Тяжелая миастения: клинические и патогенные варианты заболевания. Диагностика по антителам. Часть 2

Пациентов с миастенией следует разделить на подгруппы в соответствии с различными признаками заболевания. Последние следует отнести только к одной подгруппе. Настоящая проблема для неврологов – классификация отдельных пациентов по совершенно несовпадающим клиническим и неклиническим характеристикам.

Классификация миастении

Варианты тяжелой миастении оцениваются на основе:

• аутоиммунных факторов;
• механизмов антител;
• целевых молекул скелетных мышц;
• статуса щитовидной железы;
• генетических признаков;
• реакции на лечение;
• фенотипа заболевания. 

Подгруппы пациентов с миастенией

Деление на подгруппы определяет выбор лечения и прогноз заболевания. 

Особенности диагностики глазной миастенией гравис

У 15% пациентов с тяжелой миастенией симптомы заболевания связаны с дисфункцией глазных мышц. Антитела в мышцах глаза обнаруживаются только у половины пациентов. Наиболее частые начальные симптомы этой формы заболевания – птоз век и диплопия, но ограничение функции глазных мышц сохраняется только у меньшинства пациентов. 

У 90% пациентов с глазной миастенией гравис в течение 2 лет после появления симптомов заболевание сохраняется в виде локальной слабости глазных мышц и никогда не приводит к генерализованной миастении. Тяжелая миастения, характеризуется мышечно-специфическими антителами к киназе, никогда не присутствующими в форме глазной миастении гравис. В форме глазной миастении могут быть обнаружены антитела к рецепторам ацетихолина и LRP4. Обнаружение мышечных антител увеличивает риск развития генерализованной миастении.

Тимома и миастения

У 10% пациентов с тяжелой миастенией встречается тимома. Распространенность этой патологии увеличивается с возрастом. Две трети пациентов с миастенией гравис имеют генерализованную миастению с ранним или поздним началом без тимомы. 

Диагностика ранней и поздней миастении

Среди пациентов с антителами к рецепторам ацетилхолина болезнь классифицируется в зависимости от возраста по раннему началу (менее 50 лет) и позднему началу (более 50 лет).

Юношеская тяжелая миастения входит в группу миастении с ранним началом и диагностируется у пациентов младше 15 лет. Ювенильная миастения гораздо чаще встречается в популяции Восточной Азии, чем в популяции жителей Кавказа. Ранняя миастения связана с гиперплазией щитовидной железы, для поздней миастении характерна атрофия тканей. 

• Ранняя миастения связана с HLA-DR3, HLA-B8 и неассоциированными с HLA генами, которые влияют на иммунную систему и повышают риск развития аутоиммунного заболевания. 
• Поздняя миастения связана с генами HLA-DR2, HLA-B7 и HLA-DRB1. Статус щитовидной железы и гены HLA являются важными маркерами подгруппы, которые напрямую определяют механизмы патогенез заболевания. 

Ранняя миастения в 3 раза чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин, а в группе поздней миастении мужчины немного опережают женщин. Сопутствующие аутоиммунные заболевания, влияющие на иммунную систему и увеличивающие риск развития аутоиммунного заболевания чаще встречаются при ранней миастении гравис, чем при поздней миастении.

Маркеры тяжелого прогрессирования заболевания – антитела к титину, которые встречаются преимущественно у пациентов с тимомой и характерны для поздней миастении, и антитела к рецепторам ацетилхолина. 

Антитела к рецепторам рианодина являются маркерами более тяжелого прогрессирования заболевания, но не обладают модифицирующими его эффектами. Они обнаруживаются у 70% пациентов с тимомой и у 14% – с поздней миастенией.

Антитела Kv1.4 выявляются в 10–20% случаев у пациентов с рецепторами ацетилхолина. Фенотип ранней и поздней тяжелой миастении не отличается.

Миастения с антителами к мышечно-специфическим киназам

Миастения с антителами к мышечно-специфическим киназам встречается в 1-10% случаев заболевания. Эта форма миастении наиболее распространена в евро-средиземноморском регионе по сравнению с северной Европой. Также она чаще встречается в северных регионах Восточной Азии, чем в южных. Основной причиной различий в распространенности этой формы заболевания в разных регионах считается генетическая предрасположенность, а не факторы окружающей среды. 

Пациенты с миастенией гравис с мышечно-специфическими киназными антителами по сравнению с пациентами без этих антител страдают более выраженной мышечной слабостью, иногда с сопутствующей атрофией мышц, а также более выраженной слабостью лицевых мышц и бульбарными симптомами. Слабость мышц конечностей и глаз встречается реже, менее выражены и изменения силы мышц в течение дня и в разные дни.

Антитела к LRP4, коллагену Q и кортактину

Антитела LRP4 очень редки, выявляются в 1–3% случаев у пациентов с миастенией гравис. Такие пациенты испытывают только легкие или умеренные симптомы. Ни миастения с антителами к LRP4, ни миастения с антителами к мышечно-специфическим киназам не связаны с подтвержденной патологией щитовидной железы. 

Сообщалось только об единичных случаях пациентов с антителами к мышечно-специфической киназе или антителами к LRP4 в сочетании с антителами к рецепторам ацетилхолина. Таких пациентов следует классифицировать по мышечным киназам и антителам LRP4.

У некоторых пациентов с миастенией антитела к белкам нервно-мышечного соединения не обнаруживаются. Выяснилось, что 10–15% пациентов серонегативны. У серонегативных пациентов с миастенией следует повторно оценить диагноз и повторить тесты на антитела через 6–12 месяцев.

Ранние антитела миастении, при отсутствии антител к другим заболеваниям, выявляются по крайней мере у части пациентов. Поздние антитела специфичны для тяжелой миастении. Доказано, что действует на мембрану постсинаптического нервно-мышечного соединения и участвует в передаче этого соединения агрин, но патогенный эффект ранних антител не установлен. У некоторых пациентов были обнаружены антитела к коллагену Q и кортактину. Специфичность этих антител при тяжелой миастении не установлена.

Продолжение статьи

• Часть 1. Тяжелая миастения: общая характеристика и сопутствующие патологии.
• Часть 2. Тяжелая миастения: клинические и патогенные варианты заболевания. Диагностика по антителам.
• Часть 3. Лечение тяжелой миастении.