Сифилис – часть 2: диагностика

Сифилис – это системное заболевание, вызванное бледной трепонемой. Болезнь разделена на стадии, основанные на клинических данных. Назначение диагностики и лечения зависит от стадии процесса.

Лица, страдающие сифилисом, могут обратиться за лечением:

• признаков или симптомов первичной инфекции сифилиса, например, язвы или шанкра в месте инфицирования;
• вторичного сифилиса,  проявления, которого включают кожную сыпь, мукокутанные поражения и лимфаденопатию);
• третичного сифилиса, когда уже возникают необратимые процессы – сердечные, костные поражения, tabes dorsalis (спинная сухотка) и общий парез. 

Латентные инфекции, т.е. те, которые не имеют клинических проявлений, выявляются серологическим тестированием. Латентный сифилис, приобретенный в течение предыдущего года, называется ранним латентным сифилисом, все другие случаи латентного сифилиса считаются поздним латентным сифилисом или сифилисом неизвестной продолжительности.

Т. pallidum может заразить центральную нервную систему и привести к нейросифилису, который может возникнуть на любой стадии сифилиса. Ранние неврологические клинические проявления, например, дисфункция черепных нервов, менингит, инсульт, острое изменение психического статуса и слуховые или офтальмологические нарушения, обычно присутствуют в течение первых нескольких месяцев или лет инфекции. Поздние неврологические проявления, например, спинная сухотка и общий парез, возникают через 10-30 лет после инфицирования.

Диагностика сифилиса разными методами

Окончательными методами диагностики раннего сифилиса служат исследования в темных полях и тесты для обнаружения T. pallidum непосредственно в экссудате или ткани поражения. 

Хотя коммерчески доступных тестов на обнаружение T. pallidum нет, некоторые лаборатории предоставляют локально разработанные и валидированные ПЦР-тесты для обнаружения ДНК T. pallidum. 

Предполагаемая диагностика сифилиса требует использования двух вариантов тестов.

Нетрепонемные тесты:

• исследования венерических заболеваний [VDRL];
• быстрый реагин плазмы [RPR – Rapid Plasma Reagins];
• аналоги и реакции микропреципитации;
• реагины с непрогретой сывороткой  [USR];
• толуидиновый красный с непрогретой сывороткой [TRUST].

Трепонемные тесты:

• Флуоресцентное поглощение трепонемных антител [FTA-ABS]. Анализ более специфичен чем нетрепонемные тесты, например VDRL, поскольку положительные результаты появляются раньше (и сохраняются дольше). Но анализ может давать ложноположительные результаты, например к T. pertenure (возбудителю фрамбезии). Положительные качества – подтверждение диагноза, например нетрепонемного RPR/РПР и применение для диагностики нейросифилиса по плазме и в CSF/ЦСЖ. Чувствительность в ЦСЖ – максимальная – 100%. Если FTA-ABS отрицательный – нейросифилис исключен. Отрицательные – титры не изменяются в течение многих лет после терапии, поэтому для ее оценки не применяется.
• Пассивный анализ агглютинации частиц T. pallidum [TP-PA] или РПГА. Специфичность высокая (99-100%), но чувствительность различается: первичный – не более 75%, латентный – не более 97%, вторичный – 100%.
• Различные иммуноферментные тесты [ИФА или EIAs]. Используются часто, поскольку ИФА имеют высокую чувствительность – 98-100% при первичном и вторичном и специфичность более 96%. Тесты позволяют определить суммарное количество антител (Ig M, Ig G) и их идентифицировать.
• Хемилюминесцентные иммуноферментные тесты (ИХЛ), высоко чувствительны и специфичны (более 98%), поэтому используются как для подтверждения диагноза, так и для скрининга, но не для установки эффективности терапии (из-за ложноположительных результатов);

Иммуноблоты.

Быстрые трепонемные тесты (БТТ или ПБТ – простые – или иммунохроматография). Положительные стороны – быстрое определение антител к T. pallidum без специального оборудования. Отрицательные – не применяются для оценки лечения.

Иммобилизация бледных трепонем (РИБТ) – специфичность максимальна 100%, чувствительность до 88%. Кроме того, очень сложен и дорог, поэтому применяется только для дифференциального диагноза скрытого сифилиса и ложноположительных результатах других тестов.

Характеристика нетрепонемных тестов

Использование только одного типа серологического теста недостаточно для диагностики, поскольку может привести к ложноотрицательным результатам у лиц, тестируемых во время первичного сифилиса, и ложноположительным результатам у лиц без сифилиса. 

Ложноположительные результаты нетрепонемного теста могут быть связаны с различными медицинскими состояниями и факторами, не связанными с сифилисом, включая:

• другие инфекции (например, ВИЧ, гепатиты вирусные, ОРЗ, грипп, ветрянка); 
• другие трепонемные эндемии (при фрамбезии, пинте/Пуру-пуру, болезни Беджета) и нетрепонемные зоонозы (боррелиоз, лепра), отсюда все лица, путешествующие/прибывшие из эндемичных районов должны быть обследованы на сифилис;
• аутоиммунные состояния;
• системные соединительнотканные поражения;
• патологии ССС, например при инфаркте;
• иммунизацию;
• онкология, в т.ч. крови; 
• беременность;
• менструация;
• инъекции наркотиков;
• более пожилой возраст (старше 80 лет). 

Поэтому лица с реактивным нетрепонемным тестом всегда должны проходить трепонемный тест для подтверждения диагноза сифилиса. Также поэтому сифилис следует дифференцировать от выше указанных заболеваний.

Ложноотрицательные результаты серологии сифилиса встречаются при эффекте прозоны во вторичной стадии, выраженных иммунодефицитах, в т.ч. ВИЧ,

Нетрепонемные тесты имеют небольшую чувствительность (70-80% при раннем и 30% при позднем сифилисе), но дешевы, просты в исполнении, поэтому используются для скрининга. 

Кроме того, нетрепонемные титры тест-антител коррелируют с активностью заболевания и поэтому используются для отслеживания эффективности лечения. Результаты следует сообщать количественно. Четырехкратное изменение титра, эквивалентное изменению двух разведений (например, от 1:16 до 1:4 или от 1:8 до 1:32), считается необходимым для демонстрации клинически значимой разницы между двумя нетрепонемными результатами теста, полученными с использованием одного и того же серологического теста. 

Последовательные серологические тесты у отдельных пациентов должны проводиться с использованием одного и того же метода тестирования (VDRL или RPR), предпочтительно в одной и той же лаборатории. 

VDRL и RPR одинаково достоверны, но количественные результаты этих двух тестов нельзя сравнивать напрямую, потому что титры RPR часто немного выше, чем титры VDRL. 

Титры нетрепонемных тестов обычно изменяются после терапии и могут стать нереактивными с течением времени. Однако, в некоторых людях, нетрепонемные антитела могут упороно присутствовать в течение длительного периода времени, ответ названный “реакция серофаста”.

Характеристика трепонемных тестов

Большинство пациентов, у которых есть реактивные трепонемные тесты, будут иметь реактивные тесты до конца своей жизни, независимо от лечения или активности болезни. Однако 15%-25% пациентов, получавших лечение на начальном этапе, через 2-3 года вновь становятся серологически нереактивными. 

Титры трепонемных антител не предсказывают ответа на лечение и поэтому не должны использоваться для этой цели.

Некоторые клинические лаборатории проводят скрининг образцов с использованием трепонемных тестов, как правило, с помощью ИФА/EIA или хемилюминесцентного иммуноанализа. 

Этот алгоритм обратного скрининга для тестирования на сифилис позволяет идентифицировать: 

• лиц, ранее лечившихся от сифилиса; 
• лиц с нелеченным или неполно пролеченным сифилисом; 
• лиц с ложноположительными результатами, которые могут возникать с низкой вероятностью инфицирования. 

Лицам с положительным трепонемным скрининговым тестом должен быть проведен стандартный нетрепонемный тест. Если нетрепонемный тест отрицателен, лаборатория должна выполнить другой трепонемный тест (предпочтительно основанный на других антигенах, чем исходный) для подтверждения результатов первоначального анализа. 

Когда второй трепонемный тест положителен, то пролеченным не требуется никакого добавочного управления если анамнез не предполагает реинфекцию. В этом случае рекомендуется повторный нетрепонемный тест через 2-4 недели для оценки ранней инфекции. Тем, у кого нет истории лечения сифилиса, следует предложить лечение. 

• Если история болезни или результаты физического обследования не указывают на недавнюю инфекцию, ранее не леченные лица должны лечиться от позднего латентного сифилиса. 
• Если второй трепонемный тест отрицателен и эпидемиологический риск и клиническая вероятность развития сифилиса низки, то дальнейшая оценка или лечение не показаны. 

Следует учесть что высокие количественные значения индекса от трепонемных тестов ИФА коррелируют с положительностью TPPA, однако диапазон значений варьирует между различными трепонемными иммуноанализами, и клиническая значимость этих результатов требует дальнейшего изучения.

Диагностика сифилиса при наличии ВИЧ

Для большинства людей с ВИЧ-инфекцией серологические тесты являются точными и надежными для диагностики сифилиса и последующего ответа на лечение. 

Однако, атипичные нетрепонемные серологические результаты теста, т. е., необычно высокие, необычно низкие, или изменяя титры, могли произойти независимо от состояния ВИЧ-инфекции. В тех случаях, когда они не соответствуют клиническим данным, свидетельствующим о раннем сифилисе, для лиц с факторами риска, рекомендуется предварительное лечение. Следует рассмотреть возможность использования других тестов, например, биопсии и ПЦР.

Дальнейшее тестирование необходимо проводить также лицам с клиническими признаками нейросифилиса, например, нарушение функции черепных нервов, слуховые или офтальмологические нарушения, менингит, инсульт, острое или хроническое изменение психического статуса и потеря чувства вибрации. 

Диагностика нейросифилиса

Для диагностики нейросифилиса применяется лабораторное тестирование, но в совокупности с клиническим, однако ни один тест не может быть использован для диагностики нейросифилиса во всех случаях. 

Диагноз нейросифилиса зависит от: 

• сочетания тестов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), к которым относятся подсчет количества клеток или белка ЦСЖ и определение реактивного CSF-VDRL;
• наличия реактивных серологических результатов теста; 
• наличия неврологических признаков и симптомов. 

Лабораторные нарушения ЦСЖ часто встречаются у лиц с ранним сифилисом и имеют неизвестное значение при отсутствии неврологических признаков или симптомов. 

• Тест CSF-VDRL – определение антител к сифилису в ЦСЖ. Необходим для диагностики нейросифилиса. Очень специфичен, но не чувствителен. У пациента с неврологическими признаками или симптомами реактивный CSF-VDRL (даже при отсутствии контаминации крови) считается диагностическим признаком нейросифилиса. Возможен отрицательный CSF-VDRL несмотря на наличие клинических признаков нейросифилиса, реактивных серологических результатов теста, и ненормального количества клеток CSF и/или протеина. В этом случае требуется дополнительная оценка с использованием тестирования FTA-ABS на CSF. 
• Тест CSF FTA-ABS менее специфичен для нейросифилиса, чем CSF-VDRL, но очень чувствителен (100%). Нейросифилис крайне маловероятен при отрицательном тесте CSF FTA-ABS, особенно среди лиц с неспецифическими неврологическими признаками и симптомами.

Среди лиц с ВИЧ-инфекцией количество лейкоцитов CSF обычно повышено (>5 лейкоцитов [WBC]/мм >3). Использование более высокого среза (>20 WBC/ mm> 3) может улучшить специфичность диагностики нейросифилиса.

Рекомендации обследования на сифилитическую инфекцию

Продолжение статьи

• Часть 1. Сифилис: симптомы, характеристика стадий, особенности протекания болезни.
• Часть 2. Сифилис: диагностика. Точность анализов, тестов, методов. Рекомендации по диагностике разных стадий сифилиса.
• Часть 3. Лечение первичной и вторичной стадии сифилиса.
• Часть 4. Лечение латентной формы сифилиса и нейросифилиса.