Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) относится к распространенным состояниям, охватывающим широкий спектр изменений, включающих фиброз печени, стеатоз и неалкогольный стеатогепатит. Это серьезное расстройство, так как по мере его развития возрастает риск различных осложнений: цирроза, печеночной недостаточности и сопутствующих патологических состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой.
Метаболизм жиров в печени при неалкогольной жировой болезни печени
Жирные кислоты в печени формируются из двух источников: избыточных углеводов и жиров, поступающих с пищей или образующихся при расщеплении жировых запасов. Поглощение этих липидов происходит благодаря специальным белкам-переносчикам (CD36, FATP2-5) на поверхности клеток печени и регулируется рецептором PPAR-γ. Белок, связывающий жирные кислоты (FABP1), помогает транспортировать гидрофобные жирные кислоты в цитоплазму.
Синтез новых жирных кислот (DNL) контролируется белками SREBP1c. Эти белки активируют гены, участвующие в их производстве, включая ацетил-КоА-карбоксилазу (ACC), синтазу жирных кислот, длинноцепочечную элонгазу и стеароил-КоА-десатуразу. При неалкогольной жировой болезни печени синтез жирных кислот значительно усиливается, что рассматривается важным фактором заболевания.
Окисление жирных кислот регулируется PPAR-α. Этот процесс помогает снизить показатель липидов в печени, превращая жирные кислоты в энергию через митохондриальное β-окисление. Однако при НАЖБП нарушение работы митохондрий ведет к увеличению выработки активных форм кислорода, что повреждает печень.
Триглицериды (ТГ) выводятся из печени в виде ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) благодаря слиянию с аполипопротеином B-100 (ApoB100). Снижение активности микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTTP) и ApoB100 может замедлить этот процесс в печени и способствовать накоплению жиров. Нарушение баланса между синтезом, окислением и выводом жиров приводит к возникновению неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Дисфункция половых гормонов при неалкогольной жировой болезни печени
Половые гормоны, включая эстрогены и андрогены, имеют ключевое регуляторное значение в чувствительности к инсулину и липидном обмене. Дисфункция половых гормонов способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени, поскольку снижение чувствительности к инсулину усиливает печеночный глюконеогенез и липогенез, что, в свою очередь, может усугубить стеатоз печени.
Среди половых гормонов эстрогенам отводится важнейшая роль в процессах, связанных с метаболизмом. Биологически активная форма эстрогенов — 17β-эстрадиол (Э2). У женщин в пременопаузе в качестве его основного источника выступает холестерин, тогда как у женщин в постменопаузе и у мужчин он образуется преимущественно как результат ароматизации тестостерона. Эстроген обратимо связывается с ГСПГ и диффундирует в печень, где выполняет свои функции в тесной связи с эстрогеновыми рецепторами (ЭР).
Эстроген способствует снижению накопления триглицеридов в печени посредством ЭРα (одного из типов ядерных эстрогеновых рецепторов). Эти гормоны имеют ключевое значение в защите от гепатостеатоза посредством стимулирования липолиза и улучшения окисления жирных кислот в митохондриях путем индукции ацетил-КоА-карбоксилазы. Следовательно, дисбаланс эстрогенов может иметь выраженное влияние на метаболизм липидов в печени.
Менопауза, физиологическое состояние, выражающееся в дефиците эстрогенов, характеризуется повышением рисков возникновения и дальнейшего развития неалкогольной жировой болезни печени (распространенность составляет 60% и 32% у женщин в менопаузе и пременопаузе соответственно). Частота этого заболевания после наступления менопаузы значительно увеличивается (по сравнению с мужчинами), хотя гендерные различия в распространенности НАЖБП также зависят от возраста. В процессе перераспределения жира, связанного с наступлением менопаузы, также увеличиваются риски, связанные с инсулинорезистентностью (ИР) и, следовательно, предрасположенностью к возникновению неалкогольной жировой болезни печени. Соответственно, пациентки с преждевременной менопаузой также подвержены риску тяжелого фиброза печени.
В свою очередь, андрогены оказывают противоположное воздействие в зависимости от половой принадлежности. Основные формы андрогенов — это дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Но только тестостерон и ДГЭА могут взаимодействовать с андрогенными рецепторами. Тестостерон важен для метаболизма липидов и белков, он также влияет на состав тела, включая жировую ткань и скелетные мышцы у мужчин.
Выработка андрогенов осуществляется путем активации рецептора андрогена (AR) с последующим связыванием с элементом андрогенного ответа (ARE) или взаимодействием с цитоплазматическими путями передачи сигнала, включая PKA и MAPK/ERK. Избыточная экспрессия генов, участвующих в накоплении липидов, и снижение уровня окисления жирных кислот регулируются ингибированием 5α-редуктазы, поскольку это не приводит к превращению тестостерона в дегидроэпиандростерон. Нормальные показатели андрогенов способствуют предотвращению накопления жиров в печени у мужчин, тогда как недостаток андрогенов провоцирует стеатоз печени. Повышенные значения андрогенов способствуют увеличению рисков возникновения НАЖБП у пациенток с СПКЯ.
Гиперандрогения у женщин с СПКЯ и неалкогольной жировой болезнью печени
Синдром поликистозных яичников поражает 6–15% женщин репродуктивного возраста. Он характеризуется хронической ановуляцией, гиперандрогенией (ГА) и поликистозом яичников, при этом у женщин часто наблюдаются нарушения менструального цикла, гирсутизм или угревая сыпь. Проведенные исследования показали более высокую распространенность жировой болезни печени у женщин с синдромом поликистозных яичников по сравнению со здоровой контрольной группой (34–70% против 14–34%).
Кроме того, распространенность НАЖБП была значительно выше у пациенток с СПКЯ, чем у здоровых женщин, при общем соотношении шансов 3,93 (95% ДИ: 2.17–7.11). И наоборот, у женщин с жировой болезнью печени СПКЯ диагностируется чаще, чем у женщин без этого заболевания (43,7% против 23,1%). Таким образом, пациенткам с поликистозом яичников врачом может рекомендоваться пройти скрининг на наличие жировой болезни печени, в то время как женщинам в пременопаузе с этим заболеванием — обследование на СПКЯ.
Патофизиологический механизм, повышающий риск развития НАЖБП у пациентов с синдромом поликистозных яичников, носит многофакторный характер. Предполагается, что резистентность к инсулину и гиперандрогения могут иметь двунаправленную связь с СПКЯ и жировой болезнью печени. Резистентность к инсулину представляет собой основной физиологический дисбаланс у пациентов с синдромом поликистозных яичников. В качестве компенсаторной реакции на инсулинорезистентность развивается гиперинсулинемия, которая впоследствии синергически взаимодействует с лютеинизирующим гормоном (ЛГ), действуя как ко-гонадотропин в яичниках. В результате активируется CYP17, что способствует выработке и высвобождению андрогенов.
Гиперинсулинемия также оказывает внеовариальное плейотропное действие, включая увеличение амплитуды импульсов лютеинизирующего гормона, стимулирование активности P450c17α в надпочечниках и подавление синтеза ГСПГ в печени, тем самым повышая биодоступность свободных андрогенов. Низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, у женщин может привести к прогрессированию характерного фенотипа СПКЯ. Низкая концентрация ГСПГ также связана с неалкогольной жировой болезнью печени и инсулинорезистентностью у женщин с СПКЯ и может отражать активность новой оси «печень — яичники».
В проведенном изучении на основе уровней ГСПГ были выделены два отдельных подтипа СПКЯ: «репродуктивный» тип, характеризующийся более высокими уровнями ГСПГ и относительно низким индексом массы тела (ИМТ) и показателями инсулина, и «метаболический» тип, характеризующийся более высоким ИМТ, уровнем глюкозы и инсулина и более низким уровнем глобулина, связывающего половые гормоны. Эти результаты предполагают, что синдром поликистозных яичников — гетерогенное комплексное заболевание с различными биологическими механизмами.
Гиперандрогения сама по себе относится к независимым предрасполагающим факторам возникновения НАЖБП, хотя резистентность к инсулину ассоциируется с высоким показателем андрогенов. Она непосредственно воздействует на рецепторы ЛПНП в печени, вызывая повышение уровня липопротеинов низкой плотности, что увеличивает вероятность развития дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени у женщин с СПКЯ. Кроме того, андрогены влияют на выработку адипокинов, включая лептин и адипонектин, что может быть связано с метаболическими особенностями синдрома поликистозных яичников и развитием НАЖБП.
Хронический избыток андрогенов вызывает ИР и накопление жира в печени из-за дисфункции митохондрий, а также апоптоз и дисбаланс аутофагии. Андрогены могут вызывать дисбаланс β-окисления в митохондриях и нарушение липидного обмена, а также усугублять воспалительное поражение печени за счет избыточной экспрессии интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), MCP-1 и IL-1β. Таким образом, предполагается, что гиперандрогения может быть ключевым фактором развития неалкогольной жировой болезни печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Эксперты отмечают, что причинно-следственная связь между НАЖБП и СПКЯ требует дальнейших исследований.
Гипогонадизм у мужчин как фактор риска развития неалкогольной жировой болезни печени
Мужской гипогонадизм относится к расстройствам, характеризующимся недостаточностью или отсутствием функции половых желез, что может приводить к недостаточной секреции тестостерона. Один из важнейших предрасполагающих факторов развития вторичного гипогонадизма у мужчин — ожирение.
Вторичный гипогонадизм у мужчин с ожирением (MOSH, ассоциированный с ожирением мужской гипогонадизм) нарушает жировой обмен, половые функции, минерализацию костей, а также может приводить к уменьшению мышечной массы и изменению состава тела. Хотя распространенность этого состояния остается неясной, отмечалось о показателях, достигающих 45,0–57,5%. В проведенном изучении с участием 159 мужчин, отобранных из когорты участников сети клинических исследований неалкогольной жировой болезни печени, у 26% пациентов мужского пола с неалкогольным стеатогепатитом наблюдались низкие значения свободного тестостерона. Помимо этого, у них чаще встречалась неалкогольная жировая болезнь печени и выраженный фиброз, чем простой стеатоз (88% против 67%, 27% против 14% соответственно).
Тестостерон имеет важное значение в метаболизме липидов, составе тела и инсулиновой чувствительности. В доклинических исследованиях низкий показатель этого гормона вызывал накопление жиров в печени за счет повышения липогенеза de novo (DNL, процесс превращения углеводов в жир) посредством активации печеночного SREBP-1. Предполагается, что активация SREBP-2 и ACC-1 обусловлена снижением активности АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK).
Тестостерон может способствовать экспрессии SCARB1 (основного рецептора для избирательного поглощения холестерина из липопротеинов высокой плотности), облегчающего обратный транспорт холестерина. Кроме того, этот гормон уменьшает экспрессию МТТР (микросомального триглицерид-переносящего белка), тем самым снижая секрецию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), опосредованную аполипопротеином B, и уровень холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1), что, в свою очередь, приводит к стеатозу печени из-за повышенного поглощения холестерина и снижения его выведения.
Тестостерон также значительно увеличивает экспрессию мРНК инсулиновых рецепторов, что приводит к усилению связывания инсулина и повышению окисления глюкозы. Дефицит этого гормона приводит к снижению экспрессии транспортера глюкозы 4-го типа (GLUT4, глюкозный транспортер тип 4) в ткани печени и вызывает гипогликемию, низкий уровень инсулина и уменьшение поглощения глюкозы в жировой и скелетной мышечной ткани.
Низкие значения тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) у мужчин — независимый фактор риска в развитии метаболического синдрома. Недостаточный уровень тестостерона связан с распределением висцерального жира и демонстрирует половой диморфизм из-за зависимости от этого гормона и эстрадиола у мужчин и женщин соответственно. Уровень тестостерона обратно пропорционален количеству висцерального жира. Тестостерон и эстрадиол регулируют увеличение его количества, активируя рецепторы эстрогена (ERα и ERβ) и андрогена.
Рецепторы эстрогена активируются E2, образующегося в результате ароматизации тестостерона. Таким образом, дефицит тестостерона, приводящий к снижению уровня эстрадиола, считается основной причиной отложения висцерального жира и инсулинорезистентности у мужчин. Также эффективная активация рецептора андрогена снижает количество жира в организме и повышает активность инсулина. Таким образом, тестостерон, активируя сигнальный путь рецептора андрогена, препятствует накоплению висцерального жира, а также развитию резистентности к инсулину и лептину, что может привести к липогенезу в печени и жировой ткани.
Низкий показатель тестостерона у взрослых пациентов с гипогонадизмом часто связан с глобулином, связывающим половые гормоны. ГСПГ регулирует отрицательную обратную связь в яичках либо напрямую, либо посредством модуляции поступления тестостерона или эстрадиола в клетки гипоталамуса и/или гипофиза для контроля синтеза и секреции гонадотропинов. Недостаточный показатель общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны, были тесно связаны с повышенной вероятностью возникновения метаболического синдрома, независимо от резистентности к инсулину. Поэтому гипогонадизм считается предрасполагающим фактором развития неалкогольной жировой болезни печени.
Показатель ГСПГ при неалкогольной жировой болезни печени
Глобулин, связывающий половые гормоны, относится к гликопротеинам, вырабатываемым печенью. Основная функция ГСПГ заключается в связывании и транспортировке циркулирующих тестостерона и эстрадиола для регулирования их биодоступности и связывания циркулирующих андрогенов и эстрогенов. Глобулин, связывающий половые гормоны, проявляет высокое сродство к тестостерону и низкое — к эстрадиолу. Уровень свободного тестостерона в плазме сильно зависит от концентрации ГСПГ, поскольку только 1–2% тестостерона в плазме находится в свободном и активном состоянии; 65% связано с ГСПГ, а остальное — с альбумином.
Таким образом, у женщин с низким уровнем ГСПГ может быть нормальный уровень общего тестостерона, но его биодоступность повышена, что ведет к прогрессированию поликистоза яичников. Кроме того, резистентность к инсулину впоследствии приводит к репродуктивной дисфункции из-за снижения синтеза ГСПГ. У пациенток с СПКЯ и неалкогольной жировой болезнью печени обычно более низкий показатель ГСПГ и относительно высокий индекс свободных андрогенов по сравнению с пациентками без НАЖБП, хотя различия в уровне циркулирующих андрогенов не столь очевидны.
Кроме того, экспериментальные исследования показали, что половые гормоны, связанные с ГСПГ, могут напрямую влиять на передачу сигналов через клеточную мембрану, доставку половых гормонов в клетки и их биологическое действие. Глобулин, связывающий половые гормоны, также действует как фактор передачи сигнала. Экспериментальное исследование показало, что тиреоидные и эстрогенные гормоны усиливают синтез ГСПГ, повышая экспрессию ядерного фактора гепатоцитов-4α (HNF-4α), играющего ключевую роль в регуляции активности промотора ГСПГ в печени. И наоборот, PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, ядерный рецептор, функционирующий как транскрипционный фактор) конкурирует с HNF-4α за сайт связывания на промоторе ГСПГ, таким образом, что PPAR-γ подавляет экспрессию глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень ГСПГ обратно пропорционален содержанию триглицеридов в печени и активности ацетил-КоА-карбоксилазы.
Глобулин, связывающий половые гормоны, может подавлять сигнальный путь фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (AKT), участвующий в развитии локальной и системной инсулинорезистентности. Повышенный липогенез в печени или инсулинорезистентность подавляет экспрессию HNF-4α, тем самым снижая синтез и продукцию ГСПГ в печени. Кроме того, на экспрессию глобулина, связывающего половые гормоны, влияет воспалительный статус. При хронических воспалительных заболеваниях у пациентов наблюдается повышенная экспрессия воспалительных цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α, которые влияют на выработку ГСПГ. Действие IL-1 опосредовано фактором NF-κB, который подавляет транскрипцию HNF-4α, что приводит к угнетению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны.
Низкие значения тестостерона связаны с неоптимальным распределением жира в организме и инсулинорезистентностью адипоцитов, что препятствует подавлению липолиза и приводит к эктопическому отложению жира и «липотоксичности». Воспалительные цитокины жировой ткани, такие как TNF-α, IL-6 и С-реактивный белок, могут нарушать передачу сигналов инсулина в печени и способствовать накоплению жира в этом органе, что приводит к ингибированию мРНК HNF-4α посредством активации NF-B или активации путей митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Напротив, адипонектин увеличивает выработку ГСПГ за счёт активации АМФ-активируемой протеинкиназы, которая усиливает окисление жирных кислот и повышает уровень мРНК HNF-4α.
Таким образом, эксперты предполагают, что низкий уровень циркулирующего ГСПГ у пациентов с гипогонадизмом связан с высокими рисками развития неалкогольной жировой болезни печени.
