Абеталипопротеинемия — это наследственное заболевание, которое нарушает нормальное усвоение жиров и некоторых витаминов из рациона. Многие признаки и симптомы абеталипопротеинемии возникают в результате острой нехватки (дефицита) жирорастворимых витаминов (витаминов A, E и K). Признаки и симптомы этого заболевания в первую очередь влияют на работу желудочно-кишечной, нервной систем, зрения и состав крови.
Заблаговременно диагностировав патологию и скорректировав диету, можно избежать тяжелых последствий болезни. У нелеченных детей наблюдается особенно серьезный дефицит витамина Е — дегенерация мозга, которая изменяет их походку, зрение и различные симптомы периферической невропатии. Диагностировать заболевание непросто, поскольку симптомы напоминают вирусный гастроэнтерит.
Симптомы
Абеталипопротеинемия связана с недостаточностью микросомальных белков транспорта триглицеридов. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У пациента появляются признаки и последствия нарушения переваривания жиров ещё в младенчестве — стеаторея, диарея и нарушения развития. Патология также ухудшает всасывание холестерина, жирорастворимых витаминов A, E и K и приводит к недоеданию.
Первые признаки и симптомы абеталипопротеинемии появляются в младенчестве. К ним часто относятся:
- неспособность набрать вес и рост с ожидаемой скоростью (неспособность к росту);
- понос;
- жирный стул с неприятным запахом (стеаторея).
Дополнительные симптомы:
- учащение пульса;
- слабость;
- жажда;
- рвота;
- понос — диарея с водянистым стулом без запаха, напоминающая рисовый отвар.
По мере того как человек с этим заболеванием стареет, дополнительные признаки и симптомы включают:
- нарушения функции нервов, которые могут привести к плохой координации мышц и затруднениям с равновесием и движением (атаксия);
- потерю определенных рефлексов;
- нарушение речи — дизартрия;
- тремор или другие непроизвольные движения (двигательные тики);
- потерю чувствительности в конечностях (периферическая невропатия) или мышечную слабость.
Проблемы с мышцами могут нарушить развитие скелета, что приводит к аномальному искривлению поясницы (лордоз), округлости верхней части спины, которая также выгибается в стороны (кифосколиоз), изменению свода ступней или изменению стоп с поворотом внутрь и вверх (косолапость).
У людей с этим заболеванием также может развиться заболевание глаз, называемое пигментным ретинитом, при котором разрушение светочувствительного слоя (сетчатки) в задней части глаза может вызвать потерю зрения, в то числе полную слепоту.
У людей с абеталипопротеинемией могут быть и другие проблемы со зрением, включая непроизвольные движения глаз (нистагм), глаза, которые не смотрят в одном направлении (косоглазие) и слабость внешних мышц глаза (офтальмоплегия).
У людей с абеталипопротеинемией обычно низкое количество эритроцитов (анемия) с аномально звездообразными эритроцитами (акантоцитоз) и с трудностями в образовании тромбов, что может вызвать аномальное кровотечение. В некоторых случаях развивается состояние, называемое ожирением печени, которое вызывает значительное повреждение печени.
Причины
Абеталипопротеинемия вызывается мутациями в гене MTTP, который предоставляет инструкции по созданию белка, называемого белком-переносчиком микросомальных триглицеридов. Этот белок необходим для создания молекул, называемых бета-липопротеинами в печени и кишечнике.
Благодаря бета-липопротеинам осуществляется транспорт жиров, холестерина и жирорастворимых витаминов из кишечника в кровоток, поэтому эти питательные вещества могут усваиваться тканями по всему телу. Достаточный уровень жиров, холестерина и витаминов необходим для нормального роста, развития и поддержания клеток и тканей организма.
Большинство мутаций гена МТТР приводят к продукции микросомального белка — переносчика триглицеридов с пониженной функцией или отсутствием функции и неспособным помочь в образовании бета-липопротеинов. Недостаток бета-липопротеинов вызывает серьезное снижение всасывания (мальабсорбции) пищевых жиров и жирорастворимых витаминов из пищеварительного тракта в кровоток.
Этот дефицит питательных веществ приводит к проблемам со здоровьем у людей с абеталипопротеинемией.
Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена в каждой клетке имеют мутации. Каждый из родителей человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несет по одной копии мутировавшего гена, но, как правило, не проявляет признаков и симптомов этого состояния.
Другие названия патологии:
- абеталипопротеинемия;
- абеталипопротеинемия нейропатия;
- ABL;
- акантоцитоз;
- дефицит аполипопротеина B;
- болезнь Бассена-Корнцвейга;
- синдром Бассена-Корнцвейга;
- бета-липопротеиновая недостаточность;
- синдром врожденной недостаточности бета-липопротеидов;
- болезнь, связанная с дефицитом белка-переносчика микросомальных триглицеридов;
- дефицит MTP.
Диагностика
Диагноз абеталипопротеинемии устанавливается у пациента с отсутствующим или чрезвычайно низким уровнем холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B и при наличии двуаллельных патогенных вариантов МТТР, выявленных с помощью молекулярно-генетического тестирования.
Подтверждающие лабораторные данные:
- Выраженная гипохолестеринемия (общий холестерин ~ 1 ммоль / л [~ 40 мг / дл]);
- Уровень холестерина ЛПНП в плазме (измеренный или рассчитанный) отсутствует или очень низкий;
- Апо B в плазме отсутствует или очень низкий;
- Очень низкий уровень триглицеридов в плазме;
- Уровень холестерина ЛПВП в плазме от низкого до среднего;
- Акантоцитоз;
- Аномальные печеночные трансаминазы (АСТ и АЛТ в 1-1,5 раза выше верхнего контрольного предела);
- Длительное нормализованное отношение (INR);
- Низкая сывороточная концентрация жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).
Когда фенотипические и лабораторные данные свидетельствуют о диагнозе абеталипопротеинемии, подходы молекулярно-генетического тестирования могут включать в себя одинарное генное тестирование и использование мультигенной панели.
Тестирование одного гена. Анализ последовательности MTTP обнаруживает небольшие внутригенные делеции / вставки и миссенс, нонсенс варианты сплайсинга; Обычно делеции / дупликации экзона или целого гена не обнаруживаются.
- Сначала выполняется анализ последовательности.
- Если обнаружен только один патогенный вариант или не обнаружен ни один патогенный вариант, выполняется анализ делеций / дупликаций, направленных на ген, для обнаружения внутригенных делеций или дупликаций.
Панель MultiGene включает в себя MTTP и другие гены, представляющие интерес определения генетической причины этого состояния. Гены, включенные в панель, и диагностическая чувствительность тестов, используемых для каждого гена, варьируются в зависимости от лаборатории и, вероятно, будут меняться со временем. В некоторых лабораториях варианты панели могут включать индивидуально разработанную лабораторию панель и / или индивидуальный фенотип-ориентированный анализ экзома, который включает гены, указанные клиницистом. Методы, используемые в панели, могут включать в себя анализ последовательности, удаление / анализ дублирования и / или других не-секвенирование на основе тестов.
При зачатии у каждого брата или сестры пострадавшего человека есть 25% шанс быть затронутым, 50% шанс быть бессимптомным носителем и 25% шанс быть незатронутым патологией и не быть носителем. Тестирование на носительство для родственников из группы риска, пренатальная диагностика беременностей из группы повышенного риска и предимплантационная генетическая диагностика проводятся, если известны патогенные варианты MTTP в семье.
Рекомендуемые обследования после первоначального диагноза у пациентов с абеталипопротеинемией
| Система органов | Оценка | Комментарий |
| Общее | Параметры роста | Оценка задержки роста |
| Желудочно-кишечный тракт | Фекальный жир | |
Липидный профиль сыворотки:
| ||
| Концентрации жирорастворимых витаминов в сыворотке крови (A, D, E, K) | ||
| Уровни трансаминаз в печени и билирубина | ||
| Направление к диетологу | Диетические рекомендации о диете с низким содержанием жиров | |
| УЗИ брюшной полости | Диагностика стеатогепатита, фиброза и / или цирроза | |
| Гематологический | Полный анализ крови | Оценка анемии и / или гемолиза |
| INR | Оценка риска кровотечения ↑ | |
| Офтальмологический | Направление к офтальмологу | Для оценки остроты зрения и пигментной ретинопатии |
| Неврологический | Направление к неврологу | Если есть признаки неврологической аномалии (например, атаксия, потеря глубоких сухожильных рефлексов) |
| Эндокринологический | Тиреотропный гормон (ТТГ) | Хотя функция щитовидной железы обычно не является аномальной, ТТГ следует оценивать как минимум 1 раз. |
| Другой | Консультация клинического генетика и / или генетического консультанта |
*ЛПВП = липопротеины высокой плотности; INR = международное нормализованное соотношение;
*ЛПНП = липопротеины низкой плотности
Лечение абеталипопротеинемии
| Проявление | Лечение | Соображения |
| Дефицит роста | Обеспечение адекватного потребления калорий. 1 | Направление к диетологу. |
| Стеаторея | Обезжиренная диета (10-20% от общего количества калорий) 2 | Маловероятно, что общее потребление жиров будет >20%. |
| Пероральный прием незаменимых жирных кислот | ≤1 чайная ложка / день масел, богатых полиненасыщенными жирными кислотами (например, соевого или оливкового масла). | |
| Стеатоз печени без фиброза | Ограничение диетического жира | Поскольку ожирение печени развивается без активного воспаления, противовоспалительное лечение не требуется. |
| Фиброз и / или цирроз печени | Можно рассмотреть возможность трансплантации печени. 3 | Очень редкое осложнение, особенно при ранней диагностике и лечении. |
| Дефицит жирорастворимых витаминов | Витамин А (100-400 МЕ / кг / день) 4, 5, 6 | Дополнительные витамины следует давать перорально; внутривенное введение жирорастворимых витаминов не требуется. |
| Витамин D (800-1200 МЕ / день) | ||
| Витамин Е (100-300 МЕ / кг / день) 7 | ||
| Витамин К (5-35 мг / неделю) | ||
| Анемия | Легкая анемия обычно не требует лечения; иногда в дополнение к жирорастворимым витаминам назначают витамин B 12 или железо. | |
| Повышенный INR | Добавки витамина К (см. Выше) | |
| Ненормальная острота зрения | Добавки витамина А (см. Выше) могут остановить прогрессирование нарушения зрения и предотвратить развитие глазных осложнений. | |
| Дизартрия | Речевая и языковая терапия | При раннем введении витамина Е дизартрия встречается редко. |
| Атаксия | Интенсивная реабилитация (или координационная физиотерапия) | Лучше всего лечение предоставляется многопрофильной командой, состоящей из невролога, физиотерапевта, физиотерапевтов и терапевтов. |
| Трости / ходунки для предотвращения падений | ||
| Модификации дома для размещения моторизованных стульев по мере необходимости | ||
| Утяжеленные столовые приборы и крючки для туалетных принадлежностей | ||
| Контроль веса, поскольку ожирение может усугубить трудности с передвижением и подвижностью | ||
| Гипотиреоз | Стандартное лечение с заместительной гормональной терапией |
INR = международное нормализованное соотношение
- При правильном лечении у больных людей может быть достигнута нормальная скорость роста; Однако пострадавшие лица не могут удовлетворить весь свой потенциал роста, даже после лечения.
- Следует избегать использования длинноцепочечных жирных кислот.
- Дозировку витамина А следует титровать до концентрации бета-каротина в сыворотке крови.
- Хотя токсичность витамина А маловероятна, о ней сообщалось у одного больного человека с нормальным уровнем витамина А в сыворотке, который начал прием витамина А.
- Целевой уровень витамина А должен быть низким, чтобы избежать гепатотоксичности.
- Несмотря на прием добавок, у больного всегда будет низкий уровень витамина Е.
Профилактика первичных проявлений
- Раннее лечение витамином Е (100-300 МЕ / кг / день) может отсрочить или предотвратить развитие неврологической дисфункции.
- Добавки витамина Е также могут отсрочить или предотвратить развитие офтальмоплегии и / или птоза.
- Добавки витамина А (100-400 МЕ / кг / день) могут помочь предотвратить развитие язв роговицы.
Рекомендуется клиническое обследование каждые 6–12 месяцев, включая оценку диеты и любых желудочно-кишечных или неврологических симптомов.
Рекомендуемое наблюдение за людьми с абеталипопротеинемией
| Система органов | Оценка | Частота |
| Общее | Оценка параметров роста | При каждом посещении |
| Желудочно-кишечный тракт | Липидный профиль 1 | Каждые 2 года |
| Функциональные пробы печени 3 | Ежегодно | |
| Уровни жирорастворимых витаминов 4, 5 | ||
| УЗИ печени | Каждые 3 года 6 | |
| Гематологический | Полный анализ крови | Ежегодно |
| INR | ||
| Количество ретикулоцитов | ||
| Эндокринологический | Кальций, фосфат и мочевая кислота в сыворотке | |
| ТТГ | ||
| Глаза | Офтальмологическая оценка | Каждые 6-12 месяцев 6 |
| Неврологический | Неврологическое обследование | Каждые 6-12 месяцев |
INR = международное нормализованное соотношение; ТТГ = тиреотропный гормон
- Липидный профиль обычно включает общий холестерин, концентрацию триглицеридов, LDL-холестерин, HDL-холестерин, апо B и апо AI.
- Ежегодная оценка липидного профиля не является абсолютно необходимой, так как уровень липидов часто остается стабильным в течение длительного периода времени.
- АСТ, АЛТ, ГГТ, общий и прямой билирубин, щелочная фосфатаза и альбумин.
- Витамин A (ретинол), витамин D 25-OH и витамин E в плазме или эритроцитах (RBC).
- Дозировку витамина А следует титровать до концентрации бета-каротина в сыворотке крови.
- У больных в возрасте> 10 лет.
