Наследственные аномалии в метаболизме гормонов щитовидной железы представляют собой важную область исследований, поскольку они могут иметь значительное влияние на здоровье человека. Один из ключевых факторов, влияющих на синтез и метаболизм этих гормонов, — селенопротеины.
Селен играет жизненно важную роль в организме, и его недостаток или генетические нарушения, затрагивающие селенопротеины, могут приводить к различным заболеваниям, включая расстройства щитовидной железы.
Селен и его роль в организме
Селен — это микроэлемент, необходимый для нормального функционирования многих биологических процессов. Он входит в состав ряда селенопротеинов, играющих ключевую роль в антиоксидантной защите клеток, метаболизме гормонов и регуляции иммунной функции. В контексте щитовидной железы селенопротеины имеют особенности, особенно участвующие в преобразовании тироксина (T4) в более активную форму трийодтиронина (T3) и защитной функции против окислительного стресса.
Метаболические системы селена играют важную физиологическую роль в метаболизме гормонов щитовидной железы, иммунитете и антиоксидантной защите. Его недостаток связан с различными типами заболеваний, включая сердечно-сосудистые расстройства, рак, гепатопатии и артропатии.
Селен необходим для выработки дейодиназ – ферментов, метаболизирующих тиреоидные гормоны, и предполагается, что добавки этого микроэлемента улучшают функцию тироцитов. Нарушение чувствительности к тиреоидным гормонам, включая генетические дефекты транспорта, метаболизма и действия гормонов щитовидной железы, относится к расстройствам, нарушающим биологическое действие тиреоидных гормонов.
Метаболизм селена происходит в определённой последовательности: поглощение, транспортировка, преобразование и выведение. Этот микроэлемент поступает с пищей в органических формах, Sec (селеноцистеин) и SeMet (селенометионин), и в неорганических формах — селенат и селенит.
Селен всасывается в тонком кишечнике и усваивается печенью, синтезирующей и экспортирующей селенопротеин P (SELENOP), который в конечном итоге циркулирует в кровотоке. Селенопротеин P, с рядом остатков селеноцистеина, переносит этот микроэлемент в другие ткани и органы, а транспортируемый селен превращается в селенофосфат (selenophosphate) через внутриклеточный метаболический путь. Селен выводится с выдыхаемым воздухом и мочой.
Что такое селенопротеин
Селенопротеин — это белок, содержащий остаток аминокислоты селеноцистеина. Биологическая функция селена в основном проявляется через домен селенопротеина, содержащий остатки Sec. В геноме человека к настоящему времени идентифицировано 25 генов селенопротеинов. Их классифицируют на подсемейства на основе их клеточных функций:
- антиоксидантная защита (глутатионпероксидаза GPx1, GPx2 и GPx3);
- метаболизм кальция (SELENOK, SELENOT);
- миогенез (SELENON);
- ампилирование белков, т.е. посттрансляционная модификация, при которой к белку ковалентно присоединяется аденозинмонофосфат (AMP), в результате чего получается модифицированный белок с измененной активностью (SELENOO);
- сворачивание белков (SELENOF, SELENOI, SELENOS);
- регуляция окислительно-восстановительного потенциала (тиоредоксинредуктаза TXNRD-1, TXNRD2, TXNRD3, метионинсульфоксидредуктаза MsrB1, SELENOH, SELENOM, SELENO);
- транспорт и хранение селена (SELENOP);
- синтез селенофосфата (SEPHS2);
- метаболизм гормонов щитовидной железы (дейодиназа Dio1, Dio1, Dio1).
Клеточные функции других селенопротеинов, таких как GPX6 и SELENOV, ещё предстоит выяснить.
Глутатионпероксидазы (GPX, семейства ферментов с пероксидазной активностью), включая GPX1 (цитозольный GPX), GPX2 (гастроинтестинальный GPX) и GPX4 (фосфолипид гидропероксид GPX), способствуют разложению широкого спектра пероксидов, защищая клетки от окислительного повреждения. Тиоредоксин-редуктазы (TXNRD) используют NADPH в качестве донора электронов для возврата окисленного тиоредоксина (TXN) в восстановленный дитиол, где состояния окисления оказывают решающее влияние на регуляцию различных клеточных процессов, включая пролиферацию и апоптоз.
Физиология тиреоидных гормонов
Гомеостатическая регуляция баланса гормонов щитовидной железы строго поддерживается механизмом обратной связи, включающим гипоталамус, гипофиз и щитовидную железу (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось, HPT axis). Поскольку тиреоидные гормоны считаются ингибиторами HPT axis, снижение поступления тиреоидных гормонов снижает ингибирующее действие на эту ось, что приводит к повышению её активности.
Тонкая настройка локальной потребности в гормонах щитовидной железы контролируется тремя дополнительными этапами. Тиреоидные гормоны проникают через клеточную мембрану через трансмембранные транспортеры, включая MCT8 и MCT10, посредством облегченной диффузии. Затем происходит образование активного Т3 (трийодтиронина) путем удаления одного из атомов йода внешнего кольца (5′-дейодирование) из прогормона Т4 (тироксина), или неактивных T3 и T2 путем удаления одного из атомов йода внутреннего кольца (5′-дейодирование) из Т4 и Т3. Целостность рецепторов тиреоидных гормонов (THR), через которые опосредуется действие тиреоидных гормонов, определяет тип и степень ответа тиреоидных гормонов.
Действие тиреоидных гормонов происходит не только в ядре клетки-мишени, но и в цитоплазме. Первый эффект, известный как геномный, был тщательно изучен. Существуют два типа рецепторов тиреоидных гормонов (THR-альфа и THR-бета), кодируемые отдельными генами, расположенными на хромосомах 17 и 3 соответственно.
Различные изоформы образуются путем альтернативной транскрипции и сплайсинга. Рецепторы имеют структурное и и последовательностное сходство с ДНК-связывающими и Т3-связывающими доменами. Другие участки молекул участвуют в образовании димеров с другим тиреоидными рецепторами или другими типами ядерных рецепторов, а также в связывании коактиваторов и корепрессоров. В ядре рецепторы ТТГ действуют как факторы транскрипции, регулирующие экспрессию определенных генов, которые распознаются с помощью элемента ответа на тиреоидные гормоны.
Связывание нелигандированных димерных рецепторов (без Т3) с элементом ответа на тиреоидные гормоны и привлечение белков-корепрессоров приводит к ингибированию экспрессии генов, положительно регулируемых Т3. При связывании Т3 с рецептором молекула THR претерпевает стерические изменения, что приводит к высвобождению белков-корепрессоров, диссоциации димеров и образованию гетеродимеров рецепторов тиреоидных гормонов и ретиноидным X-рецептором (RXR), затем связывающихся с белками коактиваторов. Это изменение стимулирует экспрессию целевых генов и, в конечном итоге, увеличивает синтез определенных белков.
Синдромы нарушения чувствительности к гормонам щитовидной железы
Нарушение чувствительности к гормонам щитовидной железы — это любой процесс, который препятствует действию тиреоидных гормонов, включая дефекты транспорта, метаболизма или действия, включая дефекты в транспортировке, метаболизме или действии гормонов щитовидной железы. Каждый дефект назван в соответствии с этапом, на котором он возникает.
Дефект клеточной мембраны, транспортирующей гормоны щитовидной железы. Дефекты одного из транспортных белков клеток, обеспечивающих проникновение тиреоидных гормонов в клетки, могут привести к снижению их внутриклеточного уровня. Дефектные транспортные белки клеток могут не локализоваться на своих нормальных участках клеточной мембраны или не транспортировать гормоны. Это вызывает нарушение, зависящее от пораженного транспортера гормонов. Например, дефект транспортера монокарбоксилата 8 (MCT8) приводит к повышению сывороточной концентрации Т3 и снижению уровней Т4 и Т3. Этот транспортер также участвует в секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой.
Дефект метаболизма тиреоидных гормонов (THMD). Тироксин (Т4), основная форма, секретируемая щитовидной железой, — прогормон, который должен превращаться в активный Т3 в цитоплазме. Любой дефект факторов, участвующих в этой ферментативной реакции дейодирования, может снижать продукцию Т3, нарушая чувствительность к тиреоидным гормонам. К этим дефектам могут относиться нарушения синтеза или деградации различных дейодиназ. У пациентов этой категории наблюдался низкий уровень Т3 в сыворотке крови и высокие концентрации Т4.
Дефект действия тиреоидных гормонов (THAD). Действие гормонов щитовидной железы на геном опосредовано рецепторами тиреоидных гормонов, действующими как факторы транскрипции, активирующие или подавляющие транскрипцию определенных генов-мишеней. Большинство случаев синдрома резистентности к тиреоидным гормонам вызваны дефектами рецепторов ТГ. Мутантные белки рецепторов тиреоидных гормонов обладают пониженной способностью связывать родственные лиганды или белковые кофакторы или связываться с генами-мишенями.
Наследственные нарушения, связанные с селенопротеинами
Наследственные нарушения, связанные с селенопротеинами, могут приводить к различным формам дисфункции щитовидной железы. Например, мутации в генах, кодирующих такие селенопротеины, как селенофосфатсинтетаза (SelD) или селенопротеины P, могут оказывать негативное влияние на усвоение и метаболизм селена, что в свою очередь приводит к снижению синтеза T3.
Несмотря на то что многие из этих аномалий остаются неизученными, исследование ряда случаев показало, что нарушения в функциональности селенопротеинов могут быть связаны с различными состояниями, включая гипотиреоз и аутоиммунный тиреоидит.
Основные механизмы, приводящие к этим отклонениям, включают неэффективное преобразование T4 в T3, а также высокий уровень окислительного стресса, связанного с недостатком антиоксидантной активности селенопротеинов.
