Филиалы в Санкт-Петербурге: Суворовский пр., 34 | ул. Коллонтай, 17/2 | Комендантский пр-т, 51/1 | Тел. +7 (812) 337-2-007 | +7 (921)-91-007-42 | Пн.-Сб. 9-00 - 20-00 | ВС. 09.00-17.00
Воспаление и рак яичников – современный взгляд на проблему

Оксана Жосан, гинеколог-онколог. Редактор А. Герасимова

Врач гинеколог-онколог. Руководитель сети Университетских клиник. Эксперт по патологиям вульвы и шейки матки, ведущий консультирующий врач в Центре патологии шейки матки в Санкт-Петербурге. Стаж 20+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема 2500 руб.
  • Время чтения:3 mins read

В гинекологической онкологии рак яичников до сих представляет огромную проблему, так как этиология этой гетерогенной, быстро прогрессирующей и смертельно опасной группы злокачественных новообразований плохо изучена.

Этот обзор сосредоточен на роли воспаления в возникновении, развитии и прогрессировании рака яичников. Также обсуждается потенциальная роль маточных труб, эндометриоза и микроокружения опухоли, представленного цитокинами, хемокинами, факторами роста и ферментами, которые разрушают внеклеточный матрикс.

Особое значение в патофизиологии воспаления и рака отводится интенсивно развивающимся молекулярным исследованиям, роли киназы mTOR и транскрипционного фактора NF-κB.

Факты о раке яичников

Рак яичников — одна из наиболее распространенных групп гинекологических онкологических заболеваний. Согласно данным отчетов, этот вид онкологии занимает шестое (после рака молочной железы, легких, толстой кишки, кожи и эндометрия) место среди злокачественных новообразований у женщин.

По статистическим оценкам ежегодно в мире фиксируется 204000 новых случаев этого вида рака и 125000 смертей [1]. Пятилетняя выживаемость при раке яичников составляет всего 30%, следовательно, это одна из ведущих причин смерти от рака среди женщин [2]. 

Наиболее часто рак яичников возникает в поверхностном эпителии яичников: 90-95% всех злокачественных новообразований яичников — эпителиальные. Это объясняет тенденцию к раннему перитонеальному распространению и асциту [3].

Есть много теорий, объясняющих патогенез рака яичников, в том числе хроническое воспаление, которое предположительно играет ведущую роль. Но несмотря на обширные научные исследования в этой области, молекулярные механизмы, коррелирующие канцерогенез и воспаление, до сих пор плохо изучены.

Главная гипотеза причины развития рака яичников — воспаление

Среди многих гипотез, объясняющих патогенез злокачественных опухолей, роль хронического воспаления была доказана для разных видов рака, в частности, рака шейки матки, печени и пищевода. Что дает основание предполагать возможность аналогичных процессов в яичниках.  

Воспаление и канцерогенез на самом деле, очень похожие процессы, это было экспериментально подтверждено в эпидемиологии, иммунологии, биохимии и генетике. Косвенные доказательства того, что рак яичников связан с хроническими процессами предоставляют эпидемиологические и клинические данные, которые связывают этот рак с воспалением органов малого таза, эндометриозом или синдром поликистозных яичников, в этиологии которых воспаление играет доминирующую роль.

Кроме того, процесс овуляции заключается в циклическом повреждении и реконструкции эпителия, покрывающего яичник, что на самом деле является воспалительным процессом.

Патогенез рака яичников

Для объяснения причин рака яичников был предложен ряд теорий. Наиболее широко принятой является гипотеза «непрерывной овуляции» с повторным повреждением эпителия поверхности яичника [4]. Эту теорию поддерживают известные факторы риска развития рака яичников – нулипарность (отсутствие родов), раннее менархе, поздняя менопауза и применение гормональных противозачаточных таблеток (снижение частоты болезни).

Процесс овуляции сопровождается образованием кист яичников, содержащих в т.ч. поверхностные эпителиальные клетки. Эти клетки подвергаются воздействию различных аутокринных и паракринных агентов, таких как гормоны, фосфолипиды, эйкозаноиды и цитокины, вызывающих стресс и повреждение.

Другая теория предполагает пролиферативное и мутагенное влияние высоких уровней гонадотропинов во время овуляции и в постменопаузе [5]. Также может способствовать развитию этого заболевания пролиферативный эффект андрогенов и прогестерон [6].

Воспаление и канцерогенез

Острое воспаление — защитный ответ ткани на травму, служащий для уничтожения вредного агента и исцеления поврежденных тканей. В нормальных физиологических условиях воспаление останавливается самопроизвольно после восстановления структуры ткани и ее функций. К хроническому воспалению, в результате травмы ткани и канцерогенеза, могут привести различные патологические состояния, такие как персистирующая инфекция или иммунологический дефицит.

Возможная связь между воспалением и раком была впервые упомянута в 1863 Рудольфом Вирховым, наблюдавшим инфильтрацию лейкоцитов в опухолевые ткани. Спустя полвека предположение, что основной механизм развития рака — воспаление, канцерогенез, ангиогенез и что опухоли – это «раны, которые не заживают», сделал Гарольд Дворжак.

Доказано, что хроническое воспаление является ключевым фактором в патогенезе различных злокачественных новообразований. Примеры:

  • первичный рак печени, вызывается гепатитом;
  • рак пищевода, связан с C-вирусной инфекцией,  инфекцией Helicobacter pylori;
  • рак шейки матки провоцирует вирус папилломы человека.

Растущее количество фактов подтверждает теорию, что от рака защищают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особенно аспирин [6].

Механизмы развития воспаления и канцерогенеза очень сложны. Воспаление влияет на все стадии образования рака, т.е. инициацию, продвижение и прогресс. В образовании раковых заболеваний участвуют различные медиаторы воспаления, действующие как факторы роста или ангиогенные факторы. 

Есть много потенциально эффективных противораковых препаратов, направленных на провоспалительные цитокины, такие как IL-6 или TNF-α. Кроме того, значительно способствуют канцерогенезу, вызывая клеточный окислительно-восстановительный дисбаланс, который был обнаружен в различных раковых клетках, активные формы кислорода (АФК) наряду с активными формами азота (RNS) [8].

Значение иммунной системы в формировании рака до сих пор недостаточно изучено. С одной стороны, иммуносупрессия позволяет раковым клеткам уклоняться от обнаружения, а с другой, иммунная система образует барьер против канцерогенеза.

Недавнее исследование предоставило доказательства того, что многие гены, участвующие в развитии рака, проявляют активность в воспалительных процессах. Они действуют как модуляторы иммунного ответа таким образом, что облегчают формирование рака.

Воспаление и рак яичников

Рак яичников возникает в основном в эпителии яичников. Из-за специфического расположения клеток эпителия в брюшной полости, они легко подвергаются действию различных провоспалительных агентов. Существуют различные источники  воспаления этого типа. 

Было установлено, что овуляция сама по себе является процессом с потенциально воспалительным и мутагенным характером [7]. Во время овуляции фолликул подвергается обширной пролиферации, разрушению и апоптозу, что приводит к разрыву стенки фолликула и последующему ремоделированию и восстановлению. Постулируется, что эта последовательная цепь действий вызывает окислительный стресс за счет увеличения концентрации провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, интерлейкины, факторы роста, простагландины и эйкозаноиды [8]. 

Овуляция
Овуляция

Еще один фактор, связывающий овуляцию, воспаление, рост и распространение опухоли — активность коллагеназ, ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. Повторные циклы повреждения и восстановления клеток в высокоокислительной среде способствуют ошибкам при репликации ДНК. 

У больных раком яичников в большинстве органов брюшной полости наблюдаются макроскопические проявления, типичные для воспаления, такие как отек, покраснение, увеличение плотности кровеносных сосудов, спаек или асцит [7]. Риск рака яичников положительно связан с повышением уровня сыворотки СРБ, что также поддерживает теорию, связи хронического воспаления с раком яичников [9]. 

Ранее упомянутое профилактическое влияние НПВП зависит от подавления транскрипции фактором NF-κB. Это белковый комплекс, который контролирует транскрипцию ДНК и играет ключевую роль в контроле иммунной системы, ответе на инфекцию, а также в пролиферации и выживании клеток.

Повышенная активность NF-κB наблюдается как при воспалительных состояниях, так и в значительном проценте всех видов рака. Инактивация NF-κB приводит к снижению концентрации факторов: адгезивных молекул, регуляторов апоптоза, цитокинов и хемокинов (COX-2, VEGF, IL-8 / CXCL8, MCP-1 / CCL-2, MIP1alpha / CCL-3, tPA и Upa), которые подавляют ангиогенез, инвазию и устойчивость к апоптозу [7] (рис. 1). 

Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс.
Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс.

Рисунок 1. NF-κB представляет собой белковый комплекс. Он контролирует транскрипцию ДНК и играет важную роль в воспалении, аутоиммунном ответе, апоптозе и пролиферации клеток. NF-κB можно найти почти во всех эукариотических клетках. Это гомо- или гетеродимер различных субъединиц. В цитоплазме нестимулированных клеток NF-κB связан с регуляторными белками, называемыми ингибиторами κB (IκB). Стимуляция клеток приводит к протеолитической деградации IκB ферментом IκB киназой (IKK) и, следовательно, к активации NF-κB. После транслокации в ядро NF-κB образует комплекс с РНК-полимеразой (RNAP), коактиваторами (КоА) и ДНК. Комплекс приводит к транскрипции ДНК в мРНК.

Методы, направленные на инактивацию NF-κB успешно используются в лечении хронических воспалительных заболеваний и являются перспективным направлением в лечении рака [10].

Рис.унок 2. Схема действия mTOR
Рис.унок 2. Схема действия mTOR

Рисунок 2. Консервативная серонин/треонинкиназа mTOR объединяет данные, включающие митогены, факторы роста и гормоны и частично увеличивает инициацию трансляции путем фосфорилирования двух основных мишеней: семейства белков 4E-BP1 (ингибиторы 4E-связывающего белка) и рибосомных протеин-киназ S6 (например, онкогена S6K1). Фосфорилируя 4E-BP1, mTOR подавляет его способность ингибировать транскрипцию белка, связывающегося с мРНК. Также он связан с фактором EIF4E – известным мощным онкогеном. Его трансляция связана с активированным S6K1 —  ключевым ферментом, регулирующим рост и пролиферацию клеток. С другой стороны, активация АКТ физиологически предотвращается генным продуктом опухоли супрессоро PTEN (гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из хромосомы 10). Также косвенным положительным регулятором mTOR является фосфатаза, которая удаляет фосфат, присоединенный PI3K, из PIP3, посредством фосфорилирования и инактивации ингибиторов mTOR, таких как белковые продукты генов TSC1 и TSC2. Также косвенно регулируют активность mTOR гены-супрессоры опухолей LKB1, p53, NF1. 

Рак яичников и маточные трубы

Результаты патологии в рассмотренных образцах от носителей BRCA после профилактической и снижающей риск сальпингоофорэктомии выявили предраковые поражения и очаги высокодифференцированной серозной карциномы в фаллопиевых трубах [11, 12]. Эти изменения были почти исключительно расположены в дистальном или фимбрированном конце фаллопиевы трубы [13]. 

Это наблюдение приводит к выводу, что по крайней мере, некоторый процент очень злокачественных случаев рака яичников может происходить из маточных труб. Эти структуры являются точкой контакта для реснитчатого столбчатого эпителия, выстилающего просвет маточных труб и мезотелия, охватывающего  брюшную полость. 

Яйцевод – орган, особенно подверженный воспалению. Наиболее часто встречающиеся здесь патогены Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, микоплазма hominis, а также другие аэробные и анаэробные бактерии [15]. Доказано, что аднексит является одним из причинных факторов рака яичников [16].

Это подтверждают выводы ученых, которые оценили риск развития злокачественных новообразований яичников в группе пациенток с воспалительными заболеваниями таза до 2,78 на 10000 человеко-лет, по сравнению с 1,44 на 10000 человеко-лет у пациенток контрольной группы.

Они также обнаружили, что коэффициент опасности был самым высоким среди женщин у которых было несколько эпизодов PID. Также способствуют повреждению маточной трубы и трансформации клеток химические вещества, такие как асбест или тальк, обычно используемые для интимной гигиены [17].

Тальк для интимной гигиены
Тальк для интимной гигиены

Один из наиболее значимых факторов, многократно раздражающих эпителиальную оболочку маточных труб представляет собой ретроградный поток менструальной крови, богатый частицами, обладающими окислительными свойствами, такими как гем и железо [18]. Этот механизм является наиболее распространенной теорией, объясняющей патогенез эндометриоза, воспаления маточных труб и рака.

У пациенток с раком яичников часто наблюдается хроническое воспаление после хирургического удаления яйцеводов [19]. В исследовании Seidman et al. у женщин со злокачественными новообразованиями яичников воспаление после удаления фаллопиевых труб обнаруживалось в 50% случаев.

Защитный эффект гистерэктомии — дополнительное, хотя и косвенное, доказательство того, что важную роль в канцерогенезе яичников играет ретроградная утечка менструальной крови [20]. Эти наблюдения приводят к выводу, что желая сохранить яичники, снизив риск развития рака яичника, следует рассмотреть возможность двусторонней сальпингэктомии.

Рак яичников и эндометриоз

Эндометриоз — хроническое, доброкачественное воспалительное заболевание, затрагивающее миллионы женщин репродуктивного возраста во всем мире. Существует большое количество эпидемиологических и гистологических данных, связывающих это заболевание со светлоклеточным раком яичников [21]. 

Очаги эндометриоза
Очаги эндометриоза

Рак яичников, вызванный эндометриозом, характеризуется относительно низким злокачественным потенциалом и высокой частотой раннего выявления.

Исследования демонстрируют, что распространенным фактором риска развития эндометриоза и рака яичников является непрерывный менструальный цикл [22]. Решающую роль в канцерогенезе скорее всего играют хроническое воспаление и половые гормоны, действующие через аутокринные или паракринные механизмы [23]. 

Митотическую активность, ангиогенез, рост, дифференцировку, миграцию и апоптоз стимулируют цитокины, факторы роста и / или матричные металлопротеиназы, высвобождаемые при возникновении поражений эндометрия [24, 25]. Воспалительная среда способствует генетическим модификациям внематочных эндометриальных имплантатов, которые в конечном итоге могут привести к раку. 

Молекулярный анализ тканей эндометрия и опухоли подтверждает наличие сходных генетических аномалий как при эндометриозе, так и при раке яичника. Среди них потеря гетерозиготности (LOH) на хромосомах 1p, 9p, 1lq, 17p и 22q, амплификация в 17q мутации онкогенов (например, K-ras) и генов-супрессоров опухолей PTEN, а также избыточная экспрессия выбранных генов, связанных с к млекопитающему обнаруживаются мишени пути рапамицина (mTOR) [26, 27]. Мутация гена-супрессора р53 является одной из самых часто встречающихся аберраций в эндометрии и опухоли ткани. 

Нарушение функции р53 приводит к чрезмерной клеточной пролиферации и торможению апоптоза. Kinase mTOR играет играет важную роль в патогенезе рака яичников и эндометриоза и отвечает за регуляцию пролиферации и рост клеток. Высокая активность mTOR, особенно в постменопаузе женщин, была подтверждена анализом образцов, взятых из поражений эндометрия и рака яичников [28].

Этот белок объединяет входящую информацию от верхних путей, включая гормоны, рост факторы, митогены и питательные вещества. Взаимодействие между различными онкогенами и генами-супрессорами опухоли показаны на рисунке 2. В качестве иммунодепрессантов успешно применяются ингибиторы киназы mTOR.

Текущие научные исследования объясняют, что эти препараты эффективны при лечении туберкулезного склероза и рака. Эффективность темсиролимуса, ингибитора mTOR / AKT, была подтверждена в успешном лечении глубокого инфильтративного эндометриоза у мышей, следовательно его применение возможно и у людей [29].

Резюме 

Злокачественные опухолевые заболевания остаются одной из величайших проблем в науке XXI века. Несмотря на огромный прогресс в медицине, их патофизиология остается неясной во многих аспектах и ​​требует новых исследований. Но уже ясно, что среди многих факторов, способствующих развитию рака, значительную роль играет хроническое воспаление. 

Принятие и понимание этих процессов приведет к внедрению новых методов, улучшающих результаты лечения.

Источники

  1. Sankaranarayanan R, Ferlay J. Всемирное бремя гинекологического рака: размер проблемы. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2006, 20, 207-225.
  2. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Статистика рака, 2010. CA Cancer J Clin. 2010, 60, 277-300.
  3. Lengyel E. Развитие рака яичников и метастазирование. Am J Pathol. 2010, 177, 1053-1064.
  4. Fathalla M. Непрекращающаяся овуляция – фактор неоплазии яичников? Lancet. 1971, 2, 163.
  5. Cramer D, Welch W. Детерминанты риска рака яичников. II. Выводы относительно патогенеза. J Natl Cancer Inst. 1983, 71, 717-721.
  6. Altinoz M, Korkmaz R. NF-kappaB, Фактор ингибирования миграции макрофагов и ингибирование циклооксигеназы как вероятные механизмы, лежащие в основе предотвращения ацетаминофена и СПКЯ. Neoplasma. 2004, 51, 239-247.
  7. Freedman R, Deavers M, Liu J, Wang E. Воспаление брюшины – микросреда для эпителиального рака яичников. J Transl Med. 2004, 2, 23.
  8. Ness R, Cottreau C. Возможная роль воспаления эпителия яичников при раке яичников. J Natl Cancer Inst. 1999, 91, 1459-1467.
  9. McSorley M, Alberg A, Allen D, [et al.]. Концентрации С-реактивного белка и последующий риск рака яичников. Obstet Gynecol. 2007, 109, 933-941.
  10. Calzado M, Bacher S, Schmitz M. Ингибиторы NF-кВ для лечения воспаления и рака. Curr Med Chem. 2007, 14, 367-376.
  11. Callahan M, Crum C, Medeiros F, [et al.]. Первичные злокачественные новообразования фаллопиевых труб у BRCA-позитивных женщин, перенесших операцию по снижению риска рака яичников. J Clin Oncol. 2007, 25, 3985-3990.
  12. Synowiec A, Wcisło G, Bodnar L, Szczylik C. [Хирургическое лечение в профилактике рака яичников. Мутации BRCA1 / BRCA2].. Ginekol Pol. 2012, 83, 51-56. Polish.
  13. Medeiros F, Muto M, Lee Y, [et al.]. Тубусная фимбрия — предпочтительное место для ранней аденокарциномы у женщин с синдромом семейного рака яичников. Am J Surg Pathol. 2006, 30, 230-236.
  14. Nunobe S, Nakanishi Y, Taniguchi H, [et al.]. Два различных пути онкогенеза аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода, связанные или не связанные с кишечной метаплазией. Pathol Int. 2007, 57, 315-321.
  15. Soper D, Brockwell N, Dalton H, Johnson D. Наблюдения, касающиеся микробной этиологии при остром сальпингите. Am J Obstet Gynecol. 1994, 170, 1008-1014, discussion 1014-1017.
  16. Lin H, Tu Y, Lin S, [et al.]. Риск рака яичников у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза: популяционное исследование. Lancet Oncol. 2011, 12, 900-904.
  17. Huncharek M, Muscat J. Использование талька в промежности и риск развития рака яичников: тематическое исследование стандартов в экологической эпидемиологии. Eur J Cancer Prev. 2011, 20, 501-507.
  18. Liu D, Hitchcock A. Эндометриоз: его связь с ретроградной менструацией, дисменорея и патология маточных труб. Br J Obstet Gynaecol. 1986, 93, 859-862.
  19. Seidman J, Sherman M, Bell K, [et al.]. Сальпингит и серозные опухоли яичников: есть ли связь? Int J Gynecol Pathol. 2002, 21, 101-107.
  20. Post P, Casparie M, Blaauwgeers J, de Blok S. Снижение риска развития рака яичников после гистерэктомии. 2005, 84, 1024, author reply 1024-1025.
  21. Ness R, Modugno F. Эндометриоз как модель воспалительно-гормональных взаимодействий в яичниках и рак молочной железы. Eur J Cancer. 2006, 42, 691-703.
  22. Missmer S, Hankinson S, Spiegelman D, [et al.]. Репродуктивная история и эндометриоз среди женщин в пременопаузе. Obstet Gynecol. 2004, 104, 965-974.
  23. Wei J, William J, Bulun S.Эндометриоз и рак яичников: обзор клинических, патологических и молекулярных аспектов. Int J Gynecol Pathol. 2011, 30, 553-568.
  24. Laudanski P, Szamatowicz J, Ramel P. Матрица металлопротеиназы-13 и матриксная металлопротеиназа в брюшной жидкости у женщин с эндометриозом. Gynecol Endocrinol. 2005, 21, 106-110.
  25. Szamatowicz J, Laudański P, Tomaszewska I, Szamatowicz M. Хемокины, регулирующие рост альфа: возможная роль в патогенезе эндометриоза. Gynecol Endocrinol. 2002, 16, 137-141.
  26. Laudanski P, Szamatowicz J, Kowalczuk O, [et al.]. Экспрессия выбранного опухолевого супрессора и онкогены в эндометрии женщин с эндометриозом. Hum Reprod. 2009, 24, 1880-1890.
  27. Laudański P, Kowalczuk O, Klasa-Mazurkiewicz D, [et al.]. Выборочное профилирование экспрессии генов mTOR-ассоциированных опухолевых супрессоров и онкогенов при раке яичников. Folia Histochem Cytobiol. 2011, 49, 317-324.
  28. Yagyu T, Tsuji Y, Haruta S, [et al.]. Активация млекопитающих мишенью рапамицина в постменопаузе эндометриоз яичников. 2006, 16, 1545-1551.
  29. Leconte M, Nicco C, Ngô C, [et al.]. Ингибитор mTOR / AKT предотвращает глубокий инфильтрирующий эндометриоз у мышей. Am J Pathol. 2011, 179, 880-889.

Записаться
Задать вопрос
Яндекс.Метрика
error: Контент защищен