Рак яичников: генетика и биомаркеры

За последние несколько лет медицина достигла значительных успехов в борьбе с раком яичников, однако это заболевание по-прежнему остается серьезной проблемой. Оно входит в число наиболее частых причин смерти среди женщин.

Выживаемость пациенток во многом зависит от стадии болезни, поэтому раннее выявление заболевания — один из наиболее важных факторов, способствующих благоприятному прогнозу и эффективному лечению.

Генетика рака яичников

Клеточное происхождение и патогенез рака яичников остаются малоизученными, но уже известно, что основные факторы риска развития этой формы рака — патогенные мутации в генах BRCA1 и BRCA2, возникающие на уровне зародышевой линии.

Зародышевая мутация представляет собой любое изменение, обнаруживаемое в зародышевых клетках. Процесс происходит, когда мутировавший сперматозоид или яйцеклетка сливаются, образуя зиготу. 

После оплодотворения зародышевые клетки начинают активно делиться. В результате мутация присутствует в каждой соматической и зародышевой клетке потомства. Это состояние также известно как конституциональная мутация.

В развитии рака яичников участвуют и другие генетические мутации, направленные на специфические клеточные сигнальные пути.

Гены BRCA1 и BRCA2

Зародышевые мутации генов BRCA1 и BRCA2 — самые распространенные и хорошо изученные генетические факторы риска развития рака яичников. 

• Ген BRCA1 расположен на хромосоме 11q21 и включает в себя 22 кодирующих экзона, охватывающих 80 килобаз геномной ДНК. Транскрипт гена имеет длину 7,8 килобаз и кодирует белок из 1863 аминокислот. 
• Ген BRCA2 находится в области 13q12-13 и содержит 26 кодирующих экзонов, охватывающих 70 килобаз геномной ДНК. Его транскрипт имеет длину 11,4 килобаз, и он кодирует белок из 3418 аминокислот. 

Оба этих белка играют важную роль в системе репарации двухцепочечных разрывов ДНК.

Согласно статистике, раком яичников заболевают 1,2% женщин. Если пациентка наследует патогенный вариант BRCA1, вероятность развития этого типа рака у нее составляет 39-44%. А если наследует патогенный вариант BRCA2 — от 11 до 17%. К 70-80 годам рак яичников развивается у 70% женщин с мутациями BRCA1 и у 40-50% с мутациями BRCA2.

Прогноз для пациентов с раком, связанным с мутациями BRCA1 и BRCA2, зависит от стадии, на которой был диагностирован рак, и типа мутации. Изучения выживаемости показали противоречивые результаты для женщин с мутациями BRCA1/2 по сравнению с контрольной группой.

Ретроспективные исследования выявили, что гетерозиготность по наследственному патогенетическому варианту BRCA у больных раком яичников связана со значительно более благоприятным прогнозом. Это считается показателем чувствительности к комбинированной терапии, включающей производные платины, представляющие собой цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические препараты алкилирующего типа, в составе которых присутствует двухвалентная платина. Однако другие исследования показали обратное.

Тем не менее, существуют доказательства того, что пациенты с мутациями BRCA зародышевой линии имеют лучший прогноз и общую выживаемость по сравнению со спорадическими случаями. Поскольку гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, участвующие в восстановлении ДНК, опухоли с изменениями в любом из генов особенно чувствительны к специфическим противораковым средствам, действующим путем повреждения ДНК.

С раком яичников связано несколько генов-супрессоров опухолей и онкогенов. Среди них:

• p53 — ген-супрессор опухолей, отвечающий за контроль над клеточным ростом;
• MMR — система репарации ДНК MMR (гены репарации ошибочно спаренных нуклеотидов, mismatch repair);
• CHEK2, RAD51, BRIP1 и PALB2 — эти гены, наряду с BRCA1 и BRCA2, считаются ключевыми участниками системы восстановления двухцепочечных разрывов.

Также риск развития рака яичников значительно повышают некоторые редкие генетические синдромы, среди них:

• Синдром Линча — связан с мутациями в генах MLH1 или MSH2;
• Синдром Ли-Фраумени — вызван мутацией в гене p53 на уровне зародышевой линии.

Система репарации ДНК MMR

Система репарации ДНК (MMR) представляет собой механизм, ответственный за исправление мутаций, возникающих в процессе репликации ДНК или в результате ее повреждений. Она играет ключевую роль в поддержании стабильности генома.

Система MMR — сложный комплекс, состоящий из ключевых компонентов на каждом этапе. В ней участвуют семь генов: гомолог MutL 1 (MLH1), гомолог MutL 3 (MLH3), гомолог MutS 2 (MSH2), гомолог MutS 3 (MSH3), гомолог MutS 6 (MSH6), повышенная постмейотическая сегрегация 1 (PMS1) и повышенная постмейотическая сегрегация 2 (PMS2).

Известно, что инактивация MMR в клетках человека приводит к нестабильности всего генома, включая повреждение микросателлитов или ДНК, что в свою очередь может быть связано с предрасположенностью к определенным видам рака.

При раке яичников дефицит MMR считается наиболее распространенной причиной наследственного типа этого рака, уступая лишь мутациям BRCA1 и BRCA2. Высокая доля случаев этого заболевания у женщин с мутациями в генах репарации MMR демонстрирует микросателлитную нестабильность (MSI).

Ген CHEK2

CHEK2 — это ген-супрессор опухолей, расположенный на хромосоме 22 (22q12.1), занимающий 54 килобаза. Наиболее распространенный вариант транскрипции 1 (NM_007194/ENST00000404276.6) кодирует мРНК, состоящую из 15 экзонов, с началом трансляции, расположенным в экзоне 2. Хотя значимость альтернативных вариантов сплайсинга остается неясной, их доля увеличивается в опухолевых тканях.

Ген CHEK2, кодирующий протеинкиназу, активируется в ответ на повреждение ДНК. Было показано, что он взаимодействует с BRCA1, способствуя выживанию клеток после повреждений ДНК.

Роль мутаций CHEK2 в канцерогенезе рака яичников хорошо изучена. В частности, миссенс-вариант CHEK2 I157T был тесно связан с цистаденомами яичников, пограничными опухолями яичников и инвазивным раком низкой степени злокачественности.

Соматические мутации при раке яичников

Среди четырех наиболее распространенных видов рака у женщин — рака молочной железы, яичников, эндометрия и шейки матки — PTEN считается одним из наиболее часто мутирующих генов (13%).

Мутации PTEN могут сосуществовать и приводить к аномальной активации пути PI3K/Akt/mTOR. Сочетание мутаций PTEN с мутациями KRAS в яичниках вызывает инвазивный и метастатический эндометриоидный рак яичников. PTEN — это ген-супрессор опухолей, локализованный на хромосоме 10 (цитогенетическая локализация 10q23.3), который вариабельно мутирует и/или инактивируется при различных видах рака у человека.

Тропомиозин-рецепторная киназа (TRK) — это рецептор в семействе тирозинкиназ, активирующийся нейротрофинами, семейством факторов роста нервов. Описаны три члена семейства TRK: TRKA, TRKB и TRKC, кодируемые нейротропной тропомиозин-рецепторной киназой 1 (NTRK1), NTRK2 и NTRK3 соответственно. 

Гены NTRK1, 2 и 3 кодируют семейство рецепторов тирозинкиназы, играющих активную роль в развитии нервной системы. Все перестройки вызывают конститутивную активацию этих белков. Перестройки NTRK с различной частотой были зарегистрированы в ряде солидных и гематологических опухолей.

Роль факторов микросреды в развитии рака яичников

Рак яичников представляет собой многогранное заболевание, на развитие которого оказывают влияние генетические и эпигенетические факторы.

Одна из основных причин недостаточной эффективности лечения рака яичников — сложная сеть взаимосвязанных сигнальных путей, взаимодействующих с уникальным перитонеальным микроокружением опухоли. Различные иммунные клетки, включая макрофаги, Т-клетки и естественные клетки-киллеры, в сочетании с фибробластами, а также разнообразные хемокины и цитокины, взаимодействуют между собой, способствуя росту и метастазированию опухолевых клеток.

С каждым годом растет понимание роли микросреды опухоли, состоящей из опухолевых клеток, окружающих стромальных клеток и стромальных элементов, в развитии и поддержании химиорезистентности рака яичников, а также в рецидивах и метастазировании.

Также известно, что раковые клетки могут активировать реактивный фенотип фибробластов, известный как опухоль-ассоциированные фибробласты. Функции фибробластов включают выработку и отложение коллагена I, III и V типов и фибронектина — наиболее важных компонентов фибриллярного внеклеточного матрикса, а также синтез белков базальной мембраны ламинина и коллагена IV типа.

Биомаркеры в лечении и прогнозировании рака яичников

В диагностике рака яичников значение имеют следующие онкомаркеры:

• CA125 и HE4;
• некодирующие РНК (нкРНК).

Традиционные биомаркеры: CA125 и HE4:

• CA125 служит надежным маркером для диагностики рака яичников уже более 30 лет. Его также применяют для оценки эффективности лечения и выявления рецидивов. Уровень CA125 может повышаться как в нормальных физиологических условиях, включая беременность и менструацию, так и при различных патологических состояниях, включая заболевания яичников, эндометриоз, доброкачественные и злокачественные опухоли, а также воспалительные процессы в малом тазу.
• HE4 представляет собой биомаркер, в настоящее время активно исследующийся в области диагностики рака яичников. Множество научных работ подтверждают его эффективность в раннем выявлении и дифференциации опухолей яичников. Тем не менее, изменения уровня HE4 также могут наблюдаться у женщин в постменопаузе.

Сочетание HE4 с CA125 обеспечивает более точный прогноз злокачественности, чем использование любого из этих биомаркеров по отдельности.

Некодирующие РНК (нкРНК) — многообещающие неинвазивные биомаркеры, связанные с развитием опухолей. Они представляют собой уникальный класс молекул РНК, которые не транслируются в функциональные белки. Аномальные уровни экспрессии нкРНК были выявлены при многих заболеваниях, включая различные виды рака.

Среди классов нкРНК, показавших связь с возникновением и развитием опухолей, выделяются: микроРНК, длинные некодирующие РНК, кольцевые РНК и малые некодирующие РНК, образующиеся из транспортной РНК.