Абеталипопротеинемия

Абеталипопротеинемия — это наследственное заболевание, которое нарушает нормальное усвоение жиров и некоторых витаминов из рациона. Многие признаки и симптомы абеталипопротеинемии возникают в результате острой нехватки (дефицита) жирорастворимых витаминов (витаминов A, E и K). Признаки и симптомы этого заболевания в первую очередь влияют на работу желудочно-кишечной, нервной систем, зрения и состав крови.

Заблаговременно диагностировав патологию и скорректировав диету, можно избежать тяжелых последствий болезни. У нелеченных детей наблюдается особенно серьезный дефицит витамина Е – дегенерация мозга, которая изменяет их походку, зрение и различные симптомы периферической невропатии. Диагностировать заболевание непросто, поскольку симптомы напоминают вирусный гастроэнтерит.

Симптомы

Абеталипопротеинемия связана с недостаточностью микросомальных белков транспорта триглицеридов. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У пациента появляются признаки и последствия нарушения переваривания жиров ещё в младенчестве — стеаторея, диарея и нарушения развития. Патология также ухудшает всасывание холестерина, жирорастворимых витаминов A, E и K и приводит к недоеданию. 

Первые признаки и симптомы абеталипопротеинемии появляются в младенчестве. К ним часто относятся: 

• неспособность набрать вес и рост с ожидаемой скоростью (неспособность к росту); 
• понос; 
• жирный стул с неприятным запахом (стеаторея).

Дополнительные симптомы:

• учащение пульса;
• слабость;
• жажда;
• рвота;
• понос — диарея с водянистым стулом без запаха, напоминающая рисовый отвар.

По мере того как человек с этим заболеванием стареет, дополнительные признаки и симптомы включают: 

• нарушения функции нервов, которые могут привести к плохой координации мышц и затруднениям с равновесием и движением (атаксия);
• потерю определенных рефлексов;
• нарушение речи – дизартрия;
• тремор или другие непроизвольные движения (двигательные тики);
• потерю чувствительности в конечностях (периферическая невропатия) или мышечную слабость. 

Проблемы с мышцами могут нарушить развитие скелета, что приводит к аномальному искривлению поясницы (лордоз), округлости верхней части спины, которая также выгибается в стороны (кифосколиоз), изменению свода ступней или изменению стоп с поворотом внутрь и вверх (косолапость).

У людей с этим заболеванием также может развиться заболевание глаз, называемое пигментным ретинитом, при котором разрушение светочувствительного слоя (сетчатки) в задней части глаза может вызвать потерю зрения, в то числе полную слепоту. 

У людей с абеталипопротеинемией могут быть и другие проблемы со зрением, включая непроизвольные движения глаз (нистагм), глаза, которые не смотрят в одном направлении (косоглазие) и слабость внешних мышц глаза (офтальмоплегия).

У людей с абеталипопротеинемией обычно низкое количество эритроцитов (анемия) с аномально звездообразными эритроцитами (акантоцитоз) и с трудностями в образовании тромбов, что может вызвать аномальное кровотечение. В некоторых случаях развивается состояние, называемое ожирением печени, которое вызывает значительное повреждение печени.

Причины

Абеталипопротеинемия вызывается мутациями в гене MTTP, который предоставляет инструкции по созданию белка, называемого белком-переносчиком микросомальных триглицеридов. Этот белок необходим для создания молекул, называемых бета-липопротеинами в печени и кишечнике. 

Благодаря бета-липопротеинам осуществляется транспорт жиров, холестерина и жирорастворимых витаминов из кишечника в кровоток, поэтому эти питательные вещества могут усваиваться тканями по всему телу. Достаточный уровень жиров, холестерина и витаминов необходим для нормального роста, развития и поддержания клеток и тканей организма.

Большинство мутаций гена МТТР приводят к продукции микросомального белка — переносчика триглицеридов с пониженной функцией или отсутствием функции и неспособным помочь в образовании бета-липопротеинов. Недостаток бета-липопротеинов вызывает серьезное снижение всасывания (мальабсорбции) пищевых жиров и жирорастворимых витаминов из пищеварительного тракта в кровоток. 

Этот дефицит питательных веществ приводит к проблемам со здоровьем у людей с абеталипопротеинемией.

Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена в каждой клетке имеют мутации. Каждый из родителей человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несет по одной копии мутировавшего гена, но, как правило, не проявляет признаков и симптомов этого состояния.

Другие названия патологии:

• абеталипопротеинемия;
• абеталипопротеинемия нейропатия;
• ABL;
• акантоцитоз;
• дефицит аполипопротеина B;
• болезнь Бассена-Корнцвейга;
• синдром Бассена-Корнцвейга;
• бета-липопротеиновая недостаточность;
• синдром врожденной недостаточности бета-липопротеидов;
• болезнь, связанная с дефицитом белка-переносчика микросомальных триглицеридов;
• дефицит MTP.

Диагностика

Диагноз абеталипопротеинемии устанавливается у пациента с отсутствующим или чрезвычайно низким уровнем холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B и при наличии двуаллельных патогенных вариантов МТТР, выявленных с помощью молекулярно-генетического тестирования.

Подтверждающие лабораторные данные:

• Выраженная гипохолестеринемия (общий холестерин ~ 1 ммоль / л [~ 40 мг / дл]);
• Уровень холестерина ЛПНП в плазме (измеренный или рассчитанный) отсутствует или очень низкий;
• Апо B в плазме отсутствует или очень низкий;
• Очень низкий уровень триглицеридов в плазме;
• Уровень холестерина ЛПВП в плазме от низкого до среднего;
• Акантоцитоз;
• Аномальные печеночные трансаминазы (АСТ и АЛТ в 1-1,5 раза выше верхнего контрольного предела);
• Длительное нормализованное отношение (INR);
• Низкая сывороточная концентрация жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).

Когда фенотипические и лабораторные данные свидетельствуют о диагнозе абеталипопротеинемии, подходы молекулярно-генетического тестирования могут включать в себя одинарное генное тестирование и использование мультигенной панели.

Тестирование одного гена. Анализ последовательности MTTP обнаруживает небольшие внутригенные делеции / вставки и миссенс, нонсенс варианты сплайсинга; Обычно делеции / дупликации экзона или целого гена не обнаруживаются.

1. Сначала выполняется анализ последовательности.
2. Если обнаружен только один патогенный вариант или не обнаружен ни один патогенный вариант, выполняется анализ делеций / дупликаций, направленных на ген, для обнаружения внутригенных делеций или дупликаций.

Панель MultiGene включает в себя MTTP и другие гены, представляющие интерес определения генетической причины этого состояния. Гены, включенные в панель, и диагностическая чувствительность тестов, используемых для каждого гена, варьируются в зависимости от лаборатории и, вероятно, будут меняться со временем. В некоторых лабораториях варианты панели могут включать индивидуально разработанную лабораторию панель и / или индивидуальный фенотип-ориентированный анализ экзома, который включает гены, указанные клиницистом. Методы, используемые в панели, могут включать в себя анализ последовательности, удаление / анализ дублирования и / или других не-секвенирование на основе тестов.

При зачатии у каждого брата или сестры пострадавшего человека есть 25% шанс быть затронутым, 50% шанс быть бессимптомным носителем и 25% шанс быть незатронутым патологией и не быть носителем. Тестирование на носительство для родственников из группы риска, пренатальная диагностика беременностей из группы повышенного риска и предимплантационная генетическая диагностика проводятся, если известны патогенные варианты MTTP в семье.

Рекомендуемые обследования после первоначального диагноза у пациентов с абеталипопротеинемией

*ЛПВП = липопротеины высокой плотности; INR = международное нормализованное соотношение; 

*ЛПНП = липопротеины низкой плотности

Лечение абеталипопротеинемии