Как мы ощущаем необходимость сходить в туалет? Этот на первый взгляд простой процесс на самом деле очень сложен и может давать сбои с возрастом.
Как происходит управление мочеиспусканием
Раньше учёные думали, что работа мочевого пузыря управляется простым рефлексом — чередованием накопления и выделения мочи. Теперь мы знаем, что это гораздо сложнее. В процессе участвуют различные участки мозга, отвечающие за принятие решений, социальное взаимодействие и осознание внутренних ощущений организма (интероцепция).
Эта система не только сложна, но и деликатна. По оценкам учёных, более 1 из 10 взрослых страдает синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Он проявляется в виде частых позывов к мочеиспусканию, даже когда мочевой пузырь пуст, ночных походов в туалет и недержания мочи.
Хотя некоторые методы лечения помогают, для многих они неэффективны. Создание новых лекарств оказалось настолько трудным, что крупные фармацевтические компании отказались от этой задачи.
Однако недавние исследования открывают новые перспективы. Раньше основное внимание уделялось самому мочевому пузырю, но теперь учёные рассматривают мозг как возможную мишень для лечения. В сочетании с работой над пониманием причин, почему определённые группы, например женщины в постменопаузе, чаще сталкиваются с проблемами мочевого пузыря, это может изменить подход к лечению.
Нам часто говорят, что недержание мочи — неизбежная часть старения, особенно для женщин. Но многие распространённые проблемы можно предотвратить или успешно лечить. Не стоит жить с болью или дискомфортом.
Механизм мочеиспускания
Человеческий мочевой пузырь — это эластичный мешок. Чтобы наполниться до 400–500 миллилитров мочи, он увеличивается в шесть раз. Гладкая мышечная стенка (детрузор) расслабляется, а мышцы сфинктера уретры сокращаются. Это защитный рефлекс.
Сенсорные нейроны ощущают растяжение, давление, боль и другие ощущения. Зонтиковидные клетки уротелия также реагируют на механические воздействия, выделяя химические сигнальные молекулы, например, аденозинтрифосфат (АТФ).
Наполненный мочевой пузырь накапливает мочу 95% времени, что позволяет нам ходить в туалет без протечек. В нужный момент орган переключается в режим выделения. Детрузор сильно сокращается, выталкивая мочу, а мышцы сфинктера расслабляются.
Сто лет физиологи искали, как организм координирует накопление и высвобождение мочи.
В 1920-х годах Фредерик Баррингтон, хирург из Университетского колледжа Лондона, искал «переключатель» в мозгу. Он работал с кошками под седацией. Баррингтон использовал электрическую иглу, повреждая разные участки моста — части ствола мозга, отвечающей за важные функции.
- Кошки с повреждениями моста царапались, кружились или приседали, но не могли помочиться.
- Кошки с другими повреждениями теряли осознание необходимости мочеиспускания, мочились случайно и пугались.
Мост оказался важным командным центром для мочевого пузыря.
Баррингтон заложил основу нашего понимания нейронных сетей, управляющих мочевым пузырем. Однако теперь мы знаем, что это не ограничивается лишь мостом.
Когда мочевой пузырь наполняется, клетки, чувствительные к растяжению, в детрузоре и внутренних слоях стенки пузыря отправляют сигналы по спинному мозгу в околоводопроводное серое вещество ствола мозга. Эти сигналы поступают в островок, который действует как датчик: чем полнее пузырь, тем больше нейронов в островке генерируют электрические импульсы, называемые потенциалами действия.
Префронтальная кора, отвечающая за планирование и принятие решений, оценивает, подходит ли момент для мочеиспускания. Если да, она посылает сигнал в околоводопроводное серое вещество. Оно, в свою очередь, отправляет сигнал в ядро Баррингтона, обнаруженное Баррингтоном у кошек. Сигнал возвращается в мочевой пузырь, и происходит мочеиспускание.
За последние десять лет сверхточные инструменты для исследования связей и взаимодействий между разными частями мозга значительно углубили наше понимание этой сложной системы.
Учёные во главе с доктором Валентино разработали метод, который позволяет одновременно отслеживать и анализировать электрическую активность нейронов в разных частях мозга. Они выяснили, что нейроны в голубом пятне ствола мозга начинают работать в устойчивом ритме, когда мочевой пузырь наполняется до определённого уровня. Эта активность распространяется на кору мозга волнообразно и пробуждает её примерно за 30 секунд до мочеиспускания. Это одна из главных причин, почему мы просыпаемся, чтобы сходить в туалет.
Доктор Валентино надеется, что эти наблюдения помогут в лечении таких распространённых проблем, как никтурия и ночное недержание мочи, а также лучше понять базовые процессы, с которыми сталкивается большинство людей.
Почему нарушаеся процесс мочеиспускания
Приучение к горшку — это процесс, требующий времени и терпения. С рождения мочеиспускание регулируется рефлексом, который срабатывает, когда мочевой пузырь наполняется до определённого уровня. Только к 3-4 годам мозг начинает контролировать этот процесс.
Наблюдать за формированием этих навыков у младенцев невозможно. Однако учёные изучают аналогичные процессы у детёнышей мышей, которые начинают контролировать мочеиспускание примерно к 3–5 неделям. Они начинают писать в определённом углу, что напоминает поведение детей, приученных к туалету.
Интересно, что примитивный спинальный рефлекс, характерный для младенцев, не исчезает полностью. Если травма спинного мозга повреждает нервы, передающие сигналы между мочевым пузырём и мозгом, рефлекс может вернуться, часто вызывая недержание мочи и другие проблемы.
Повреждения спинного мозга — это лишь один из способов нарушения связи между мозгом и мочевым пузырём. С возрастом нейронные связи, контролирующие мочеиспускание, могут терять свою целостность, что приводит к нарушениям работы мочевого пузыря. Этот процесс ускоряется при болезни Паркинсона и Альцгеймера.
Медицинский физик Бекки Кларксон из Питтсбургского университета исследует работу мозга, контролирующего мочеиспускание. С помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) она отслеживает колебания уровня кислорода в крови, определяя, какие области мозга участвуют в этом процессе. Кларксон и её команда пытаются понять, как повреждаются сложные механизмы мозга при гиперактивном мочевом пузыре.
Большинство участников исследований — женщины старше 60 лет, страдающие этим синдромом. Примерно 11% людей в целом сталкиваются с гиперактивным мочевым пузырём, но более 45% женщин в постменопаузе испытывают его симптомы.
Причины синдрома до конца не ясны. Некоторые учёные связывают его с изменениями в самом мочевом пузыре. Майсорекар обнаружила, что во время менопаузы иммунные клетки размножаются и образуют уплотнения на слизистой оболочке мочевого пузыря. Эти уплотнения делают его чувствительным даже к небольшому количеству кишечной палочки, вызывая хроническую боль и гиперактивность.
Синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) — распространенная проблема как для женщин, так и для мужчин. Одна из ключевых причин его возникновения — гиперактивность детрузора, то есть беспорядочные сокращения мышц мочевого пузыря, которые посылают в мозг ложные сигналы о его наполнении.
Современные методы лечения ГАМП направлены на подавление этих спазмов. Например, часто назначаемые антимускариновые препараты блокируют активность ацетилхолина — вещества, которое передает нервные импульсы и вызывает сокращения детрузора.
Если лекарства не приносят облегчения, врачи могут рекомендовать инъекции ботулотоксина (ботокса) в детрузор. Это снижает его активность и уменьшает частоту сокращений. В некоторых случаях применяется стимуляция нервов спинного мозга через хирургические имплантаты или электроды на коже. Этот метод помогает восстановить нормальную работу нервов, управляющих мышцами мочевого пузыря.
Все методы лечения, контролирующие работу детрузора, имеют общий недостаток — они могут вызывать нежелательные побочные эффекты. В редких случаях это приводит к нарушению мочеиспускания. «Вы ходите по тонкой грани: если применять такие методы слишком часто, мочевой пузырь перестанет работать. Если делать это редко, возникнут проблемы с накоплением мочи», — говорят врачи.
Антимускариновые препараты связаны с симптомами снижения когнитивных функций, особенно у пожилых людей. Это вызывает опасения по поводу их безопасности. К тому же, не у всех пациентов с гиперактивным мочевым пузырём наблюдается повышенная активность детрузора. Это заставляет некоторых учёных задуматься, не связана ли проблема у некоторых пациентов с другими органами, например, с головным мозгом.
Неержание мочи в стрессовых ситуациях
Если вы когда-нибудь возвращались домой после тяжёлого дня и, открыв дверь, внезапно чувствовали непреодолимое желание в туалет, вы, вероятно, сталкивались с удивительной связью между мозгом и мочевым пузырём. Учёные давно изучают этот феномен.
Этот вид недержания мочи, известный как «недержание от ключа», не зависит от степени наполненности мочевого пузыря. В отличие от стрессового недержания, вызванного физической слабостью мышц тазового дна, это состояние связано с психическими реакциями.
Некоторые исследователи предполагают, что ощущение срочности при гиперактивном мочевом пузыре может быть вызвано условными рефлексами, подобными тем, которые Иван Павлов создавал, обучая собак.
Для некоторых людей ожидание возвращения домой может стать таким условным рефлексом. У других людей триггерами могут быть различные звуки, например, шум воды. Такие ощущения время от времени нормальны, но их частота может быть тревожным сигналом.
Уч. Кларксон и её коллеги обнаружили, что у женщин с гиперактивным мочевым пузырём часто наблюдаются аномалии в работе мозга. В типичных экспериментах участники лежат в аппарате фМРТ, а катетер вводит жидкость в мочевой пузырь. Лаборант удаляет и возвращает жидкость несколько раз. Этот метод позволяет понять, как мозг управляет мочевым пузырём.
Исследователи выяснили, что островок мозга обрабатывает сигналы о наполненности, а префронтальная кора решает, когда и где мочиться. Две дополнительные области — дополнительная моторная область и передняя поясная извилина — оценивают потребность в мочеиспускании и управляют мышцами тазового дна. У людей с гиперактивным мочевым пузырём эти области более активны, что вызывает ощущение срочности даже при неполном наполнении мочевого пузыря.
Несколько лет назад коллега Кларксон заметил, что симптомы гиперактивного мочевого пузыря напоминают тягу бывших курильщиков в определённых ситуациях, например, в баре. Заинтригованная Кларксон объединилась с исследователем по отказу от курения, Синтией Конклин из Питтсбургского университета. Они адаптировали метод, основанный на исследованиях курения, чтобы изучить реакцию женщин с гиперактивным мочевым пузырём на личные триггеры.
Женщинам показывали фотографии мест, вызывавших у них срочные позывы, например, входные двери или вход в супермаркет. Просмотр этих триггеров увеличивал активность в областях мозга, отвечающих за внимание, принятие решений и контроль мочевого пузыря, по сравнению с другими фотографиями.
Кларксон утверждает, что поведенческая терапия помогает женщинам с гиперактивным мочевым пузырём более спокойно реагировать на позывы к мочеиспусканию. Результаты её команды показывают, что техники осознанности могут снизить интенсивность ощущений, связанных с мочевым пузырём.
Также было обнаружено, что неинвазивная стимуляция мозга, называемая транскраниальной стимуляцией постоянным током (tDCS), может облегчить позывы к мочеиспусканию.
Кларксон и её команда изучили, как различается активность мозга у женщин, реагирующих и не реагирующих на лечение ботулотоксином и терапию мышц тазового дна. В настоящее время они исследуют, влияют ли часто назначаемые препараты для лечения мочевого пузыря на мозг.
Многие пожилые женщины, как и мужчины, уже принимают несколько антихолинергических препаратов, особенно антимускариновые, к моменту обращения за лечением гиперактивного мочевого пузыря. Поскольку чрезмерный приём таких препаратов может вызвать когнитивные нарушения, нужно добавить в терапевтический арсенал немедикаментозные методы.
Причины гиперактивного мочевого пузыря
Большинство исследователей сходятся во мнении, что главным препятствием к поиску более эффективных методов лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря является размытость диагноза: это не отдельное заболевание, а разрозненная группа симптомов, которые могут быть вызваны множеством различных состояний: от болезни Паркинсона и повреждения спинного мозга до диабета и вообще ни одним из вышеперечисленных. Однако, эти случаи часто объединяют и рассматривают как одно и то же заболевание.
Ученые исследовали, как разные условия влияют на слизистую оболочку мочевого пузыря — уротелий. Это мягкий и самообновляющийся слой ткани, который может растягиваться и уплощаться в зависимости от объема мочевого пузыря. Раньше уротелий считался пассивным барьером, но теперь ясно, что он активно участвует в передаче сигналов о растяжении мочевого пузыря при его наполнении.
Одна из причин его чувствительности заключается в том, что многие клетки уротелия содержат механически активируемые ионные каналы. Эти белки расположены в клеточных мембранах и работают как каналы, пропускающие внутрь клетки положительно заряженные ионы. Когда мембрана растягивается, сжимается или деформируется, каналы открываются, и ионы проникают в клетку, объясняет Кейт Пул из Университета Нового Южного Уэльса (Австралия).
Сенсорные нейроны, проходящие через уротелий, также содержат эти чувствительные к растяжению каналы. Когда в этих нервах накапливается достаточно положительных ионов, они передают электрические импульсы в спинной и головной мозг. Интересно, что ненейрональные клетки уротелия также содержат механически активируемые каналы. Это может означать, что они тоже участвуют в передаче сигналов о наполнении мочевого пузыря.
В 2023 году учёный Микл использовал оптогенетику для дистанционного управления клетками животных. Он смог избирательно активировать ненейрональные уротелиальные клетки, что вызвало сенсорные реакции и сокращения мочевого пузыря. Это стало первым случаем применения оптогенетики для таких целей. Микл стремится создать беспроводную систему, которая будет отслеживать и изменять активность клеток мочевого пузыря у людей. Хотя оптогенетика пока применялась в основном на животных, исследователи уже изучают её использование на людях.
Другие группы изучают влияние лекарств на каналы в клетках мочевого пузыря. Особое внимание уделяется пьезоканалам — белкам, чувствительным к механическим воздействиям. В 2020 году в журнале Nature опубликовали исследование, показавшее, что мутация в канале Piezo2 вызывает проблемы с ощущением наполнения мочевого пузыря. Люди с этой мутацией часто мочатся по расписанию или надавливают на мочевой пузырь, чтобы стимулировать мочеиспускание.
Учёные надеются использовать Piezo2 для лечения расстройств мочевого пузыря. Преимущество этих каналов в том, что их можно активировать или блокировать с помощью лекарств. Однако каналы Piezo2 есть по всему телу, что создаёт проблемы с безопасностью лекарств. Например, исследование препарата, воздействующего на калиевые каналы в мочевом пузыре пришлось прекратить из-за побочных эффектов на печень.
Генная терапия — возможный способ преодолеть эти проблемы. В 2023 году учёные опубликовали результаты клинического исследования с участием 67 пациентов. Им ввели генную терапию, воздействующую на калиевые каналы мочевого пузыря. Результаты оказались обнадеживающими.
Исследования мочевого пузыря и мочевыводящих путей традиционно велись отдельно от исследований мозга. Однако сейчас эти области объединяются, что дает новые перспективы в лечении некоторых типов недержания мочи.
