В гинекологической онкологии рак яичников до сих представляет огромную проблему, так как этиология этой гетерогенной, быстро прогрессирующей и смертельно опасной группы злокачественных новообразований плохо изучена.
Этот обзор сосредоточен на роли воспаления в возникновении, развитии и прогрессировании рака яичников. Также обсуждается потенциальная роль маточных труб, эндометриоза и микроокружения опухоли, представленного цитокинами, хемокинами, факторами роста и ферментами, которые разрушают внеклеточный матрикс.
Особое значение в патофизиологии воспаления и рака отводится интенсивно развивающимся молекулярным исследованиям, роли киназы mTOR и транскрипционного фактора NF-κB.
Содержание статьи
Факты о раке яичников
Рак яичников — одна из наиболее распространенных групп гинекологических онкологических заболеваний. Согласно данным отчетов, этот вид онкологии занимает шестое (после рака молочной железы, легких, толстой кишки, кожи и эндометрия) место среди злокачественных новообразований у женщин.
По статистическим оценкам ежегодно в мире фиксируется 204000 новых случаев этого вида рака и 125000 смертей [1]. Пятилетняя выживаемость при раке яичников составляет всего 30%, следовательно, это одна из ведущих причин смерти от рака среди женщин [2].
Наиболее часто рак яичников возникает в поверхностном эпителии яичников: 90-95% всех злокачественных новообразований яичников — эпителиальные. Это объясняет тенденцию к раннему перитонеальному распространению и асциту [3].
Есть много теорий, объясняющих патогенез рака яичников, в том числе хроническое воспаление, которое предположительно играет ведущую роль. Но несмотря на обширные научные исследования в этой области, молекулярные механизмы, коррелирующие канцерогенез и воспаление, до сих пор плохо изучены.
Главная гипотеза причины развития рака яичников — воспаление
Среди многих гипотез, объясняющих патогенез злокачественных опухолей, роль хронического воспаления была доказана для разных видов рака, в частности, рака шейки матки, печени и пищевода. Что дает основание предполагать возможность аналогичных процессов в яичниках.
Воспаление и канцерогенез на самом деле, очень похожие процессы, это было экспериментально подтверждено в эпидемиологии, иммунологии, биохимии и генетике. Косвенные доказательства того, что рак яичников связан с хроническими процессами предоставляют эпидемиологические и клинические данные, которые связывают этот рак с воспалением органов малого таза, эндометриозом или синдром поликистозных яичников, в этиологии которых воспаление играет доминирующую роль.
Кроме того, процесс овуляции заключается в циклическом повреждении и реконструкции эпителия, покрывающего яичник, что на самом деле является воспалительным процессом.
Патогенез рака яичников
Для объяснения причин рака яичников был предложен ряд теорий. Наиболее широко принятой является гипотеза «непрерывной овуляции» с повторным повреждением эпителия поверхности яичника [4]. Эту теорию поддерживают известные факторы риска развития рака яичников – нулипарность (отсутствие родов), раннее менархе, поздняя менопауза и применение гормональных противозачаточных таблеток (снижение частоты болезни).
Процесс овуляции сопровождается образованием кист яичников, содержащих в т.ч. поверхностные эпителиальные клетки. Эти клетки подвергаются воздействию различных аутокринных и паракринных агентов, таких как гормоны, фосфолипиды, эйкозаноиды и цитокины, вызывающих стресс и повреждение.
Другая теория предполагает пролиферативное и мутагенное влияние высоких уровней гонадотропинов во время овуляции и в постменопаузе [5]. Также может способствовать развитию этого заболевания пролиферативный эффект андрогенов и прогестерон [6].
Воспаление и канцерогенез
Острое воспаление — защитный ответ ткани на травму, служащий для уничтожения вредного агента и исцеления поврежденных тканей. В нормальных физиологических условиях воспаление останавливается самопроизвольно после восстановления структуры ткани и ее функций. К хроническому воспалению, в результате травмы ткани и канцерогенеза, могут привести различные патологические состояния, такие как персистирующая инфекция или иммунологический дефицит.
Возможная связь между воспалением и раком была впервые упомянута в 1863 Рудольфом Вирховым, наблюдавшим инфильтрацию лейкоцитов в опухолевые ткани. Спустя полвека предположение, что основной механизм развития рака — воспаление, канцерогенез, ангиогенез и что опухоли – это «раны, которые не заживают», сделал Гарольд Дворжак.
Доказано, что хроническое воспаление является ключевым фактором в патогенезе различных злокачественных новообразований. Примеры:
- первичный рак печени, вызывается гепатитом;
- рак пищевода, связан с C-вирусной инфекцией, инфекцией Helicobacter pylori;
- рак шейки матки провоцирует вирус папилломы человека.
Растущее количество фактов подтверждает теорию, что от рака защищают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особенно аспирин [6].
Механизмы развития воспаления и канцерогенеза очень сложны. Воспаление влияет на все стадии образования рака, т.е. инициацию, продвижение и прогресс. В образовании раковых заболеваний участвуют различные медиаторы воспаления, действующие как факторы роста или ангиогенные факторы.
Есть много потенциально эффективных противораковых препаратов, направленных на провоспалительные цитокины, такие как IL-6 или TNF-α. Кроме того, значительно способствуют канцерогенезу, вызывая клеточный окислительно-восстановительный дисбаланс, который был обнаружен в различных раковых клетках, активные формы кислорода (АФК) наряду с активными формами азота (RNS) [8].
Значение иммунной системы в формировании рака до сих пор недостаточно изучено. С одной стороны, иммуносупрессия позволяет раковым клеткам уклоняться от обнаружения, а с другой, иммунная система образует барьер против канцерогенеза.
Недавнее исследование предоставило доказательства того, что многие гены, участвующие в развитии рака, проявляют активность в воспалительных процессах. Они действуют как модуляторы иммунного ответа таким образом, что облегчают формирование рака.
Воспаление и рак яичников
Рак яичников возникает в основном в эпителии яичников. Из-за специфического расположения клеток эпителия в брюшной полости, они легко подвергаются действию различных провоспалительных агентов. Существуют различные источники воспаления этого типа.
Было установлено, что овуляция сама по себе является процессом с потенциально воспалительным и мутагенным характером [7]. Во время овуляции фолликул подвергается обширной пролиферации, разрушению и апоптозу, что приводит к разрыву стенки фолликула и последующему ремоделированию и восстановлению. Постулируется, что эта последовательная цепь действий вызывает окислительный стресс за счет увеличения концентрации провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, интерлейкины, факторы роста, простагландины и эйкозаноиды [8].
Еще один фактор, связывающий овуляцию, воспаление, рост и распространение опухоли — активность коллагеназ, ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. Повторные циклы повреждения и восстановления клеток в высокоокислительной среде способствуют ошибкам при репликации ДНК.
У больных раком яичников в большинстве органов брюшной полости наблюдаются макроскопические проявления, типичные для воспаления, такие как отек, покраснение, увеличение плотности кровеносных сосудов, спаек или асцит [7]. Риск рака яичников положительно связан с повышением уровня сыворотки СРБ, что также поддерживает теорию, связи хронического воспаления с раком яичников [9].
Ранее упомянутое профилактическое влияние НПВП зависит от подавления транскрипции фактором NF-κB. Это белковый комплекс, который контролирует транскрипцию ДНК и играет ключевую роль в контроле иммунной системы, ответе на инфекцию, а также в пролиферации и выживании клеток.
Повышенная активность NF-κB наблюдается как при воспалительных состояниях, так и в значительном проценте всех видов рака. Инактивация NF-κB приводит к снижению концентрации факторов: адгезивных молекул, регуляторов апоптоза, цитокинов и хемокинов (COX-2, VEGF, IL-8 / CXCL8, MCP-1 / CCL-2, MIP1alpha / CCL-3, tPA и Upa), которые подавляют ангиогенез, инвазию и устойчивость к апоптозу [7] (рис. 1).
Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс. Он контролирует транскрипцию ДНК и играет важную роль в воспалении, аутоиммунном ответе, апоптозе и пролиферации клеток. NF-κB можно найти почти во всех эукариотических клетках. Это гомо- или гетеродимер различных субъединиц. В цитоплазме нестимулированных клеток NF-κB связан с регуляторными белками, называемыми ингибиторами κB (IκB). Стимуляция клеток приводит к протеолитической деградации IκB ферментом IκB киназой (IKK) и, следовательно, к активации NF-κB. После транслокации в ядро NF-κB образует комплекс с РНК-полимеразой (RNAP), коактиваторами (КоА) и ДНК. Комплекс приводит к транскрипции ДНК в мРНК.
Методы, направленные на инактивацию NF-κB успешно используются в лечении хронических воспалительных заболеваний и являются перспективным направлением в лечении рака [10].
Рисунок 2. Консервативная серонин/треонинкиназа mTOR объединяет данные, включающие митогены, факторы роста и гормоны и частично увеличивает инициацию трансляции путем фосфорилирования двух основных мишеней: семейства белков 4E-BP1 (ингибиторы 4E-связывающего белка) и рибосомных протеин-киназ S6 (например, онкогена S6K1). Фосфорилируя 4E-BP1, mTOR подавляет его способность ингибировать транскрипцию белка, связывающегося с мРНК. Также он связан с фактором EIF4E – известным мощным онкогеном. Его трансляция связана с активированным S6K1 — ключевым ферментом, регулирующим рост и пролиферацию клеток. С другой стороны, активация АКТ физиологически предотвращается генным продуктом опухоли супрессоро PTEN (гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из хромосомы 10). Также косвенным положительным регулятором mTOR является фосфатаза, которая удаляет фосфат, присоединенный PI3K, из PIP3, посредством фосфорилирования и инактивации ингибиторов mTOR, таких как белковые продукты генов TSC1 и TSC2. Также косвенно регулируют активность mTOR гены-супрессоры опухолей LKB1, p53, NF1.
Рак яичников и маточные трубы
Результаты патологии в рассмотренных образцах от носителей BRCA после профилактической и снижающей риск сальпингоофорэктомии выявили предраковые поражения и очаги высокодифференцированной серозной карциномы в фаллопиевых трубах [11, 12]. Эти изменения были почти исключительно расположены в дистальном или фимбрированном конце фаллопиевы трубы [13].
Это наблюдение приводит к выводу, что по крайней мере, некоторый процент очень злокачественных случаев рака яичников может происходить из маточных труб. Эти структуры являются точкой контакта для реснитчатого столбчатого эпителия, выстилающего просвет маточных труб и мезотелия, охватывающего брюшную полость.
Яйцевод – орган, особенно подверженный воспалению. Наиболее часто встречающиеся здесь патогены Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, микоплазма hominis, а также другие аэробные и анаэробные бактерии [15]. Доказано, что аднексит является одним из причинных факторов рака яичников [16].
Это подтверждают выводы ученых, которые оценили риск развития злокачественных новообразований яичников в группе пациенток с воспалительными заболеваниями таза до 2,78 на 10000 человеко-лет, по сравнению с 1,44 на 10000 человеко-лет у пациенток контрольной группы.
Они также обнаружили, что коэффициент опасности был самым высоким среди женщин у которых было несколько эпизодов PID. Также способствуют повреждению маточной трубы и трансформации клеток химические вещества, такие как асбест или тальк, обычно используемые для интимной гигиены [17].
Один из наиболее значимых факторов, многократно раздражающих эпителиальную оболочку маточных труб представляет собой ретроградный поток менструальной крови, богатый частицами, обладающими окислительными свойствами, такими как гем и железо [18]. Этот механизм является наиболее распространенной теорией, объясняющей патогенез эндометриоза, воспаления маточных труб и рака.
У пациенток с раком яичников часто наблюдается хроническое воспаление после хирургического удаления яйцеводов [19]. В исследовании Seidman et al. у женщин со злокачественными новообразованиями яичников воспаление после удаления фаллопиевых труб обнаруживалось в 50% случаев.
Защитный эффект гистерэктомии — дополнительное, хотя и косвенное, доказательство того, что важную роль в канцерогенезе яичников играет ретроградная утечка менструальной крови [20]. Эти наблюдения приводят к выводу, что желая сохранить яичники, снизив риск развития рака яичника, следует рассмотреть возможность двусторонней сальпингэктомии.
Рак яичников и эндометриоз
Эндометриоз — хроническое, доброкачественное воспалительное заболевание, затрагивающее миллионы женщин репродуктивного возраста во всем мире. Существует большое количество эпидемиологических и гистологических данных, связывающих это заболевание со светлоклеточным раком яичников [21].
Рак яичников, вызванный эндометриозом, характеризуется относительно низким злокачественным потенциалом и высокой частотой раннего выявления.
Исследования демонстрируют, что распространенным фактором риска развития эндометриоза и рака яичников является непрерывный менструальный цикл [22]. Решающую роль в канцерогенезе скорее всего играют хроническое воспаление и половые гормоны, действующие через аутокринные или паракринные механизмы [23].
Митотическую активность, ангиогенез, рост, дифференцировку, миграцию и апоптоз стимулируют цитокины, факторы роста и / или матричные металлопротеиназы, высвобождаемые при возникновении поражений эндометрия [24, 25]. Воспалительная среда способствует генетическим модификациям внематочных эндометриальных имплантатов, которые в конечном итоге могут привести к раку.
Молекулярный анализ тканей эндометрия и опухоли подтверждает наличие сходных генетических аномалий как при эндометриозе, так и при раке яичника. Среди них потеря гетерозиготности (LOH) на хромосомах 1p, 9p, 1lq, 17p и 22q, амплификация в 17q мутации онкогенов (например, K-ras) и генов-супрессоров опухолей PTEN, а также избыточная экспрессия выбранных генов, связанных с к млекопитающему обнаруживаются мишени пути рапамицина (mTOR) [26, 27]. Мутация гена-супрессора р53 является одной из самых часто встречающихся аберраций в эндометрии и опухоли ткани.
Нарушение функции р53 приводит к чрезмерной клеточной пролиферации и торможению апоптоза. Kinase mTOR играет играет важную роль в патогенезе рака яичников и эндометриоза и отвечает за регуляцию пролиферации и рост клеток. Высокая активность mTOR, особенно в постменопаузе женщин, была подтверждена анализом образцов, взятых из поражений эндометрия и рака яичников [28].
Этот белок объединяет входящую информацию от верхних путей, включая гормоны, рост факторы, митогены и питательные вещества. Взаимодействие между различными онкогенами и генами-супрессорами опухоли показаны на рисунке 2. В качестве иммунодепрессантов успешно применяются ингибиторы киназы mTOR.
Текущие научные исследования объясняют, что эти препараты эффективны при лечении туберкулезного склероза и рака. Эффективность темсиролимуса, ингибитора mTOR / AKT, была подтверждена в успешном лечении глубокого инфильтративного эндометриоза у мышей, следовательно его применение возможно и у людей [29].