панкреатита.

Новые препараты

Для лечения гипертриглицеридемии был разработан ряд новых лекарств: 

• олигонуклеотиды против мРНК, направленные против аполипопротеина B (мипомерсен) и C3 (воланесорсен); 
• микросомальные транспортные белки триглицеридов (ломитапид); 
• диацилглицерин ацилтрансфераза 1 (прадигастат); 
• моноклональные антитела против ангиопоэтин-подобного белка 3 (регенерон); 
• агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом; 
• генная терапия дефицита липопротеин липазы (алипоген типарвовекас). 

Метаанализ 8 рандомизированных клинических исследований у пациентов с дислипидемией показал, что лечение мипомерсеном значительно снижает уровень триглицеридов в сыворотке по сравнению с плацебо. 

В исследованиях были получены следующие результаты:

• Исследование с участием 3 пациентов с семейной хиломикронемией показало, что лечение воланесорсеном снижает уровень триглицеридов на 56-86%. 
• Клиническое испытание фазы III у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией показало снижение уровня триглицеридов на 31% после 78 недель лечения ломитапидом. 
• В клиническом исследовании у пациентов с недостаточностью липопротеинлипазы на 41% и 70% снижался уровень триглицеридов в крови при приеме 20 мг и 40 мг прадигастата. 
• Клиническое исследование, посвященное изучению безопасности и эффективности алипогена типарвовека, показало статистически значимое снижение уровня триглицеридов у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы через 3–12 недель лечения и более чем на 40% снижение уровня триглицеридов от 3 до 12 недель после лечения. 

Чтобы предотвратить рецидив острого панкреатита, важно воздерживаться от алкоголя, худеть, прекратить прием лекарств, которые могут вызвать панкреатит, должным образом контролировать диабет, соблюдать строгую диету, чтобы ограничить потребление жиров, и принимать добавки рыбьего жира.

Варианты лечения острого гипертриглицеридемического панкреатита

Резюме

Основными факторами, которые могут вызвать гипертриглицеридемический панкреатит у пациентов с дислипидемией, являются врожденный дефицит липопротеинлипазы, плохо контролируемый диабет, злоупотребление алкоголем и беременность. 

Хотя симптомы гипертриглицеридемического панкреатита очень похожи на симптомы острого панкреатита, вызванного другими этиологическими факторами, клинический исход заболевания намного тяжелее. Поэтому важно как можно скорее поставить точный диагноз, чтобы пациент своевременно получил соответствующее лечение.

Для дальнейшей разработки новых препаратов для лечения этого заболевания необходимы более глубокие знания этиологии, патофизиологии и клинических характеристик гипертриглицеридемического панкреатита. 

Клинические исследования в настоящее время сосредоточены на разработке новых препаратов, снижающих уровень триглицеридов, которые непосредственно влияют на этот процесс. Некоторые из этих препаратов уже разрабатываются и доступны или исследуются на заключительных этапах клинических испытаний.