Старение — это естественный процесс, сопровождающийся множеством изменений в организме, и ключевую роль в этой трансформации играет гормональный баланс.
Одно из самых частых заболеваний у пожилых мужчин — доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Это расстройство значительно ухудшает качество жизни человека из-за симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей. Многочисленные данные подтверждают наличие связи между этими проявлениями и метаболическим синдромом.
Процессы, с которыми связано развитие заболеваний предстательной железы у пожилых мужчин
Заболевания предстательной железы, обычно диагностируемые у пожилых мужчин, в основном включают доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) и рак предстательной железы (РПЖ).
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы определяется как увеличение объема простаты, в основном за счет клеточной пролиферации, происходящей в переходной зоне, а именно в той части ткани предстательной железы, которая окружает уретру.
Это возрастное заболевание может привести к обструкции простаты и уретры. Его распространенность колеблется от 5% до 10% у мужчин в возрасте 40 лет и достигает 80% в возрасте 70–80 лет.
Рак предстательной железы — вторая причина смертности от онкологических заболеваний у мужчин во многих странах мира. Предрасполагающий фактор риска развития этой злокачественной опухоли — пожилой возраст. Соответственно, она чаще диагностируется у пожилых мужчин, тогда как у мужчин до 40-45 лет встречается достаточно редко.
Эксперты отмечают, что в патогенезе заболеваний предстательной железы определенная роль отводится гормональным нарушениям, происходящим в процессе старения. К ним относятся изменения уровня половых гормонов, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), гормонов щитовидной железы, кортизола и инсулина. Предполагается, что гиперинсулинемия влияет на ткань предстательной железы и связана с воспалением и гиперплазией простаты. Однако механизмы этой связи пока недостаточно изучены.
Половые гормоны и предстательная железа в пожилом возрасте
Заболевания предстательной железы и снижение уровня андрогенов — одни из самых распространенных проблем у стареющих пациентов. Несколько крупных исследований показали, что с течением времени у мужчин уровень тестостерона снижается примерно на 1–2% в год. Сочетание низкого показателя тестостерона и симптомов, связанных с гипогонадизмом, у пациентов среднего возраста известно как «возрастной гипогонадизм». По оценкам, распространенность этого состояния составляет 2,1%, но оно достигает 15%, когда для его диагностики используются только биохимические критерии.
Однако решающую роль в снижении выработки тестостерона играет наличие различных заболеваний. К ним относятся ожирение, сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром (МС), который также может привести к повышению уровня эстрогена.
Андрогены и физиология предстательной железы
Андрогены необходимы для нормальной работы мужской половой системы, в том числе правильного функционирования предстательной железы. Их воздействие на простату в основном опосредовано андрогенным рецептором (АР), экспрессирующимся как в стромальных, так и в эпителиальных клетках предстательной железы.
Основной циркулирующий андроген у мужчин — тестостерон, вырабатываемый клетками Лейдига в яичках. Он преобразуется в более мощный метаболит, 5α-дигидротестостерон (ДГТ), под действием 5α-редуктазы, изоформа 2 которой в основном экспрессируется в тканях предстательной железы. К другим андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион и 5α-андростендион, которые могут превращаться в половые стероиды с более высокой активностью и воздействовать на предстательную железу.
В процессе развития андрогены стимулируют дифференцировку и пролиферацию как эпителиального, так и стромального компонентов железы. Дифференцировка и рост простаты начинаются на 10–12-й неделе беременности. Решающую роль в развитии предстательной железы играет повышение уровня тестостерона, происходящее вскоре после рождения, а затем в период, известный как «мини-пубертат». После этого периода уровень тестостерона и объем предстательной железы снижаются, и ее рост приостанавливается до наступления полового созревания.
В период полового созревания начинается вторая фаза роста предстательной железы, и ее размер увеличивается примерно с 10 г в начале полового созревания до почти 20 г к двадцати годам. В среднем возрасте начинается третья фаза разрастания простаты, продолжающаяся до пожилого возраста. Однако эта третья фаза отличается от первых двух фаз роста этого органа. Во-первых, пролиферация затрагивает только одну из трех анатомических областей предстательной железы — переходную зону, окружающую уретру, в то время как в течение первых двух фаз растет вся железа. Во-вторых, в среднем возрасте начинается возрастное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.
Таким образом, хотя андрогены отвечают за рост предстательной железы в течение первых двух фаз, их роль у мужчин среднего и пожилого возраста — предмет многочисленных дискуссий. Это связано с тем, что четкая связь между повышенным уровнем тестостерона в крови и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) не была доказана.
Инсулиноподобный фактор роста 1 и предстательная железа
Несколько исследований показывают, что уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1, ИФР-1) с возрастом имеет тенденцию к снижению. Предполагается, что он играет важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Проведенные изучения как in vitro, так и in vivo показали связь между низким уровнем ИФР-1 и нарушением липидного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом.
Многочисленные данные свидетельствуют о том, что ключевую роль в росте и развитии предстательной железы как в нормальных физиологических условиях, так и при патологических состояниях играет эндокринная ось гормон роста (ГР) – ИФР-1.
Инсулиноподобный фактор роста 1 секретируется преимущественно печенью под действием гормона роста, но также экспрессируется локально в стромальных и эпителиальных клетках предстательной железы, где он может действовать аутокринно/паракринно. Связывание инсулиноподобного фактора роста 1 с рецептором IGF1 (IGF1R) или инсулиновым рецептором (IR) в предстательной железе активирует сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (AKT) и путь RAF/MAPK, которые способствуют выживанию и пролиферации клеток.
Некоторые исследования показали, что у пациентов с акромегалией чаще встречается увеличение простаты и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Было обнаружено, что у мужчин с этим заболеванием выше индекс IPSS (индекс международной системы суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы), чаще наблюдается увеличение простаты при ректальном исследовании и УЗИ, выше уровень ПСА, а также наблюдаются структурные изменения предстательной железы, независимо от возраста, активности заболевания или состояния половых желез.
Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с акромегалией важную роль в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы играет гиперактивация оси «гормон роста (ГР) – инсулиноподобный фактор роста 1». Это подтверждается уменьшением объема простаты у пациентов с неактивным заболеванием (более 24 месяцев).
Кроме того, существует множество доказательств того, что ИФР-1 и передача сигналов, которые он регулирует, играют важную роль в развитии опухолей. Эпидемиологические исследования показали, что высокий уровень IGF-1 в крови связан с повышенным риском развития рака предстательной железы, особенно на поздних стадиях.
Экспериментальные исследования показали, что связывание инсулиноподобного фактора роста 1 как с рецептором ИФР-1, так и с инсулиновым рецептором стимулирует митогенную сигнализацию, усиливает пролиферацию клеток и ингибирует апоптоз. Как IGF1R, так и IR сверхэкспрессируются в ткани рака предстательной железы. Более того, экспрессия компонентов осей гормона роста, инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 может тонко модулироваться в предстательной железе факторами окружающей среды.
Гормоны щитовидной железы и предстательная железа
Тиреоидные гормоны (ТГ) участвуют в росте, метаболизме и дифференцировке клеток. Их действие в основном опосредовано трийодтиронином (Т3), который, связываясь с ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (TRs), активирует тиреоид-чувствительные элементы (TREs) в промоторе целевых генов ТГ. Однако описаны также неклассические, или негеномные, эффекты ТГ.
С возрастом распространенность дисфункции щитовидной железы увеличивается. Последние данные обсервационных исследований свидетельствуют о том, что у пожилых людей повышается уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Проведенное изучение показало, что как у мужчин, так и у женщин с возрастом увеличивается концентрация ТТГ в сыворотке крови, а также уровень антител к тиреоидной пероксидазе (TPOAb) и тиреоглобулину (TgAb). При этом гипертиреоз у пожилых людей встречается реже, чем гипотиреоз, и в основном вызван автономно функционирующими узлами щитовидной железы.
Экспериментальные исследования также показали, что тиреоидные гормоны способствуют канцерогенезу, индуцируя ангиогенез. Было высказано предположение, что неклассические механизмы действия этих гормонов также могут быть ответственны за воздействие на предстательную железу. Связывание ТГ с рецептором плазматической мембраны интегрином avb3 может активировать различные проканцерогенные пути, включая ингибиторы протеинкиназы 3 (PI-3 K) и митоген-активируемые протеинкиназы 1/2 (MAPK 1/2), тем самым усиливая пролиферацию клеток и ангиогенез.
Эстрогены и предстательная железа
Предстательная железа обычно считается мишенью андрогенов, но эстрогены также могут играть важную роль в росте и дифференцировке предстательной железы. Фактически, в этом органе экспрессируются как ERα, так и ERβ (рецепторы эстрогена). ERα в основном локализуется в стромальных клетках, и его активация регулирует рост как стромальных, так и эпителиальных клеток предстательной железы посредством паракринных медиаторов, включая стромальный bFGF (основной фактор роста фибробластов), эпидермальный фактор роста (EGF) и IGF1. Напротив, ERβ локализуется в эпителиальных клетках, и его активация модулирует эстрогенные сигналы в предстательной железе.
17β-эстрадиол (E2) считается самым активным эстрогеном у мужчин и образуется преимущественно в результате ароматизации тестостерона в жировой и мышечной ткани, тогда как около 20% секретируется клетками Лейдига. У стареющих мужчин, параллельно со снижением уровня тестостерона, значительно увеличивается соотношение эстрогенов и андрогенов. При этом существует несколько эндогенных и экзогенных эстрогенов, которые могут играть важную роль в предстательной железе. Эндогенные эстрогены включают эстрон (E1), оказывающий минимальное влияние на предстательную железу, и эстриол (E3), присутствующий у мужчин в минимальных концентрациях. Однако E2 может быть мощным индуктором пролиферации предстательной железы. Местные стероиды с активностью агониста ER также включают 5α-андростан-3β, 17β-diol (3β-Andiol) и 7-alpha-hydroxy-DHEA (7-HD). Эффекты этих половых стероидов до конца не изучены, но предполагается, что они влияют на гиперплазию предстательной железы.
Действие эстрогенных гормонов в предстательной железе зависит не только от типов эстрогенов, но, прежде всего, от типа рецептора эстрогена. В частности, активация ERα связана с гиперплазией предстательной железы, воспалением и дисплазией. Однако предполагается, что основная стимуляция воспаления при ДГПЖ эстрогенами опосредована мембранным рецептором, связанным с G-белком рецептором эстрогена 30, или ЭР, сопряженным с G-белком (GPER), которые также экспрессируются в стромальных клетках предстательной железы. Напротив, ERβ ингибирует пролиферацию, а его нокаут (процесс инактивации или отключения) приводит к гиперплазии предстательной железы.
Роль инсулина при заболеваниях простаты
В нескольких исследованиях рассматривается роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в патофизиологии заболеваний простаты и симптоматики нижних мочевыводящих путей, являющихся частью метаболического синдрома. В проведенных исследованиях было показано, что гиперинсулинемия усиливает пролиферацию эпителиальных клеток предстательной железы in vitro, а гипоинсулинемия, наоборот, уменьшает ее объем. Согласно этим данным, у больных с показателем инсулина в крови >13 мЕд/л ее объем больше, а темпы ежегодного роста ДГПЖ выше, чем у мужчин с показателем инсулина <7 мЕд/л.
Данные изучения, в котором приняли участие 21 694 пациента, показали, что риск развития симптомов нижних мочевыводящих путей у больных пациентов мужского пола с сахарным диабетом значительно выше, чем у мужчин, не страдающих диабетом. Кроме того, риск развития симптоматических проявлений нижних мочевыводящих путей у пациентов мужского пола с диабетом в два раза выше, чем у мужчин, не страдающих диабетом. Таким образом, инсулинорезистентность — независимый фактор риска развития тяжелых симптомов нижних мочевыводящих путей. Предполагается, что это может быть связано с гиперактивностью вегетативной нервной системы, в основном адренергического пути, тесно связанного с гиперинсулинемией.
Ретроспективное исследование, в котором приняли участие около 900 пациентов, показало, что показатель инсулина и инсулинорезистентность в значительной степени связаны с объемом простаты. При этом метаболический синдром предсказывал клиническое прогрессирование ДГПЖ, что указывает на его роль в развитии этого заболевания.
Отмечалось, что с доброкачественной гиперплазией предстательной железы также связана дислипидемия, состояние, характеризующееся нарушением липидного обмена. В частности, у пациентов с более низким показателем холестерина ЛПВП наблюдается увеличение объемов предстательной железы и значительные ежегодные темпы роста аденомы простаты. Помимо этого, у мужчин с этим заболеванием уровень общего холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) выше, чем у людей без ДГПЖ.
В проведенных исследованиях была показана связь между показателем холестерина ЛПНП и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Было отмечено, что у пациентов с диабетом с самым высоким уровнем холестерина ЛПНП риски развития ДГПЖ в 4 раза выше. Эти данные свидетельствуют о том, что дислипидемия тесно связана с доброкачественной гиперплазией предстательной железы при наличии других признаков метаболического синдрома.
