Болезнь фон Виллебранда — причины, симптомы, типы патологии

Болезнь фон Виллебранда — врожденный геморрагический диатез, вызванный дефицитом или дисфункцией фактора фон Виллебранда. Патология наследуется аутосомно.

Геморрагический диатез — термин, объединяющий группу патологий с единым основным симптомом — повышенной кровоточивостью, включающим кровоизлияния, различные по длительности и интенсивности кровотечения, кровоизлияния и постгеморрагическую анемию.

Особенности Болезни Виллебранда

Новое заболевание было открыто и описано в 1926 г. финским терапевтом Эриком фон Виллебрандом, по имени которого и было названо спустя несколько десятилетий. Сам же врач охарактеризовал патологию, как врожденный геморрагический диатез. 

Ученые изучали историю семьи Сундблом, где тяжелой патологией страдали все дети. Четыре ребенка из пяти умерли, не дожив до 4-х лет. И только пятая девочка дожила до 14 лет, после чего также умерла в результате сильного менструального кровотечения. Остальные члены семьи также жаловались на повышенную кровоточивость, но у них симптомы были намного спокойнее и включали легкие кровоподтеки и спонтанное кровоизлияние из слизистых оболочек без образования гематом в мягких тканях.

Результаты лабораторных анализов, проведенных фон Виллебрандом, показали длительное время кровотечения, нормальное количество тромбоцитов и, в отличие от гемофилии, нормальное время свертывания крови. Заболевание также отличалось от гемофилии аутосомным способом наследования. Врач также заметил, что переливание крови компенсирует анемию и корректирует время кровотечения.

Ученый понимал, что заболевание не является гемофилией, но не мог разгадать его причину, в основе которой могли быть дефект функции тромбоцитов, нарушения структуры стенки кровеносных сосудов или нарушение свертываемости крови. 

Значительный прогресс в понимании патофизиологии этой болезни произошел только 50-х годах прошлого века, когда было введено понятие фактор фон Виллебранда. На его отсутствие или дефицит указывало длительное время кровотечения. При этом было замечено, что у некоторых пациентов содержание фактора VIII в плазме снижается.

Сам фактор был выделен только в 1972 г., 13 годами позже была описана структура гена, а в 1993 году появилась статья, в которой объяснялось, что причиной болезни Виллебранда в семействе Сундблом стала делеция одного нуклеотида в экзоне 18 гена фактора Виллебранда.

Что такое Болезнь фон Виллебранда — определение

Болезнь Виллебранда — это врожденный геморрагический диатез, вызванный дефицитом или дисфункцией функции фактора фон Виллебранда.

По статистике, распространенность патологии среди населения — 1%. Но только один из 10 людей с патологией страдает от чрезмерных кровотечений. Поэтому следует предположить, что частота болезни фон Виллебранда, сопровождающаяся тяжелыми симптомами, составляет около 1/1000. Это заболевание — наиболее распространенный врожденный тип геморрагического диатеза.

Что такое фактор фон Виллебранда

Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеин, синтезируемый в эндотелиальных клетках сосудов и мегакариоцитах, кодируемый крупным геном (52 экзона, 178 кпс), расположенным на коротком плече хромосомы 12.

Основной продукт в биосинтезе vWF — мономер фактора фон Виллебранда, обозначаемый как пре-про-vWF (2813 аминокислот). После расщепления 22-аминокислотного сигнального пептида образуется про-vWF, в котором выделяют ряд доменов, расположенных в последовательности: D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK.

Pro-vWF состоит из:

• зрелой субъединицы vWF (2050 аминокислот);
• пропептида (vWFpp – пропептид vWF), состоящего из 741 аминокислоты, покрывающей домены D1-D2.

Дальнейшая посттрансляционная модификация (ковалентная хим. модификация белка) про-vWF включает в себя:

• гликозилирование;
• сульфатацию;
• димеризацию (комбинация С-концов двух мономеров);
• мультимеризацию (соединение N-концов димеров);
• расщепление пропептидов.

В результате образуются субъединицы vWF.

Фактор Виллебранда состоит из субъединиц. Две субъединицы, соединенные дисульфидными связями между доменами CK, образуют димер. Мультимеры образуются от нескольких до нескольких десятков димеров, соединенных дисульфидными связями между доменами D3.

vWF, синтезируемый в эндотелиальных клетках, высвобождается конститутивно в кровоток и субэндотелиальный матрикс. Затем хранится в телах Вейбеля-Паладе, а затем высвобождается конститутивно или под воздействием стимулов, например, в результате механической травмы или стимуляции вазопрессиновых рецепторов 2 типа десмопрессином (DDAVP – 1-деамино-8-D-аргининаза-прессин), являющимся производным антидиуретического гормона.

Фактор фон Виллебранда, синтезируемый в мегакариоцитах, накапливается в тромбоцитарных α-гранулах. Чтобы извлечь его, необходимо активировать их. Десмопрессин не стимулирует высвобождение тромбоцитов vWF.

Из общего пула фактора фон Виллебранда, присутствующего в кровотоке, 85% поступает из эндотелиальных клеток, и 15% обнаруживается в бляшках.

Физиологический биологический период полувыведения фактора в кровотоке – 8-12 часов.

Из эндотелия в просвет сосуда высвобождаются сверхкрупные vWF мультимеры весом >10 × 106 Da, немедленно частично разлагающиеся металлопротеазой ADAMTS13, обнаруженной на эндотелиальных клетках. ADAMTS13 разделяет связывание между тирозином в позиции 1605 и метионином в позиции 1606 в домене A2. Врожденное отсутствие ADAMTS13 (синдром Апшоу-Шульмана), в ходе которого в кровотоке накапливаются многочисленные ультрабольшие мультимеры VWF, проявляется тенденцией к образованию микрокластий из тромбоцитов и фактора фон Виллебранда. Если ADAMTS13 функционирует нормально, в кровотоке нет молекул vWF, содержащих более 40 мономеров с весом более 10 × 106 Фаль.

Механизмы, с помощью которых фактор фон Виллебранда удаляется из кровотока, неизвестны. Предполагается, что комплекс vWF/factor VIII очищается макрофагами печени и селезенки.

Функции фактора Виллебранда 

На сегодня известны две основные функции этого фактора при гемостазе:

• Защита фактора свертывания VIII (белка ß—глобулина). В кровотоке фактор фВ образует комплекс с фактором VIII с использованием нековалентных связей, защищая его от протеолитической деградации и ускоренного выведения из кровотока. При отсутствии vWF биологический период полувыведения фактора VIII снижается с 8-12 ч до 1-2 ч. Защитная функция для фактора VIII демонстрируется малыми, промежуточными и большими мультимерами vWF.
• Участие в адгезии. Фактор Виллебранда опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки. Таким образом, он участвует в образовании тромбоцитарной гемостатической пробки. Высвобождаясь на месте поврежденного сосуда, он связывается через домен А3 с коллагеном. Затем под действием силы сдвига, создаваемой быстро текущей кровью, заставляет vWF растягиваться, в результате чего он претерпевает конформационные изменения, приводящие к обнажению оставшихся доменов. На следующем этапе эпитоп в домене А1 соединяется с тромбоцитом GPIb, обеспечивая адгезию и активацию пластин. Во время агрегации интегрин тромбоцитов GPIIb/IIIa распознает и связывает последовательности RGD в молекуле фибриногена и в домене C1 vWF. Наиболее эффективное связывание тромбоцитов с субэндотелиальным слоем обеспечивается мультимерами фактора Виллебранда с наибольшей молекулярной массой, называемыми высокомолекулярными мультимерами (HMWM).

Различные функции vWF объясняются отдельными доменами:

• в домене A1 обнаружены сайты связывания с тромбоцитарным гликопротеином Ib (GPIb), ристоцетином и коллагеном;
• в домене A3 есть отдельное место привязки к коллагену;
• домен C1 содержит последовательность распознавания аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты (RGD), взаимодействующей с тромбоцитарным гликопротеином IIb/IIIa (GPIIb/IIIa);
• в доменах D’ и D3 есть сайты привязки для фактора VIII.

Генетическая классификация патологии

Известно более 250 различных мутаций в гене фактора Виллебранда, приводящих к количественным или качественным нарушениям в vWF, но генетическая классификация этого заболевания до сих пор не разработана.

Клинические формы болезни фон Виллебранда

Классификация болезни фон Виллебранда учитывает генотипично-фенотипические отношения и клинические симптомы диатеза. Квалификация больного важна при принятии клинических решений, в том числе относительно выбора лечения.

По результатам лабораторных исследований выделяют 3 основных типа болезни фон Виллебранда:

• Тип 1. Неоднороден с точки зрения клинической картины и генетической основы заболевания.
• Тип 2. Единственный тип БВ, вызванный аномальной структурой VWF и вытекающими из этого нарушениями его функции.
• Тип 3. Патология довольно редкая и самая тяжелая форма болезни фон Виллебранда.

Кроме того, различают:

• Приобретенный синдром фон Виллебранда. Геморрагический диатез связан с аутоиммунитетом.
• Болезнь фон Виллебранда тромбоцитарного типа. 

Тип 1 болезни Виллебранда

На этот тип приходится около 75% всех случаев БВ. 

Обычно в клинической картине преобладают довольно легкие или смазанные симптомы геморрагического диатеза: легкие синяки или носовые кровотечения. Очень часто диагноз устанавливается только в результате диагностики по поводу геморрагических осложнений, возникших во время хирургического вмешательства.

У пациентов с содержанием vWF <20 МЕ/дл геморрагический диатез более тяжелый с рецидивирующими носовыми кровотечениями или геморрагическими менструациями, приводящими к серьезной анемии. 

У больных с этим типом заболевания, значение фактора Виллебранда в плазме составляет 10-40 МЕ/дл. Активность фактора VIII также вариабельна, но часто находится в пределах нормы (50-150 МЕ/дл).

Тяжесть геморрагического диатеза также зависит от тромбоцитарного vWF. Тип 1 отличается нормальным или сниженным содержанием vWF.

За патологию отвечают разные мутации:

• миссенс-мутации;
• нонсенс-мутации;
• мутации сдвига рамки считывания.

БВ может протекать в разных формах: легкой и тяжелой.

• Легкая форма. Более мягкие формы типа 1 с незначительным дефицитом vWF в плазме наследуются неполностью доминирующим образом с переменным проникновением. Это означает, что мутация в гене vWF в пределах одной семьи может проявляться у некоторых носителей с симптомами, в то время как у других носителей симптомы не развиваются.
• Тяжелая форма. В этом случае причинные мутации характеризуются более высокой степенью проникновения. Иногда в обоих аллелях обнаруживаются разные мутации — составная гетерозиготность. Примеры мутаций с высокой пенетрантностью: изменяющие значение мутации C1149R и C1130R.

Результаты новых международных клинических исследований показывают, что у большинства больных с типом 1 и vWF <20 МЕ/дл можно идентифицировать причинную мутацию в гене vWF, часто расположенную в одной из двух областей:

• В области кодирования домена D3. Эти мутации приводят к нарушениям внутриклеточного транспорта про-vWF мономера.
• В области, кодирующей домен D4. Такие мутации ускоряют устранение фактора vWF из кровотока. Мутация R1205H в белке vWF составляет не менее 6% всех случаев болезни Виллебранда 1 типа.

Ускоренная элиминация vWF может быть продемонстрирована с тестом с десмопрессином. Вскоре после приема препарата наблюдается повышение концентрации vWF в плазме, и его быстрое выведение в результате сокращения биологического периода полувыведения до 2 час. Поэтому у больных с б. Виллебранда 1 типа на фоне ускоренного клиренса vWF первичный выбор для ингибирования (подавления) кровотечений — концентрат, содержащий vWF.

Тип 2 болезни Виллебранда

Тип 2 встречается реже, чем тип 1. Наследуется аутосомно-доминантным или рецессивным способом.

Существует четыре подтипа этой патологии:

• 2А. Наиболее распространенный вариант типа 2. Наследуется аутосомно-доминантным путем. Причин возникновения 2: мутация в области пропептидного или цистеинового узла, вызывающая расстройство мультимеризации; мутация в домене А2 (аминокислоты в позициях 1480-1672), повышающая восприимчивость vWF к протеолизу ADAMTS13. Результат мутации — отсутствие макромолекулярной массы мультимеров vWF и мультимеров промежуточной молекулярной массы (IMWM), а клиническое следствие — нарушение взаимодействия vWF с тромбоцитами и склонность к кровотечениям.
• 2B. Мутации, ответственные за подтип 2B, расположены в домене A1 фактора ФВ, между аминокислотами в позициях 1226-1479. Эти мутации вызывают синтез измененных мультимеров vWF, в основном HMWM, спонтанно связывающихся с GPIbα, что, в свою очередь, вызывает: чрезмерный протеолиз vWF от ADAMTS13 и ускоренное выведение тромбоцитарных и vWF комплексов из кровотока. Результат этого: недостаток ГМЗМ и тромбоцитопения. Этот подтип всегда следует дифференцировать от других причин тромбоцитопении и от тромбоцитарного типа БВ.
• 2М. Мутации в этом случае расположены в доменах A1 и A3. Этот подтип характеризуется нарушением взаимодействия vWF с тромбоцитами или нарушением связывания vWF с коллагеном. В отличие от подтипов 2А и 2В, для которых характерно отсутствие HMWM, в подтипе 2M структура мультимеров правильная.
• 2N. Наследуется аутосомно-рецессивно. Причина этой формы — мутации, приводящие к изменениям последовательности аминокислот в доменах D’ или D3 гена фактора Виллебранда. На сегодня известно около 20 таких мутаций. В подтипе 2N связывание vWF с фактором VIII нарушается, что проявляется снижением содержания фактора VIII в плазме. Все функции vWF, связанные с взаимодействием с тромбоцитами и коллагеном, сохраняются. Подозрение на эту форму БВ всегда — показание к дифференциации с легкой или средней тяжестью гемофилии А.

Тип 3 болезни Виллебранда

Наследуется аутосомно-рецессивно. Пока известно около 90 мутаций, ответственных за его возникновение, в том числе: миссенс-мутации мутации сдвига рамки считывания, сплайсинг мутаций на границе раздела экзон/интрон и др.

Это самая тяжелая форма болезни фон Виллебранда. У больных полностью отсутствует vWF, что приводит к вторичному, иногда тяжелому дефициту фактора VIII. Иногда возникает спонтанное кровотечение в суставы, что является симптомом, характерным для тяжелой гемофилии.

Родственники людей с типом 3, которые гетерозиготны к причинной мутации, обычно не имеют симптомов геморрагического диатеза, хотя иногда соответствуют критериям диагноза типа 1.

Тромбоцитарный тип болезни фон Виллебранда

Тромбоцитарная болезнь фон Виллебранда, относится к состояниям тромбоцитопатии. В этом случае есть нормальное количество тромбоцитов, но они не способны полноценно участвовать в гемостазе. Мультимеры vWF с правильной структурой.

VWD наследуется аутосомно-доминантным способом. Результат мутации в гене, кодирующем гликопротеин тромбоцитов Ib, — повышенное сродство измененного GPIbα к макромолекулярным мультимерам vWF.

Симптомы БВ тромбоцитарного типа очень похожи на тип 2В. В плазме обнаруживаются:

• уменьшенное содержание vWF;
• пониженное содержание фактора VIII;
• дефицит HMWM.

Клиническая картина обусловлена дефектом гемостаза:

• первичные (нарушение адгезии и агрегации тромбоцитов), приводящие к чрезмерному кровотечению из слизистых;
• дефицит вторичного фактора VIII, вызывающий кровотечение в мягкие ткани.

Симптомы болезни фон Виллебранда

Геморрагический диатез дает самые мягкие симптомы при типе 1, более тяжелые при типе 2 и наиболее тяжелые при типе 3.

Чаще всего болезнь фон Виллебранда проявляется:

• рецидивирующие носовыми кровотечениями;
• кровоточивостью десен;
• легкими синяками;
• длительным кровотечением из ран на коже.

Дополнительные симптомы:

• Длительные и обильные менструальные кровотечения, приводящие к микроцитарной анемии, требующей замещения железа;
• Активное, часто очень сильное кровотечение после удаления зуба или операции без гемостатического лечения;
• Тяжелые, рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения, особенно у пациентов с типами 2 и 3. У этих больных часто наблюдается нарушение структуры стенки сосуда в тонком кишечнике (ангиодисплазия);
• Спонтанное кровотечение в суставы и мышцы (характерно для 3 типа);
• Послеродовые кровотечения.

Клиническое течение БВ меняется под влиянием некоторых препаратов:

• Антиагрегирующие, например, ацетилсалициловая кислота, и нестероидные противовоспалительные препараты, увеличивают кровотечение слизистых оболочек;
• Оральные контрацептивы снижают интенсивность и продолжительность менструальных кровотечений.

Риск кровотечений повышается сопутствующими патологиями:

• терминальная стадия почечной недостаточности;
• генетические заболевания соединительной ткани, например, синдром ЭДС;
• гипотиреоз;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

Продолжение статьи

• Болезнь фон Виллебранда — причины, симптомы, типы патологии;
• Диагностика Болезни Виллебранда;
• Болезнь фон Виллебранда — лечение.