Чем опасна атипическая гиперплазия эндометрия: факторы риска и диагностические исследования

Атипическая гиперплазия эндометрия — предраковое состояние, сопровождающееся значительными рисками развития рака эндометрия. Заболевание проявляется в аномальной пролиферации эндометриальных желез и клеточной атипии, часто возникающей в результате длительного воздействия эстрогена.

Вероятность перехода атипической гиперплазии эндометрия в рак эндометрия достигает 50%, что отражает ряд факторов: гистопатологию и генетические мутации, включая PTEN и KRAS. К основным факторам риска относятся ожирение, синдром поликистозных яичников и постменопаузальный статус.

Что лежит в основе заболевания

Атипическую гиперплазию эндометрия характеризуют как предраковое состояние, затрагивающее внутреннюю оболочку матки, эндометрий. Заболевание характеризуется неконтролируемым разрастанием железистых клеток эндометрия с атипичными признаками, включая увеличенные ядра, неправильную форму клеток и потерю нормальной структуры желез.

Эти изменения в клетках отличают ее от доброкачественной гиперплазии эндометрия, при которой железистые клетки также разрастаются, но не демонстрируют атипичных черт.

Атипическая гиперплазия эндометрия чаще встречается у больных в постменопаузе или пременопаузе, имеющих факторы риска: ожирение, неконтролируемое воздействие эстрогенов, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), бесплодие в анамнезе. Клинически она может проявляться аномальным маточным кровотечением, однако в некоторых случаях протекает бессимптомно и обнаруживается только с помощью биопсии эндометрия.

В спектре эндометриальных расстройств это заболевание выделяется как важный предрасполагающий фактор более серьезных патологий. С одной стороны, доброкачественная гиперплазия эндометрия представляет собой разрастание нормальной эндометриальной ткани, в то время как рак эндометрия — это полная трансформация в злокачественную опухоль. Атипическая гиперплазия эндометрия занимает промежуточное положение, и клеточные изменения в ней несут значительный риск злокачественной трансформации, особенно при наличии устойчивого гормонального дисбаланса. 

Выявление этого заболевания имеет важное значение из-за его тесной связи с раком эндометрия, особенно с эндометриоидной аденокарциномой I типа. Рак эндометрия I типа имеет много общих факторов риска с атипической гиперплазией эндометрия, включая ожирение, хроническую стимуляцию эстрогенами и метаболические синдромы.

Гистологические особенности, молекулярные и генетические изменения

Атипическая гиперплазия эндометрия имеет следующие характеристики.

№1 Гистологические особенности

Заболевание характеризуется уникальными гистологическими признаками, отражающими аномальный рост и атипичную природу клеток эндометрия. Основные гистологические особенности:

• Скопление желез. При атипической гиперплазии эндометрия наблюдается значительное увеличение количества и плотности желез эндометрия, приобретающих неправильную форму. Этот фактор сопровождается нарушением нормального соотношения между железами и поддерживающей стромальной тканью, что проявляется в избыточном росте железистых элементов по сравнению со стромой.
• Ядерная атипия. Отличительная черта атипической гиперплазии — наличие ядерной атипии, при которой железистые клетки демонстрируют увеличенные ядра, неправильные контуры, повышенное соотношение ядра и цитоплазмы, а также скопление хроматина. Этот сдвиг — важнейший показатель прогрессирования заболевания, поскольку он свидетельствует о неконтролируемом росте желез, что указывает на повышенный потенциал злокачественности.
• Клеточная архитектура. Расположение клеток часто бывает хаотичным, со сложными лабиринтоподобными конфигурациями. Нарушается обычное упорядочивание расположения клеток и желез, находящихся рядом друг с другом. Также отмечается потеря клеточной полярности, когда ориентация клеток становится неупорядоченной.

№2 Молекулярные и генетические изменения

Процесс перехода атипической гиперплазии эндометрия в рак эндометрия обусловлен множеством молекулярных и генетических изменений. Некоторые из ключевых моментов, участвующих в этой трансформации, включают:

• Мутации PTEN. Одна из наиболее распространенных генетических аномалий, наблюдаемых при атипической гиперплазии эндометрия и эндометриальной карциноме I типа — потеря функции гена-супрессора опухоли фосфатазы и гомолога тензина (PTEN). Эти мутации приводят к гиперактивации пути фосфатидилинозитол 3-киназы/протеинкиназы B (PI3K/AKT), что способствует пролиферации и выживанию клеток. Потеря функции PTEN наблюдается примерно в 55–80% случаев атипической гиперплазии эндометрия и считается ранним этапом в процессе эндометриального канцерогенеза.
• Мутации KRAS. При этом заболевании часто встречаются мутации в гене гомолога вирусного онкогена KRAS, кодирующего белок, участвующий в регуляции роста и деления клеток. Эти мутации активируют сигнальные пути, способствующие пролиферации, что, в свою очередь, ускоряет переход от гиперплазии к карциноме. Мутации KRAS обнаруживаются примерно в 10–30% случаев гиперплазии эндометрия.
• Микросателлитная нестабильность. Этот процесс представляет собой форму генетической гипермутабельности, возникающую из-за нарушения репарации ошибочно спаренных нуклеотидов ДНК. Аномалия наблюдается в подгруппе случаев атипической гиперплазии эндометрия и связана со значительным риском прогрессирования в рак эндометрия. Микросателлитная нестабильность также часто встречается при раке эндометрия, связанного с синдромом Линча.

№3 Гормональный дисбаланс

Непрерывное воздействие эстрогена — ключевой фактор в развитии атипической гиперплазии эндометрия и его переходе в рак. Эстроген стимулирует пролиферацию эндометриальных клеток, в то время как прогестерон действует как уравновешивающий фактор, стимулируя клеточную дифференциацию и апоптоз.

В случаях длительного воздействия эстрогена без достаточного количества прогестерона, например, при ожирении, синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) или ановуляторных циклах, эндометрий подвергается неконтролируемой пролиферации, что увеличивает риск гиперплазии и последующей неопластической трансформации. Подобное нарушение гормонального баланса считается общей чертой как при атипической гиперплазии эндометрия, так и при эндометриоидной карциноме I типа.

№4 Прогрессирование в рак эндометрия

Поскольку отмечается высокий риск перехода этого заболевания в рак, то это делает необходимым его раннее выявление и своевременное лечение. Исследования показывают, что без надлежащей терапии примерно в 20–50% случаев атипической гиперплазии эндометрия трансформируется в рак эндометрия, в частности в эндометриоидную аденокарциному I типа.

Широкие расхождения в оценках риска объясняются различиями в группах пациентов, факторах риска и методологиях проведенных изучений. В некоторых исследованиях отмечаются более низкие оценки, особенно среди больных с недолеченной гиперплазией или тех, кто пациентов, кто находится под тщательным наблюдением и получает соответствующее лечение.

Предрасполагающие факторы к развитию атипической гиперплазии эндометрия и прогрессированию рака

Факторы риска атипической гиперплазии эндометрия и последующей малигнизации:

№1 Гормональный дисбаланс

Один из ключевых факторов, способствующий развитию этого заболевания и его переходу в рак эндометрия, — длительное воздействие эстрогена на эндометрий без соответствующего компенсирующего эффекта прогестерона. Дисбаланс гормонов приводит к непропорциональной пролиферации эндометриальных клеток, что повышает риск возникновения атипической гиперплазии и последующей малигнизации. 

Основные причины, способствующие гормональному дисбалансу:

• Ожирение. Жировая ткань — значительный источник эстрогена, особенно у женщин в постменопаузе. При ожирении происходит увеличение периферического преобразования андрогенов в эстрогены в жировой ткани, что связано с активностью фермента ароматазы. Этот избыток эстрогена не уравновешивается прогестероном, особенно у женщин в постменопаузе или с ановуляторными циклами, что способствует пролиферации эндометрия. У пациенток с ожирением риск развития гиперплазии эндометрия и рака в 2–4 раза выше, чем у женщин с нормальным весом.
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Это заболевание характеризуется хронической ановуляцией, при которой у женщин наблюдаются нерегулярные менструальные циклы или вообще не происходит овуляция, что приводит к длительному воздействию эстрогена без компенсирующего эффекта прогестерона. Такая гормональная среда повышает риск гиперплазии эндометрия и рака у женщин с СПКЯ, особенно у тех, кто не получает лечение для стимуляции овуляции или противоэстрогенной терапии с использованием прогестинов.

№2. Прием тамоксифена

Тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена, широко используемый для лечения и профилактики рака молочной железы. Лекарство оказывает эстрогенное действие на эндометрий. Это стимулирует пролиферацию клеток эндометрия и увеличивает риск развития атипической гиперплазии и рака эндометрия. 

Женщины, получающие длительную терапию тамоксифеном, находятся под пристальным наблюдением на предмет изменений эндометрия.

№3 Бездетность

Женщины, у которых никогда не было родов, подвержены более высокому риску развития атипической гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. 

Беременность обеспечивает периоды доминирования прогестерона, защищающие эндометрий от эстрогенной стимуляции. Нерожавшие женщины, особенно с хронической ановуляцией, лишены этого защитного эффекта и годами подвергаются воздействию эстрогена, что создает повышенный риск развития заболеваний.

№4 Генетическая предрасположенность

В дополнение к гормональным факторам, риск развития атипической гиперплазии эндометрия и последующей малигнизации существенно повышают некоторые генетические заболевания:

• Синдром Линча. Это заболевание (также известно как наследственный неполипозный колоректальный рак) представляет собой наследственную генетическую патологию, возникающую в результате мутаций в генах, отвечающих за восстановление повреждений ДНК, включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Женщины с синдромом Линча сталкиваются со значительно повышенным риском развития рака эндометрия, составляющим 40–60% на протяжении всей жизни. Часто атипическая гиперплазия эндометрия выступает в качестве предвестника злокачественных новообразований в этой группе. Поэтому женщинам с синдромом Линча рекомендуется проходить регулярные обследования и, в некоторых случаях, профилактическую гистерэктомию для снижения вероятности развития рака.
• Наследственные раковые синдромы. Риск развития рака эндометрия у женщин повышают менее распространенные наследственные раковые синдромы. Одно из таких заболеваний — синдром Каудена, связанный с мутациями в гене PTEN, считающийся предрасполагающим фактором рака молочной железы и рака эндометрия. Эти генетические предрасположенности подчеркивают важность проведения генетического тестирования и консультирования у женщин с семейным анамнезом онкологических заболеваний.

Образ жизни и другие факторы риска

Важную роль в развитии и прогрессировании атипической гиперплазии эндометрия имеют ряд факторов, связанных с образом жизни:

• Ожирение. При развитии этого заболевания ожирение считается одним из самых значительных факторов риска, поскольку жировая ткань производит избыточное количество эстрогенов. Ожирение также приводит к хроническому слабовыраженному воспалению, что может способствовать возникновению рака. Более того, женщины с избыточным весом чаще сталкиваются с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и другими эндокринными нарушениями, которые также могут повысить риск развития атипической гиперплазии эндометрия.
• Малоподвижный образ жизни. Недостаточная физическая активность тесно связана с ожирением, резистентностью к инсулину и гормональными дисбалансами, что, в свою очередь, повышает риск возникновения атипической гиперплазии и рака эндометрия. Регулярные физические упражнения помогают уменьшить жировые отложения, что, в свою очередь, снижает вероятность развития онкологии.
• Диабет. Женщины с сахарным диабетом сталкиваются с повышенным риском развития рака эндометрия, даже в отсутствие ожирения. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, характерные для диабета 2 типа, в определенных случаях способствуют пролиферации эндометрия и прогрессированию рака через различные механизмы, включая повышение уровня инсулиноподобных факторов роста, оказывающих митогенное воздействие на клетки эндометрия.
• Гипертоническая болезнь/артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – один из основных компонентов метаболического синдрома, тесно связанного с ожирением и сахарным диабетом. 

Хотя прямая причинно-следственная связь между артериальной гипертензией и раком эндометрия остается неясной, артериальная гипертензия может служить маркером для целого комплекса метаболических факторов риска, включая ожирение и инсулинорезистентность, увеличивающих риск развития этого заболевания.

Основные проявления и симптомы

Наиболее распространенный и часто самый ранний симптом атипической гиперплазии эндометрия — аномальное маточное кровотечение. Это понятие охватывает разнообразные кровотечения, отличающиеся от нормальных менструаций, особенно у женщин в пременопаузе, а также любые маточные кровотечения у женщин в постменопаузе.

Аномальные маточные кровотечения в пременопаузе. У женщин в пременопаузе аномальные маточные кровотечения могут проявляться в виде обильных, длительных или нерегулярных менструаций. Это может иметь следующие проявления:

• меноррагия — обильные или продолжительные менструации;
• метроррагия — нерегулярные или межменструальные кровотечения;
• олигоменорея — редкие менструации;
• полименорея — частые менструации.

У женщин с хронической ановуляцией, например, с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), могут наблюдаться длительные периоды отсутствия кровотечений, за которыми следуют обильные или продолжительные менструации, что часто свидетельствует о гиперплазии эндометрия.

Кровотечение в постменопаузе. Любое кровотечение, возникающее в постменопаузе, считается ненормальным и требует тщательного обследования. Кровотечение в этот период — ключевой клинический признак гиперплазии эндометрия, поскольку после менопаузы эндометрий не должен подвергаться стимуляции эстрогенами. Даже единичный эпизод кровотечения — серьезный повод для диагностического обследования.

Другие клинические признаки. Хотя другие проявления встречаются реже, женщины с атипической гиперплазией эндометрия могут испытывать дискомфорт или боль в области таза. Иногда также могут наблюдаться такие симптомы, как выделения из влагалища или кровянистые выделения между менструациями.

Поскольку эти симптомы могут быть схожи с признаками других гинекологических заболеваний, диагностический скрининг имеет решающее значение для дифференциации этого заболевания от других доброкачественных состояний или злокачественных новообразований.

Диагностические исследования

Золотой стандарт в диагностике эндометриальной атипической гиперплазии — биопсия эндометрия. Эта процедура подразумевает взятие небольшого образца ткани эндометрия, обычно в ходе минимально инвазивной амбулаторной манипуляции с использованием аспирационной/гинекологической кюретки. Затем ткань подвергается гистологическому анализу, где могут быть выявлены ключевые признаки заболевания.

Процедура относительно проста и может быть выполнена в клинических условиях без необходимости общей анестезии.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) — представляет собой неинвазивный метод визуализации, широко использующийся для оценки толщины слизистой оболочки эндометрия. Этот метод позволяет получить первичное представление о состоянии эндометрия, особенно у женщин в постменопаузе, когда утолщение эндометрия может быть симптомом гиперплазии или злокачественного новообразования.

• Толщина эндометрия. У женщин в постменопаузе толщина эндометрия, превышающая 4–5 мм на УЗИ, рассматривается ненормальной и требует дальнейшего обследования, поскольку этот  симптом указывает на гиперплазию или рак. У пациенток в пременопаузе толщина эндометрия может варьироваться в зависимости от менстр. цикла, но заметно утолщенный эндометрий за пределами нормы указывает на гиперплазию.
• Выявление аномалий. УЗИ также может выявлять другие способствующие кровотечению аномалии эндометрия, включая полипы или структурные изменения.

Гистероскопия — представляет собой ценный диагностический инструмент, позволяющий получить непосредственный визуальный обзор полости матки. Этот метод включает введение тонкого светящегося зонда через шейку матки, что обеспечивает детальное исследование слизистой оболочки эндометрия.

Гистероскопия особенно эффективна в случаях, когда результаты УЗИ или биопсии вызывают сомнения, или когда есть подозрения на наличие очаговых поражений, включая полипы или локализованную гиперплазию.

Чем лечить атипичную гиперплазию: гормональная терапия и хирургическое вмешательство?

Лечение атипичной гиперплазии эндометрия во многом определяется желанием женщины сохранить фертильность, общим состоянием здоровья и факторами риска, которые могут привести к развитию рака эндометрия. Условно, подходы к лечению можно разделить на: 

• консервативные (гормональная терапия);
• радикальные (хирургическое вмешательство).

Гормональная терапия часто рекомендуется женщинам, которые хотят сохранить фертильность, или тем, кому хирургическое вмешательство противопоказано из-за сопутствующих заболеваний. Она также подходит молодым женщинам или тем, кто столкнулся с ранней стадией заболевания.

Гистерэктомия — окончательный вариант терапии, и она часто рекомендована в случаях значительных рисков, включая рецидивирующую гиперплазию, неэффективность гормональной терапии или у женщин с серьезными сопутствующими заболеваниями, повышающими риск развития рака.