Основной препарат, используемый для остановки и профилактики кровотечений у пациентов с 1 и некоторыми случаями болезни Виллебранда 2 типа, — десмопрессин. Гемостатическое лечение пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа и иногда 2 типа основано на концентратах фактора фон Виллебранда. Концентраты производятся из плазмы человека и обычно также содержат фактор VIII.
Содержание статьи
Препараты, назначаемые для лечения БВ
При лечении кровотечений у пациентов с болезнью фон Виллебранда используются:
- десмопрессин (DDAVP – 1-деамино-8-D-аргининаза-прессин);
- лиофилизированные концентраты факторов свертывания крови);
- антифибринолитические препараты;
- концентрат тромбоцитарных клеток;
- эстрогены и прогестагены.
Десмопрессин при лечении болезни Виллебранда
Это производное антидиуретического гормона. Десмопрессин стимулирует высвобождение фактора фон Виллебранда из тел Вейбеля-Паладе (WPBS) в эндотелиальных клетках в плазму, стимулируя рецепторы вазопрессина типа 2 в циклическом пути аденозинфосфатмонофосфата (цАМФ).
Препарат вызывает преходящее, 2-5-кратное повышение vWF и фактора VIII в кровотоке:
- у здоровых людей;
- у больных с легкой гемофилией типа А;
- у больных с легкими формами болезни фон Виллебранда.
Основное показание к применению десмопрессина — профилактика и лечение кровотечений у больных с типами: 1, 2N (более мягкие формы, если исходный уровень VIII:C превышает 20 МЕ/дл), 2A, 2М. Во всех случаях типа 3 и в значительном проценте случаев типа 2 десмопрессин неэффективен.
При приеме десмопрессина, у пациентов с 1 типом обнаруживаются:
- Компенсация дефицита vWF плазмы в результате ее высвобождения из эндотелиальных запасов;
- Повышение концентрации vWF в плазме в результате высвобождения недостаточных количеств из эндотелиальных запасов.
При типе 2N обычно наблюдается 2-3-кратное повышение концентрации плазменного фактора VIII, но плазменный период полувыведения фактора VIII составляет всего 2-3 часа. У некоторых пациентов с типами 2А и 2М наблюдается полностью удовлетворительное увеличение в плазме vWF:RCo и фактора VIII.
Перед назначением десмопрессина больной должен пройти тесты на десмопрессин, заключающиеся в определении соотношений:
- vWF:Ag;
- vWF:RCo;
- фактор VIII:С.
Тесты. проводятся до инфузии десмопрессина и через: 30, 60 минут, 4 или 6 часов после стандартной дозы десмопрессина. Сравниваются результаты до и после первой инфузии.
Тест на десмопрессин оценивает реакцию на препарат и предоставляет ценную информацию о природе самого заболевания:
- Тромбоцитопения предполагает тип 2В или псевдоболезнь Виллебранда;
- 1-2-часовой биологический период полувыведения vWF:RCo в плазме указывает на ускоренное выведение vWF из кровотока.
При получении Результатов анализов, подтверждающих эффективность десмопрессина, препарат вводят в дозе 0,3 мкг/кг в 50-100 мл 0,9% NaCl в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут. В некоторых странах разрешен ввод препарата в виде ингаляции в нос. Взрослым в дозе 300 мкг, детям и взрослым <50 кг в дозе 150 мкг. В течение 3-5 дней от начала приема препарата эндотелиальные запасы vWF истощаются, поэтому дальнейшее применение препарата не оправдано.
Распространенные побочные эффекты десмопрессина:
- тахикардия;
- головная боль;
- покраснение лица.
Во время применения десмопрессина прием жидкости должен быть снижен как минимум на 50%, так как этот препарат обладает антидиуретическим действием. Результатом задержки жидкости может быть: гипонатриемия и судороги.
Назначение препарата пациентам с подтипом 2В может индуцировать или ухудшать тромбоцитопению.
Применение десмопрессина не рекомендуется:
- детям до 2-х лет;
- больным с нестабильной болезнью коронарной артерии: тогда препарат может вызвать инфаркт миокарда;
- при механизме слипания тромбоцитов сверхбольшими мультимерами vWF.
Десмопрессин можно применять при неосложненной беременности. Во время лечения следует контролировать баланс жидкости и концентрацию натрия. Препарат разрешен для приема в период грудного вскармливания.
Концентраты фактора фон Виллебранда
Внутривенное переливание препаратов фактора фон Виллебранда для восполнения его дефицита у пациентов с болезнью фон Виллебранда называют заместительной терапией.
Показания к применению концентратов фактора Виллебранда:
- неэффективность десмопрессина;
- непереносимость десмопрессина;
- необходимость профилактики или лечения кровотечений в течение более 3-5 дней: в периоперационном периоде после крупных хирургических операций, в случае опасного для жизни кровотечения.
В дополнение используются:
- Свежезамороженная плазма крови (FFP). Содержит фактор фон Виллебранда и фактор VIII. Для компенсации дефекта гемостаза препарат следует внутривенно переливать в дозе 20-50 мл/кг. Недостаток: часто приводит к объемной перегрузке кровеносной системы.
- Криопреципитат — замороженный продукт крови. По сравнению со свежезамороженной плазмой, содержит значительно больше факторов Виллебранда и VIII. Вводят внутривенно в дозе 1-2 пакетика (20-40 мл) на каждые 10 кг тела пациента. FFP и криопреципитат не подлежат процедурам инактивации переносимых кровью инфекционных частиц, поэтому такая заместительная терапия геморрагического диатеза давно не рекомендуется.
- Лиофилизированные концентраты фактора VIII/vWF. Производятся из плазмы человека и подлежат обработке от вирусов.
Чем выше содержание в концентрате макромолекулярных мультимеров фактора Виллебранда, тем выше его способность компенсировать нарушения первичного гемостаза. Для защиты фактора VIII от преждевременной деградации в кровотоке активированным белком С достаточно низко- и среднемолекулярных мультимеров.
На упаковке концентрата указано:
- число международных единиц (МЕ) фактора VIII;
- номер vWF:RCo, информирующий об активности vWF.
Дозировка концентратов и продолжительность замещения зависят от клинической ситуации. Инъекция 1 МЕ vWF:RCo или 1 МЕ фактора VIII/кг увеличивает плазменное содержание vWF:RCo или фактора VIII в среднем на 2 МЕ/дл. Например, если больному с массой тела 50 кг ввести концентрат 1000 МЕ (20 МЕ/кг), то активность фактора VIII:С и уровень vWF:RCo в плазме увеличатся на 40 МЕ/дл.
Если требуются частые инъекции концентрата в течение нескольких дней подряд, например, после операции, нужно регулярно контролировать активность фактора VIII:C и уровни vWF:RCo. Это связано с разницей в их периоде полувыведения у больных БВ. Она составляет:
- Фактор VIII – 24-35 ч (после инъекции vWF период полувыведения эндогенного фактора VIII постепенно увеличивается)
- Активность кофактора ристоцетина – 8-10 ч.
Для больного проблемой может быть как введение низких (неэффективных) доз, так и высоких, что приводит к накоплению фактора VIII в кровотоке. При активности фактора VIII:С в плазме >200 МЕ/дл повышается риск тромбоэмболических осложнений.
Антифибринолитические препараты при лечении ВБ
Такие лекарства полезны для подавления слизистых кровотечений. Общие показания:
- в случае слабой монотерапии кровотечений;
- послеоперационный период;
- комбинация с десмопрессином;
- комбинация с концентратами фактора VIII/vWF.
Больным назначается:
- Е-аминокапроновая кислота перорально в дозе 50-60 мг/кг каждые 4-6 ч;
- Транексамовая кислота, внутривенно или местно в дозе 10-15 мг/кг каждые 8-12 часов.
Возможные побочные эффекты:
- тошнота;
- диарея (понос).
Антифибринолитические препараты противопоказаны пациентам с гематурией (кровь в моче), поскольку образующиеся при их применении сгустки не поддаются лизису плазмином и способны закупорить мочеточники.
Концентраты тромбоцитарных клеток
Переливание тромбоцитов проводится при всех видах и подтипах заболевания, если кровотечение сохраняется после:
- инфузий десмопрессина;
- инъекций концентратов vWF;
- приема антифибринолитиков.
Эстрогены и прогестагены
С целью контроля значительных менструальных кровотечений при всех видах БВ назначают препараты, содержащие эстрогены и прогестагены, уменьшающие кровотечения благодаря снижению кровоснабжения эндометрия. У женщин с БВ 1 и 2 типа эти препараты также повышают активность фактора VIII:С и содержание vWF в плазме.
Лечение тромбоцитовой формы болезни фон Виллебранда (псевдоболезнь Виллебранда)
Для лечения кровотечений у пациентов с псевдоболезнью Виллебранда проводят переливание концентратов тромбоцитарных клеток.
Применение десмопрессина или концентратов, содержащих фактор VIII/vWF, усугубляет тромбоцитопению и может усиливать кровотечение.
Лечение БВ при беременности
Во время беременности содержание vWF увеличивается у большинства женщин с БВ 1 типа. Такое увеличение менее вероятно при типе 2А и никогда не происходит при типе 3. У женщин с типом 2B болезни фон Виллебранда и псевдоболезнью БВ беременность ухудшает степень тромбоцитопении.
Независимо от вида БВ, риск чрезмерного кровотечения при беременности невелик. Важнейший фактор кровотечения во время родов — содержание фактора VIII. Поэтому непосредственно перед родами следует определить активность фактора VIII. Если фактор VIII:C составляет >50 МЕ/дл, риск осложнений кровотечения, в т. ч. и в послеродовом периоде низкий.
Компенсацию дефекта гемостаза у беременных проводят:
- десмопрессином (не обладает активностью окситоцина);
- концентратами vWF.
Выбор формы лечения проводится, как и вне беременности.
После рождения ребенка содержание ВЛФ и фактора VIII быстро возвращается к дородовым значениям, поэтому пациенток с БВ при выписке из роддома инструктируют о том, что в случае кровотечения она должна немедленно обратиться к гинекологу.
Профилактика кровотечений при болезни Виллебранда
Кратковременная геморрагическая профилактика необходима при высоких рисках кровотечения, например, в послеоперационном периоде.
Способ предотвращения кровопотери во время менструальных кровотечений зависит от вида и подтипа заболевания. Применяются:
- десмопрессин;
- концентраты vWF;
- антифибринолитические средства;
- оральные контрацептивы.
Потенциальные показания к длительной профилактике при болезни фон Виллебранда: рецидивирующие слизистые кровотечения, в первую очередь желудочно-кишечные кровоизлияния в ходе сопутствующей кишечной ангиодисплазии.
Осложнения
Современные концентраты факторов свертывания крови, вырабатываемые из плазмы человека, считаются полностью безопасными с точки зрения передачи ВГС, ВГВ, ВИЧ и большинства других инфекционных частиц.
Редкие осложнения:
- Кровотечение в суставы. При БВ 3 типа активность плазмы фактора VIII часто составляет менее 1 МЕ/дл, что приводит к спонтанному кровотечению в суставы. Повторные внутрисуставные кровоизлияния приводят к гемофильной артропатии, включающей дегенерацию хрящей и костей, ограничение подвижности, вторичную атрофию мышц.
- Гепатит С. Встречается у больных, проходивших. переливание крови до 90-х годов, до введения обязательного тестирования доноров крови на антитела к ВГС (анти-ВГС).
- Гепатит В. Вирусный гепатит В (HBV) выявляется реже, потому что доноры крови тестируются на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) с 70-х годов.
- ВИЧ-инфекция.
Частое осложнение: выработка аллоантител. Это циркулирующие атипичные антитела, вырабатывающиеся в результате антигенной стимуляции при переливании продуктов крови или других событий. Частота осложнения — 3-10% случаев при ВБ 3 типа у больных, перенесших многократные переливания КФ VIII/vWF в высоких дозах. Особенно часто возникает у пациентов с большими делециями в гене vWF. Аллоантитела образуют иммунные комплексы с vWF, нейтрализуя его активность. Результатом чего может стать тяжелая анафилактическая реакция с активацией системы комплемента.
Для лечения таких кровотечений применяется рекомбинантный фактор VIII без vWF. Поскольку период полувыведения фактора VIII очень короткий при отсутствии vWF, предпочтительно вводить рекомбинантный фактор VIII в высоких дозах (700-900 МЕ/кг/24 ч) путем непрерывной внутривенной инфузии или внутривенной инъекции, повторяемой каждые 4 часа.
Альтернативой рекомбинантному фактору VIII может быть рекомбинантный активный фактор VII, применяемый в дозе 90 мкг/кг, повторяемый при необходимости каждые 2-4 часа.
Прогноз излечения болезни Виллебранда
Прогноз излечения зависит от типа патологии:
- При БВ 1 типа и в большинстве случаев БВ 2 типа, течение геморрагического диатеза мягкое и прогноз хороший.
- При БВ 3 типа рецидивирующее кровотечение в суставы приводит к артропатии, хотя риск инвалидности ниже, чем при тяжелой гемофилии.
При всех типах болезни Виллебранда прогноз ухудшается сосуществованием кишечной ангиодисплазии, так как рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения трудно поддаются гемостатическому лечению. Ангиодисплазия кишечника часто сопровождает 2 и 3 типы БВ. Тяжесть ж-к кровотечений прогрессирует с возрастом.
Продолжение статьи
- Болезнь фон Виллебранда — причины, симптомы, типы патологии;
- Диагностика Болезни Виллебранда;
- Болезнь фон Виллебранда — лечение.
