Осложнения после прекращения приема бензодиазепинов, антидепрессантов и опиоидных анальгетиков

Антидепрессанты, препараты для лечения бессонницы и опиоидные анальгетики — незаменимые препараты в арсенале психотерапевтов, психиатров и врачей, сталкивающихся с пациентами, нуждающимися в быстром и сильном обезболивании. Но длительный прием этих лекарств опасен развитием зависимости, толерантности, а при резком окончании лечения, абстиненции и сопутствующих этому состоянию симптомов.

Когда назначаются бензодиазепины

Бензодиазепины — группа лекарств, используемых для лечения тревожных расстройств и бессонницы. Они также обладают седативными и противосудорожными свойствами. 

Применение этих препаратов ограничено из-за повышения толерантности и значительного риска развития психической зависимости. Кроме того, внезапное прекращение приема бензодиазепинов, используемых в течение нескольких недель, может вызвать симптомы отмены — нарушения сна, беспокойство, раздражительность, повышенное эмоциональное и мышечное напряжение, панические атаки, эпизоды эпилепсии. 

Поскольку фармакологические эффекты бензодиазепинов прямо противоположны симптомам отмены, это говорит об общих механизмах.

Осложнения после отмены бензодиазепинов

Большинство фармакологических эффектов бензодиазепинов зависят от их влияния на ГАМКэргический канал. Нейромасляная γ-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной ингибирующий нейротрансмиттер в центральной нервной системе. Она присутствует не менее чем в трети нервных окончаний. ГАМК работает через различные подтипы рецепторов, связанных с ионным каналом ГАМКА, ответственным за быстрое ингибирующее действие, и ГАМК, связанной с G-белком, ответственным за медленное и пролонгированное действие. 

Рецепторы ГАМКА связаны с хлоридным каналом, закрытым ГАМК. Бензодиазепины работают путем сенсибилизации рецепторов ГАМКА к γ-аминомасляной кислоты путем их положительной аллостерической модуляции. В присутствии бензодиазепинов ГАМК легче активировать рецептор, т.е. ионы хлора протекают по хлоридным каналам в нейрон и гиперполяризуют его. Хроническое лечение бензодиазепинами вызывает длительную активацию рецепторов ГАМКА, адаптирующихся к этой ситуации. 

Толерантность, или десенсибилизация рецепторов, представляет собой обратимую или необратимую потерю чувствительности рецептора к последующему возбуждению. Это естественный процесс, который развивается для защиты клеток от чрезмерной стимуляции в случаях повышенного воздействия агониста. 

За абстинентный синдром, развивающийся после резкого прекращения приема бензодиазепинов без присутствия лиганда, отвечают адаптированные и поэтому измененные рецепторы. Исследования на животных моделях показывают, что быстрее всего развивается толерантность к снотворным и седативным средствам и, позднее к препаратам с противосудорожным эффектом. 

Механизмы адаптации рецепторов, ответственные за развитие толерантности после прекращения приема хронических бензодиазепинов, до конца не изучены. Толерантность может возникать без уменьшения количества рецепторов, например, путем кратковременного подавления способности рецептора связывать агонист, так называемое разъединение. Это явление протекает быстро и полностью обратимо.

Другой механизм – кратковременное снижение способности рецептора формировать сигнал – наблюдается после нескольких часов стимуляции рецептора агонистом. После удаления агониста из рецепторной среды правильный клеточный ответ на возбуждение возвращается полностью в течение нескольких часов. Эти два механизма вряд ли будут связаны с постоянным введением бензодиазепинов.

Более вероятно, что за возникновение толерантности после длительного применения бензодиазепинов отвечает длительное и необратимое снижение количества бензодиазепиновых рецепторов, возникающее после постоянной стимуляции.

Эффект длительной стимуляции рецепторов — снижение процессов репликации генов, концентрация факторов транскрипции CREB в ответ на снижение уровня цАМФ. Возвращение полноценного ответа зависит от восстановления (повторного синтеза) внутриклеточного пула рецепторов. Этот процесс занимает много часов или даже дней. 

В дополнение к основному механизму, также могут быть вовлечены в процесс толерантности и абстинентного синдрома нейротрофические факторы и другие нейротрансмиттеры —  серотонин, ацетилхолин, дофамин, глутаминовая кислота.

Рекомендации по прекращению лечения бензодиазепинами

Отмена бензодиазепинов должна быть постепенной с еженедельным снижением на четверть дозы. Также рекомендуется менять бензодиазепины короткого действия на препараты с длительным действием. 

Прекращение приема регулярно применяемых бензодиазепинов затруднено, с более высоким риском абстинентного синдрома у пациентов:

• с выраженными симптомами абстиненции в анамнезе, особенно если они сопровождались судорогами;
• пожилых, не имеющих социальной поддержки;
• имеющих соматические заболевания;
• принимающих алкоголь и другие психоактивные вещества;
• с психическими расстройствами;
• лечившихся бензодиазепинами в высоких дозах или более года.

В таких случаях прекращают прием бензодиазепинов в условиях стационара с контролируемым введением лекарств, уменьшающих симптомы абстиненции, например, карбамазепина, тианептина, галоперидола, бета-блокаторов, клонидина, и проведением психотерапии.

Когда назначают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — основная группа лекарств, используемых для лечения депрессии.

Осложнения после прекращения приема СИОЗС

Лечение депрессии независимо от антидепрессанта длится несколько месяцев. Внезапное прекращение приема СИОЗС после этого периода приводит к ряду неприятных симптомов:

• головокружению;
• атаксии (несогласованость движений);
• сенсорным нарушениям (онемение, покалывание);
• общим соматическим симптомам — вялости, головной боли, тремору, потливости, потере аппетита;
• нарушениям сна — бессонница, ночные кошмары, дневная сонливость;
• желудочно-кишечным расстройствам — тошнота, рвота, диарея;
• аффективным расстройствам — раздражительность, беспокойство, возбуждение, подавленное настроение.

Абстинентный синдром обычно возникает у больных, принимающих препарат более 5 недель, через 2-4 дня (до 7 дней) после отмены препарата. В большинстве случаев симптомы длятся 1-3 недели. Частота абстинентного синдрома зависит от используемого лекарства, дозы, длительности приема и схемы снижения дозы. 

Из СИОЗС имеет самый высокий риск симптомов отмены пароксетин. Этот препарат имеет короткий период полувыведения — 24 часа. Гораздо реже дает симптомы абстиненции флуоксетин, имеющий длительный период полувыведения — до 6 дней. За этот период организм успевает адаптироваться.

Рекомендации по прекращению лечения антидепрессантами

Для профилактики симптомов абстиненции рекомендуется плавно снижать дозу в конце лечения. Продолжительность этого периода зависит от типа антидепрессанта, продолжительности лечения, предыдущих попыток прервать лечение  и, возможно, необходимости замены лекарства на другое.

При прекращении приема антидепрессанта пациент должен понимать, почему препарат необходимо отменять постепенно, знать симптомы абстиненции и период их окончания.

Симптомы отмены возможны после прекращения приема венлафаксина. У больных наблюдаются единичные случаи зрительных и слуховых галлюцинаций и колебания артериального давления. 

Также вероятно возникновение симптомов отмены после прекращения приема трициклических антидепрессантов. Они диагностируются чаще, чем при лечении СИОЗС, но редко включают атаксию, головокружение и сенсорные нарушения. Возможные симптомы — гипомания (легкое аффективное расстройство) и двигательные нарушения — акатизия (патологическая неусидчивость), синдром Паркинсона.

Основные механизмы СИОЗС плохо изучены, так как опыты проводятся в основном на животных. Ингибирование (подавление) насоса обратного отведения серотонина внутри синапса и, таким образом, повышение уровня серотонина вызывает ряд изменений плотности и чувствительности пост- и пресинаптических серотонинергических рецепторов с различными механизмами действия. 

Результаты исследований на животных неоднозначны. Ученые предполагают, что отвечает за симптомы отмены после прекращения приема СИОЗС медленная активация постсинаптических 5-HT рецепторов. Но неизвестно какой тип 5-HT рецепторов отвечает за это явление. Также необъяснимо влияние пресинаптических ауторецепторов 5HT1A, подвергающихся при применении СИОЗС механизму понижания-регуляции. 

Ученым сложно разработать модель на животных, способную достоверно объяснить этот вопрос еще и потому, что в клинических испытаниях только у менее половины пациентов проявляются признаки синдрома отмены, некоторые из которых субъективны. 

Дополнительной сложностью является тот факт, что на норадренергическую систему может влиять повышенный уровень серотонина, связанный с приемом СИОЗС. Постоянное введение СИОЗС приводит к прогрессирующему снижению активности норадренергических нейронов. Это связано с ингибирующим действием серотонина на нейроны норадреналина. 

Возможно, что внезапное снижение ингибирующего эффекта может привести к симптомам отмены, аналогичным симптомам после прекращения приема клонидина, что также подавляет активность норадренергических нейронов, вызывая слабость, беспокойство и головную боль.

Зачем назначают опиоидные анальгетики

Опиоиды — самые сильные обезболивающие, используемые для лечения острой и хронической боли, например, после операций, при болях, связанных с раковыми опухолями, перед обследованием при значительных травмах. Некоторые препараты также используются для лечения диареи и в др. случаях. 

Часто люди злоупотребляют опиоидами ради получения эйфорических эффектов. Именно из-за этого свойства опиоиды вызывают быстрое привыкание. Исследования показывают, что уже через 3 месяца после начала лечения героиновой зависимости около 60% пациентов возвращаются к повторному употреблению наркотиков. Через год этот показатель увеличивается до до 85%. 

У тех, кто использует опиоиды по медицинским показаниям, в зависимости от используемой методологии, возврат к этим лекарствам после начала лечения зависимости варьируется от 2 до 30% пациентов (данные разнятся).

Столь высокая частота рецидивов у пациентов, употребляющих эти препараты без медицинских показаний, обусловлена тем, что хронически принимаемые опиоиды приводят к развитию толерантности (снижение чувствительности), выраженным абстинентным симптомам и сильной психической зависимости.

Абстинентный синдром после резкого прекращения приема опиоидов

Внезапное прекращение приема постоянно используемых опиоидов приводит к тяжелым симптомам отмены. Типичные симптомы соматической абстиненции включают:

• гипертонию;
• тахикардию;
• расширение зрачка;
• тремор;
• мурашки по коже;
• тошноту;
• спазмы в животе;
• диарею;
• головокружение;
• приливы жара;
• озноб;
• боль в мышцах и суставах;
• чихание, слезотечение;
• бессонницу;
• кровотечение. 

Психические симптомы включают:

• тревожность; 
• депрессию;
• бессонницу;
• иногда галлюцинации и бред. 

Появление симптомов происходит через 6-30 часов. Пик выраженности наблюдается через 48-72 часа после отмены. Симптомы исчезают в течение 7-14 дней.

Рецепторы для опиоидов делятся на три типа: μ, κ и δ. Анальгетический и эйфорический эффекты в основном связаны с μ рецепторами, в свою очередь связанные с G и Go белком. Они, как и многие рецепторы g-белка, быстро десенсибилизируются и интернализуются (внедряются) в цитозоль (жидкое содержимое клеток) после воздействия агониста. Этот тип рецепторов также наиболее ответственен за возникновение толерантности к опиоидам на клеточном уровне. При активации агонистом рецепторы фосфорилируются μ киназами, связанными с g-белком. 

Неактивные рецепторы могут подвергаться клатрин-зависимому эндоцитозу. Также известны дополнительные механизмы, ответственные за толерантность и абстинентный синдром после отмены опиоидов. Они включают другие вторичные ретрансляционные системы — протеинкиназу C или A или кальмодулин-зависимую киназу II. Также могут участвовать в этом механизме нейрокинины, нейротрансмиттеры, а также явления нейропластичности. Также в некоторой степени ответственны за возникновение симптомов абстиненции рецепторы типа δ.

Рекомендации по прекращению приема опиоидов

Отлучать зависимых от хронически употребляемых опиоидов следует постепенно. Предотвращает симптомы отмены ежедневное снижение дозы препарата на 25% от предыдущей дозы, растягивая процесс на неделю.

Симптомы абстиненции можно облегчить, например, клонидином, гуанфацином, лофексидином,  тизанидином. Есть рекомендации растягивать процесс на 8 недель, но они пока не подтверждены результатами рандомизированных исследований.

Приведенные выше данные относятся к больным, принимающим опиоиды на постоянной основе по медицинским показаниям. Люди, долгое время принимающие опиоиды без медицинских показаний, требуют более медленного прекращения приема — на 10% еженедельно. Лечение должно сопровождаться психологической помощью. У всех зависимых тип и продолжительность абстинентного синдрома схожи, однако сильные механизмы психической зависимости обеспечивают высокую частоту рецидивов употребления этих веществ.

Источники

• Гроттус Б., Радзик Ю., Лешек Ю.: Бензодиазепиновая зависимость, 2004;.
• Тан КР, Рудольф У, Люшер С: Подтипы рецепторов ГАМКА и зависимость, 2011;
• Licata SC, Rowlett JK: Злоупотребление и зависимость от препаратов бензодиазепинового типа: модуляция рецепторов ГАМК и др., 2008;
• Лежуайе М., Адес Ж.: Прекращение приема антидепрессантов: обзор литературы, 1997;
• Розенбаум Дж.Ф., Заецка Дж.: Клиническое ведение прекращения приема антидепрессантов, 1997;
• Хаддад ПМ: Синдром отмены антидепрессантов, 2001;.
• Бенацци Ф: Симптомы отмены Венлафаксина, 1996;
• Блиер., Тремблей. Физиологические механизмы, лежащие в основе синдрома отмены антидепрессантов, 2006;
• Кристи М.М.: Клеточная нейроадаптация к хроническим опиоидам: толерантность, абстиненция и зависимость, 2008;
• Bern c, Kulich RJ, Rathmell JP: Сокращение долгосрочной опиоидной терапии при хронической нераковой боли: доказательства и рекомендации для повседневной практики, 2015;
• Фаррелл М. : Отмена опиатов, 1994;
• Бейли С.П., Коннор М.: Опиоиды: клеточные механизмы толерантности и физической зависимости, 2005.

Продолжение статьи

• Часть 1. Абстинентный синдром после приема лекарств;
• Часть 2. Последствия резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, клонидина, статинов;
• Часть 3. Осложнения после прекращения приема антикоагулянтов и глюкокортикоидов;
• Часть 4. Чем заканчивается резкий отказ от ингибиторов протонной помпы (ИПП);
• Часть 5. Чем опасно прерывание лечения СИОЗС, бензодиазепинами, опиоидными анальгетиками.