Избыточный вес стал глобальной проблемой и серьезным фактором риска для развития хронических заболеваний, включая диабет, неалкогольную жировую болезнь печени, ишемическую болезнь сердца и рак, занимающих лидирующие позиции среди причин заболеваемости и смертности в мире.
Жировая ткань, состоящая из адипоцитов, накапливает энергию и играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов. Это помогает предотвратить избыточное накопление жира и развитие нарушений, связанных с этим процессом.
Кроме того, жировая ткань содержит эндотелиальные клетки и множество иммунных клеток, включая макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также естественные клетки-киллеры. Эти клетки взаимодействуют с адипоцитами, поддерживая метаболический и иммунный баланс. Нарушение этого равновесия приводит к хроническому воспалению, что провоцирует метаболические изменения и развитие заболеваний.
Что такое жировая ткань
Жировая ткань – это один из основных типов соединительной ткани в организме человека, играющий ключевую роль в поддержании жизнедеятельности и общего состояния здоровья. Она обладает уникальными функциями и свойствами, что делает её незаменимой для правильного функционирования организма.
Жировая ткань делится на две основные категории: белую и бурую жировую ткань:
- Белая жировая ткань. Это основная форма жира в теле, служащая для хранения энергии и выполнения других важных функций. Она отвечает за изоляцию и защиту органов, а также считается важным источником энергии в периоды, когда организму не хватает питательных веществ.
- Бурая жировая ткань. Хотя и встречается в организме в меньших количествах, более активна метаболически. Она играет ключевую роль в терморегуляции, так как может сжигать калории для выработки тепла.
Однако жировая ткань, а точнее ее качество и количество, дает негативные последствия для здоровья. Избыточное накопление жира, особенно в области живота, связано с развитием различных заболеваний.
Исследования показывают, что существует четкая связь между излишним весом и распространением гипертонии, дислипидемии и сахарного диабета. До 40% людей с избыточным весом не имеют метаболических нарушений. Это указывает на то, что ключевую роль в развитии метаболических изменений играет не только количество жировой ткани, но и ее функциональность.
В жировой ткани содержится 4–6 миллионов стромальных клеток на грамм массы, из которых 60–70% — иммунные клетки. Иммунные клетки регулируют энергетический баланс, а адипоциты, производя адипоцитокины, влияют на иммунный ответ. Этот процесс называют иммунометаболизмом.
Физиологическая роль жировой ткани
После скелетных мышц жировая ткань — второй по величине эндокринный орган организма, составляющий 15–30% от общей массы тела. В основном она состоит из адипоцитов, уникальных клеток, способных накапливать большое количество энергии в виде триглицеридов (ТГ), в которых 90% объема занимает единственная липидная вакуоль (жировая капля, занимающая до 90% объема клетки (унилокулярный адипоцит)).
Адипоциты играют решающую роль в поддержании энергетического гомеостаза всего организма, этот процесс строго регулируется гормонами и цитокинами. Во время голодания глюкагон, кортизол и адреналин активируют липолитические ферменты, запуская гидролиз жировой ткани. При этом высвобождаются жирные кислоты, служащие источником энергии для мышц, сердца и других тканей. И наоборот, прием пищи способствует выделению инсулина поджелудочной железой.
Внутри адипоцита инсулин связывается со своим рецептором, инициируя аутофосфорилирование (способность рецепторов фосфорилировать самих себя) и вовлекая дополнительные белки, необходимые для активации рецептора инсулина.
Этот процесс запускает внутриклеточный сигнальный путь, опосредованный фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K, семейство ферментов, участвующих в клеточных функциях, включая пролиферацию, внутриклеточный транспорт, рост клеток, дифференцировку и т.д.) и протеинкиназой В (Akt, семейство, состоящее из 3 внутриклеточных белков (Akt1, Akt2, Akt3)). Этот путь способствует перемещению рецептора переносчика глюкозы 4 (GLUT4, глюкозный транспортер тип 4, осуществляющий перенос глюкозы посредством облегченной диффузии) на клеточную мембрану, облегчая поступление глюкозы в клетку для использования в качестве энергетического субстрата.
Путь фосфатидилинозитол-3-киназа-протеинкиназа В (PI3K-Akt) также ингибирует липолитические ферменты и стимулирует секрецию и активность липопротеинлипазы. Кроме того, адипоциты выделяют метаболические гормоны: лептин и адипонектин, известные как адипокины. Они увеличивают поглощение глюкозы и окисление липидов в скелетных мышцах, сердце и печени, одновременно регулируя чувство насыщения и расход энергии в центральной нервной системе.
Скоординированная активность этих гормонов и ферментов позволяет адипоцитам эффективно захватывать липиды, полученные из липопротеинов, и этерифицировать их в триглицериды, предотвращая липотоксические эффекты избыточного накопления липидов в клетках, отличных от жировой ткани.
Таким образом, метаболический сдвиг, вызванный жировой тканью при переходе от периода питания к периоду голодания, позволяет скелетным мышцам эффективно окислять глюкозу во время приема пищи, обеспечивая при этом выработку жирных кислот для получения энергии во время голодания или выполнения физических упражнений.
Адекватная функциональность белой жировой ткани поддерживает метаболизм глюкозы и липидов во всем организме, предотвращая чрезмерное накопление жира и липотоксичность в периферических тканях.
Несмотря на вышесказанное, белая жировая ткань очень динамична и может адаптироваться к увеличению поступления энергии. Избыток липидов компенсируется увеличением объема жировой ткани за счет роста объема клеток (гипертрофии) или количества адипоцитов (гиперплазии). Гиперплазия опосредована дифференцировкой мезенхимальных стволовых клеток в зрелые адипоциты в процессе, называемом адипогенезом.
Подкожная жировая ткань считается физиологическим резервуаром энергии, строго регулирующимся фактором транскрипции — гамма-рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом (PPARγ), способствующим увеличению количества жировой ткани. С другой стороны, с гипертрофией жировой ткани связаны метаболические нарушения, включая дислипидемию и инсулинорезистентность (ИР).
Дисфункция жировой ткани
Энергетический баланс в организме зависит от соотношения поступления энергии и ее расхода. Употребление высококалорийной пищи в сочетании с низкой физической активностью приводит к положительному энергетическому балансу и набору веса за счет адипогенеза и гиперпластического роста жировой ткани.
Однако провоспалительные модели питания, характеризующиеся высоким содержанием насыщенных жиров и трансжиров, сахаров, ксенобиотиков, а также продуктов с низким содержанием клетчатки и антиоксидантов, рассматриваются основными факторами, вызывающими дисфункцию жировой ткани, приводящими к ее гипертрофическому росту.
Все эти пищевые соединения способствуют накоплению керамидов и диацилглицеринов, мощных липотоксичных и провоспалительных веществ, способных нарушать сигнальный путь инсулина, снижать усвоение глюкозы и активность PPARγ, одновременно повышая секрецию провоспалительных цитокинов.
Эти процессы препятствуют пролиферации адипоцитов, что приводит к их гипертрофии, ограничивающей диффузию кислорода в жировой ткани, вызывая гипоксию и активацию индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α). Снижение доступности кислорода для адипоцитов может привести к дисфункции митохондрий и высвобождению активных форм кислорода (АФК), вызывая окислительный стресс и, в конечном итоге, гибель клеток.
В провоспалительных диетах также не хватает антиоксидантных полифенолов и иммуномодулирующих жирных кислот, таких как эйкозапентаеновая жирная кислота (EPA) и докозагексаеновая жирная кислота (DHA). Следовательно, воспалительная реакция, инициированная в адипоцитах, может привести к хроническому слабо выраженному системному воспалительному профилю, характеризующемуся высоким высвобождением свободных жирных кислот, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) или интерлейкина (IL)-6, что наблюдается у большинства людей с избыточным весом.
Активация и устранение воспалительной реакции
Иммунная система включает в себя широкий спектр специализированных клеток, работающих сообща, защищая организм от проникновения патогенов, восстанавливая поврежденные ткани и уничтожая злокачественные клетки. Эти важные действия выполняются путем распознавания молекулярных структур, связанных с патогенами, присутствующих в мембране инфекционных патогенов.
Однако иммунный ответ также активируется молекулярными паттернами, связанными с повреждением (DAMPs), представляющими собой эндогенные антигены, полученные из поврежденных или некротизированных клеток. Эта активация известна как стерильное воспаление, форма иммунного ответа, вызванного неинфекционными заболеваниями, представляющими собой критический аспект способности иммунной системы поддерживать гомеостаз тканей.
На клеточном уровне стрессовые факторы, такие как окислительный стресс (резкое усиление окислительных процессов в организме) и стресс эндоплазматического ретикулума (состояние, когда эндоплазматический ретикулум не может эффективно поддерживать баланс между синтезом и утилизацией образующихся белков), а также митохондриальная дисфункция, способствуют нестабильности плазматической мембраны, что приводит к запуску местной воспалительной реакции.
Устранение воспаления включает в себя переход от провоспалительных к противовоспалительным сигналам. Противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, подавляют активацию иммунных клеток, снижая выработку провоспалительных медиаторов. Специализированные медиаторы, способствующие устранению воспаления, прекращают воспалительную реакцию и стимулируют высвобождение факторов роста и матриксных металлопротеиназ, которые способствуют механизмам восстановления тканей, включая ангиогенез и активацию фибробластов.
Таким образом, решающее значение имеет своевременный переход от провоспалительных к противовоспалительным сигналам, поскольку усиленная воспалительная реакция или недостаточное ее устранение приведут к хроническому системному воспалению низкой интенсивности, провоцирующему развитие метаболических нарушений, включая инсулинорезистентность, и возникновение хронических заболеваний.
Метаболические пути, влияющие на иммунный ответ
Адекватный иммунный ответ зависит от перепрограммирования иммунных клеток с провоспалительной на противовоспалительную активность. Ключевую роль в активации иммунных клеток играет анаэробный гликолиз, при котором глюкоза превращается в пируват и лактат.
При стимуляции иммунные клетки быстро увеличивают поглощение глюкозы и ее метаболизм до лактата для клеточной пролиферации и выработки провоспалительных цитокинов. В иммунных клетках человека увеличение секреции цитокинов в ответ на патогенную стимуляцию происходит пропорционально увеличению выделения лактата. И наоборот, для дифференцировки и функционирования регуляторных Т-клеток (Treg) и дендритных клеток важно окисление жирных кислот. Окислительное фосфорилирование жирных кислот в митохондриях необходимо для формирования Т-клеток памяти.
Иммунные клетки также используют определенные жирные кислоты для выработки определенных медиаторов, получаемых из длинноцепочечных омега-3 жирных кислот (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот), генерирующих липоксины, резолвины, протектины и марезины. Эти липидные медиаторы синтезируются, чтобы подавить воспаление и способствовать восстановлению гомеостаза тканей.
β-гидроксибутират (бета-гидроксимасляная кислота, BHB) — короткоцепочечная жирная кислота, кетон, вырабатываемый печенью во время голодания, физических нагрузок и низкоуглеводных диет. Он оказывает иммуномодулирующее действие на макрофаги и другие иммунные клетки. Эта кислота действует как лиганд для рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2, связанного с G-белком, также называемого GPR109A, поляризующим макрофаги и другие иммунные клетки в противовоспалительном направлении. Таким образом, кетоновые тела, образующиеся в результате метаболизма в печени свободных жирных кислот, высвобождающихся из жировой ткани, способствуют разрешению иммунного ответа в ситуациях, требующих больших затрат энергии.
Для некоторых функций иммунных клеток решающее значение также имеют аминокислоты. Иммунные клетки в основном зависят от определенных аминокислот, в частности глютамина и аргинина. Глютамин — важный источник углерода и азота для синтеза нуклеотидов и белков, что делает его незаменимым для быстрого деления иммунных клеток. Аргинин, с другой стороны, участвует в синтезе оксида азота (NO) и полиаминов, имеющих решающее значение для эффекторных функций макрофагов и защиты организма.
Аминокислоты регулируют функцию иммунных клеток с помощью нескольких сигнальных путей, включая активацию рапамицинового сигнального пути, контролирующего активацию и дифференцировку Т-клеток. Рецепторы инсулина также регулируют активность врожденных и адаптивных иммунных клеток, что считается важным звеном в системе иммунно-метаболических взаимодействий в организме.
Связывание инсулина со своим рецептором в макрофагах и моноцитах способствует провоспалительной поляризации в ответ на воспалительные стимулы, такие как липополисахариды (ЛПС). Активация рецепторов инсулина в дендритных клетках также вызывает воспалительное метаболическое перепрограммирование, предотвращая при этом индуцированную аутофагией презентацию антигена, тем самым нарушая адекватный адаптивный ответ.
Передача сигналов инсулином увеличивает выработку активных форм кислорода и высвобождение нейтрофильных внеклеточных ловушек из нейтрофилов, усиливая их активность по обезвреживанию патогенов, а также поддерживая провоспалительную среду, препятствующую устранению воспаления.
Таким образом, доступность питательных веществ и метаболизм модулируют функцию иммунных клеток, секрецию цитокинов и их профили. В свою очередь, этот процесс влияет на усвоение питательных веществ органами, включая жировую ткань. Это взаимодействие между иммунными клетками и жировой тканью имеет решающее значение для иммуномодуляции и метаболического гомеостаза.
