You are currently viewing Лечение болезни фон Виллебранда
Лечение болезни фон Виллебранда. Автор фото RossHelen

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн.
  • Reading time:6 минут чтения

Основной препарат, используемый для остановки и профилактики кровотечений у пациентов с 1 и некоторыми случаями болезни Виллебранда 2 типа, — десмопрессин. Гемостатическое лечение пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа и иногда 2 типа основано на концентратах фактора фон Виллебранда. Концентраты производятся из плазмы человека и обычно также содержат фактор VIII.

Препараты, назначаемые для лечения БВ

При лечении кровотечений у пациентов с болезнью фон Виллебранда используются:

  • десмопрессин (DDAVP – 1-деамино-8-D-аргининаза-прессин);
  • лиофилизированные концентраты факторов свертывания крови);
  • антифибринолитические препараты;
  • концентрат тромбоцитарных клеток;
  • эстрогены и прогестагены.

Десмопрессин при лечении болезни Виллебранда

Это производное антидиуретического гормона. Десмопрессин стимулирует высвобождение фактора фон Виллебранда из тел Вейбеля-Паладе (WPBS) в эндотелиальных клетках в плазму, стимулируя рецепторы вазопрессина типа 2 в циклическом пути аденозинфосфатмонофосфата (цАМФ).

Препарат вызывает преходящее, 2-5-кратное повышение vWF и фактора VIII в кровотоке:

  • у здоровых людей;
  • у больных с легкой гемофилией типа А;
  • у больных с легкими формами болезни фон Виллебранда.

Основное показание к применению десмопрессина — профилактика и лечение кровотечений у больных с типами: 1, 2N (более мягкие формы, если исходный уровень VIII:C превышает 20 МЕ/дл), 2A, 2М. Во всех случаях типа 3 и в значительном проценте случаев типа 2 десмопрессин неэффективен.

При приеме десмопрессина, у пациентов с 1 типом обнаруживаются:

  • Компенсация дефицита vWF плазмы в результате ее высвобождения из эндотелиальных запасов;
  • Повышение концентрации vWF в плазме в результате высвобождения недостаточных количеств из эндотелиальных запасов.

При типе 2N обычно наблюдается 2-3-кратное повышение концентрации плазменного фактора VIII, но плазменный период полувыведения фактора VIII составляет всего 2-3 часа. У некоторых пациентов с типами 2А и 2М наблюдается полностью удовлетворительное увеличение в плазме vWF:RCo и фактора VIII.

Перед назначением десмопрессина больной должен пройти тесты на десмопрессин, заключающиеся в определении соотношений:

  • vWF:Ag;
  • vWF:RCo;
  • фактор VIII:С.

Тесты. проводятся до инфузии десмопрессина и через: 30, 60 минут, 4 или 6 часов после стандартной дозы десмопрессина. Сравниваются результаты до и после первой инфузии.

Тест на десмопрессин оценивает реакцию на препарат и предоставляет ценную информацию о природе самого заболевания:

  • Тромбоцитопения предполагает тип 2В или псевдоболезнь Виллебранда;
  • 1-2-часовой биологический период полувыведения vWF:RCo в плазме указывает на ускоренное выведение vWF из кровотока.

При получении Результатов анализов, подтверждающих эффективность десмопрессина, препарат вводят в дозе 0,3 мкг/кг в 50-100 мл 0,9% NaCl в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут. В некоторых странах разрешен ввод препарата в виде ингаляции в нос. Взрослым в дозе 300 мкг, детям и взрослым <50 кг в дозе 150 мкг. В течение 3-5 дней от начала приема препарата эндотелиальные запасы vWF истощаются, поэтому дальнейшее применение препарата не оправдано.

Распространенные побочные эффекты десмопрессина:

  • тахикардия;
  • головная боль;
  • покраснение лица.

Во время применения десмопрессина прием жидкости должен быть снижен как минимум на 50%, так как этот препарат обладает антидиуретическим действием. Результатом задержки жидкости может быть: гипонатриемия и судороги.

Назначение препарата пациентам с подтипом 2В может индуцировать или ухудшать тромбоцитопению.

Применение десмопрессина не рекомендуется:

  • детям до 2-х лет;
  • больным с нестабильной болезнью коронарной артерии: тогда препарат может вызвать инфаркт миокарда;
  • при механизме слипания тромбоцитов сверхбольшими мультимерами vWF.

Десмопрессин можно применять при неосложненной беременности. Во время лечения следует контролировать баланс жидкости и концентрацию натрия. Препарат разрешен для приема в период грудного вскармливания.

Концентраты фактора фон Виллебранда

Внутривенное переливание препаратов фактора фон Виллебранда для восполнения его дефицита у пациентов с болезнью фон Виллебранда называют заместительной терапией.

Показания к применению концентратов фактора Виллебранда:

  • неэффективность десмопрессина;
  • непереносимость десмопрессина;
  • необходимость профилактики или лечения кровотечений в течение более 3-5 дней: в периоперационном периоде после крупных хирургических операций, в случае опасного для жизни кровотечения.

В дополнение используются:

  • Свежезамороженная плазма крови (FFP). Содержит фактор фон Виллебранда и фактор VIII. Для компенсации дефекта гемостаза препарат следует внутривенно переливать в дозе 20-50 мл/кг.  Недостаток: часто приводит к объемной перегрузке кровеносной системы.
  • Криопреципитат — замороженный продукт крови. По сравнению со свежезамороженной плазмой, содержит значительно больше факторов Виллебранда и VIII. Вводят внутривенно в дозе 1-2 пакетика (20-40 мл) на каждые 10 кг тела пациента. FFP и криопреципитат не подлежат процедурам инактивации переносимых кровью инфекционных частиц, поэтому такая заместительная терапия геморрагического диатеза давно не рекомендуется. 
  • Лиофилизированные концентраты фактора VIII/vWF. Производятся из плазмы человека и подлежат обработке от вирусов.

Чем выше содержание в концентрате макромолекулярных мультимеров фактора Виллебранда, тем выше его способность компенсировать нарушения первичного гемостаза. Для защиты фактора VIII от преждевременной деградации в кровотоке активированным белком С достаточно низко- и среднемолекулярных мультимеров.

На упаковке концентрата указано:

  • число международных единиц (МЕ) фактора VIII;
  • номер vWF:RCo, информирующий об активности vWF.

Дозировка концентратов и продолжительность замещения зависят от клинической ситуации. Инъекция 1 МЕ vWF:RCo или 1 МЕ фактора VIII/кг увеличивает плазменное содержание vWF:RCo или фактора VIII в среднем на 2 МЕ/дл. Например, если больному с массой тела 50 кг ввести концентрат 1000 МЕ (20 МЕ/кг), то активность фактора VIII:С и уровень vWF:RCo в плазме увеличатся на 40 МЕ/дл.

Если требуются частые инъекции концентрата в течение нескольких дней подряд, например, после операции, нужно регулярно контролировать активность фактора VIII:C и уровни vWF:RCo. Это связано с разницей в их периоде полувыведения у больных БВ. Она составляет:

  • Фактор VIII – 24-35 ч (после инъекции vWF период полувыведения эндогенного фактора VIII постепенно увеличивается)
  • Активность кофактора ристоцетина – 8-10 ч.

Для больного проблемой может быть как введение низких (неэффективных) доз, так и высоких, что приводит к накоплению фактора VIII в кровотоке. При активности фактора VIII:С в плазме >200 МЕ/дл повышается риск тромбоэмболических осложнений.

Антифибринолитические препараты при лечении ВБ

Такие лекарства полезны для подавления слизистых кровотечений. Общие показания:

  • в случае слабой монотерапии кровотечений;
  • послеоперационный период;
  • комбинация с десмопрессином;
  • комбинация с концентратами фактора VIII/vWF.

Больным назначается:

  • Е-аминокапроновая кислота перорально в дозе 50-60 мг/кг каждые 4-6 ч;
  • Транексамовая кислота, внутривенно или местно в дозе 10-15 мг/кг каждые 8-12 часов.

Возможные побочные эффекты:

  • тошнота;
  • диарея (понос).

Антифибринолитические препараты противопоказаны пациентам с гематурией (кровь в моче), поскольку образующиеся при их применении сгустки не поддаются лизису плазмином и способны закупорить мочеточники.

Концентраты тромбоцитарных клеток

Переливание тромбоцитов проводится при всех видах и подтипах заболевания, если кровотечение сохраняется после:

  • инфузий десмопрессина;
  • инъекций концентратов vWF;
  • приема антифибринолитиков.

Эстрогены и прогестагены

С целью контроля значительных менструальных кровотечений при всех видах БВ назначают препараты, содержащие эстрогены и прогестагены, уменьшающие кровотечения благодаря снижению кровоснабжения эндометрия. У женщин с БВ 1 и 2 типа эти препараты также повышают активность фактора VIII:С и содержание vWF в плазме.

Лечение тромбоцитовой формы болезни фон Виллебранда (псевдоболезнь Виллебранда)

Для лечения кровотечений у пациентов с псевдоболезнью Виллебранда проводят переливание концентратов тромбоцитарных клеток.

Применение десмопрессина или концентратов, содержащих фактор VIII/vWF, усугубляет тромбоцитопению и может усиливать кровотечение.

Лечение БВ при беременности

Во время беременности содержание vWF увеличивается у большинства женщин с БВ 1 типа. Такое увеличение менее вероятно при типе 2А и никогда не происходит при типе 3. У женщин с типом 2B болезни фон Виллебранда и псевдоболезнью БВ беременность ухудшает степень тромбоцитопении.

Независимо от вида БВ, риск чрезмерного кровотечения при беременности невелик. Важнейший фактор кровотечения во время родов — содержание фактора VIII. Поэтому непосредственно перед родами следует определить активность фактора VIII. Если фактор VIII:C составляет >50 МЕ/дл, риск осложнений кровотечения, в т. ч. и в послеродовом периоде низкий.

Компенсацию дефекта гемостаза у беременных проводят:

  • десмопрессином (не обладает активностью окситоцина);
  • концентратами vWF.

Выбор формы лечения проводится, как и вне беременности.

После рождения ребенка содержание ВЛФ и фактора VIII быстро возвращается к дородовым значениям, поэтому пациенток с БВ при выписке из роддома инструктируют о том, что в случае кровотечения она должна немедленно обратиться к гинекологу.

Профилактика кровотечений при болезни Виллебранда

Кратковременная геморрагическая профилактика необходима при высоких рисках кровотечения, например, в послеоперационном периоде.

Способ предотвращения кровопотери во время менструальных кровотечений зависит от вида и подтипа заболевания. Применяются:

Потенциальные показания к длительной профилактике при болезни фон Виллебранда: рецидивирующие слизистые кровотечения, в первую очередь желудочно-кишечные кровоизлияния в ходе сопутствующей кишечной ангиодисплазии.

Осложнения

Современные концентраты факторов свертывания крови, вырабатываемые из плазмы человека, считаются полностью безопасными с точки зрения передачи ВГС, ВГВ, ВИЧ и большинства других инфекционных частиц.

Редкие осложнения:

  • Кровотечение в суставы. При БВ 3 типа активность плазмы фактора VIII часто составляет менее 1 МЕ/дл, что приводит к спонтанному кровотечению в суставы. Повторные внутрисуставные кровоизлияния приводят к гемофильной артропатии, включающей дегенерацию хрящей и костей, ограничение подвижности, вторичную атрофию мышц.
  • Гепатит С. Встречается у больных, проходивших. переливание крови до 90-х годов, до введения обязательного тестирования доноров крови на антитела к ВГС (анти-ВГС).
  • Гепатит В. Вирусный гепатит В (HBV) выявляется реже, потому что доноры крови тестируются на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) с 70-х годов.
  • ВИЧ-инфекция.

Частое осложнение: выработка аллоантител. Это циркулирующие атипичные антитела, вырабатывающиеся в результате антигенной стимуляции при переливании продуктов крови или других событий. Частота осложнения — 3-10% случаев при ВБ 3 типа у больных, перенесших многократные переливания КФ VIII/vWF в высоких дозах. Особенно часто возникает у пациентов с большими делециями в гене vWF. Аллоантитела образуют иммунные комплексы с vWF, нейтрализуя его активность. Результатом чего может стать тяжелая анафилактическая реакция с активацией системы комплемента.

Для лечения таких кровотечений применяется рекомбинантный фактор VIII без vWF. Поскольку период полувыведения фактора VIII очень короткий при отсутствии vWF, предпочтительно вводить рекомбинантный фактор VIII в высоких дозах (700-900 МЕ/кг/24 ч) путем непрерывной внутривенной инфузии или внутривенной инъекции, повторяемой каждые 4 часа.

Альтернативой рекомбинантному фактору VIII может быть рекомбинантный активный фактор VII, применяемый в дозе 90 мкг/кг, повторяемый при необходимости каждые 2-4 часа.

Прогноз излечения болезни Виллебранда

Прогноз излечения зависит от типа патологии:

  • При БВ 1 типа и в большинстве случаев БВ 2 типа, течение геморрагического диатеза мягкое и прогноз хороший.
  • При БВ 3 типа рецидивирующее кровотечение в суставы приводит к артропатии, хотя риск инвалидности ниже, чем при тяжелой гемофилии.

При всех типах болезни Виллебранда прогноз ухудшается сосуществованием кишечной ангиодисплазии, так как рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения трудно поддаются гемостатическому лечению. Ангиодисплазия кишечника часто сопровождает 2 и 3 типы БВ. Тяжесть ж-к кровотечений прогрессирует с возрастом.

Продолжение статьи