Микробиом — это совокупность микроорганизмов, их генетический материал и экосистемная среда, населяющие ткани человеческого организма, включая простату. Исследования показывают, что состав и функциональная активность микробиоты могут влиять на воспаление, иммунный контроль, обмен веществ и локальное микроокружение опухоли, что потенциально влияет на риск развития рака предстательной железы, его прогрессирование и ответ на лечение.
Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из ведущих по распространенности злокачественная опухоль у мужчин во всем мире, а его метастатический и гетерогенный характер значительно затрудняет лечение.
Что такое микробиом
Микробиом — это совокупность комменсальных микроорганизмов в организме хозяина, включая бактерии, вирусы, грибки и т. д. Его состав и функции изучают с помощью таких методов, как секвенирование 16S рРНК (анализ последовательностей на основе консервативных бактериальных генов) и макрогеномика (полногеномное секвенирование). Секвенирование 16S рРНК идентифицирует виды бактерий путем амплификации определенных участков генов, тогда как макрогеномика всесторонне анализирует функцию генов микробного сообщества.
Например, в нескольких исследованиях эти технологии использовались для выявления особенностей микробиома у пациентов с раком предстательной железы, таких как преобладание Propionibacterium acnes. Традиционно предстательная железа считалась стерильным органом, но недавние исследования с помощью высокочувствительного секвенирования показали, что в простате присутствует микробиом и что его состав связан с развитием определенных заболеваний.
Что такое рак предстательной железы
Согласно данным, рак предстательной железы занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний и пятое место по смертности среди мужчин во всем мире, а также входит в список урологических опухолей. Клиническая стадия включает как ограниченную (раннюю), так и метастатическую (запущенную) форму РПЖ. У пациентов на ранней стадии высокая 5-летняя выживаемость, но примерно у трети из них развивается кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), что значительно усложняет терапию.
Сложности в лечении в основном связаны с гетерогенностью метастатического рака предстательной железы, лекарственной устойчивостью и отсутствием эффективных биомаркеров, особенно на стадии кастрационно-резистентной формы рака, когда качество жизни пациентов и прогноз могут быть неблагоприятны.
Накопленные данные секвенирования 16S рРНК и метагеномного секвенирования свидетельствуют о наличии специфической микробиоты в тканях предстательной железы. Методы макрогеномики показывают, что в раковых тканях преобладают провоспалительные микроорганизмы (например, Fusobacterium, Propionibacterium acnes), в то время как комменсальные бактерии (например, Pseudomonas) чаще встречаются в параканцерозных тканях (тканях, расположенных в пределах 2 сантиметров от края опухоли).
Микробиота способствует прогрессированию опухоли, активируя сигнальный путь NF-κB/STAT3, что приводит к хроническому воспалению, модуляции иммунного микроокружения (например, дисбалансу Treg/Th17 и поляризации макрофагов в сторону M2-типа) и гормональной и эпигенетической регуляции с помощью метаболитов (например, липополисахаридов, короткоцепочечных жирных кислот).
Характеристика микробиома здоровой предстательной железы
В микробиоме здоровой предстательной железы преобладают бактерии родов Cutibacterium (например, C. acnes), Escherichia (кишечная палочка), Pseudomonas и Staphylococcus, которые составляют основное микробное сообщество. Из них бактерии рода Cutibacterium, хотя и связаны с воспалением, могут участвовать в поддержании гомеостаза микросреды в здоровом состоянии.
В здоровом микробиоме мочевого пузыря преобладают лактобактерии, в то время как в простате преобладают Cutibacterium и Escherichia. В микробиоме уретры часто встречаются Prevotella, Streptococcus и другие микроорганизмы, в то время как в простате микробное разнообразие ниже и она более восприимчива к местному иммунному статусу. Между флорой в моче здоровых мужчин (например, Corynebacterium, Streptococcus) и микробиомом простаты существует анатомическая близость, но флора простаты более специфична для тканей.
Различия в микробиоме тканей рака предстательной железы и параканцерных тканей
Виды бактерий, встречающиеся в тканях рака предстательной железы, обладают провоспалительной и патогенной активностью: в опухолевых тканях значительно повышено содержание Fusobacterium, оказывающего проканцерогенную активность, Streptococcus (например, S. anginosus), Anaerococcus и Propionibacterium acnes, связанных с хроническим воспалением. Также в этих тканях повышено содержание условно-патогенных микроорганизмов, таких как Actinomyces spp., вызывающих инфекции мочевыводящих путей, и Varibaculum cambriense, связанных с развитием инфекций половых путей.
Отсутствующая флора: роды, которые чаще встречаются в паранеопластических или доброкачественных тканях, включают Pseudomonas (чаще встречается в нераковых тканях) и некоторые комменсальные бактерии (например, Curvibacter).
Изменения в микробном разнообразии:
- α-разнообразие: раковые ткани обычно имеют более низкий индекс Шеннона, чем параканцерозные ткани, что свидетельствует о снижении разнообразия флоры;
- β-разнообразие: структура микробного сообщества раковых и нераковых тканей существенно различается, что говорит о селективном давлении на флору в локальной микросреде.
Высокая оценка по шкале Глисона: у пациентов из группы высокого риска повышено содержание кишечных микроорганизмов, таких как Akkermansia muciniphila. Количество Cutibacterium и Staphylococcus в тканях предстательной железы положительно коррелирует с агрессивностью опухоли.
Воспаление и сигнальные пути: активация связанных с воспалением путей, таких как IL-6, STAT3 и NF-κB, в раковых тканях коррелирует с наличием специфической флоры (например, протеобактерий), которая может способствовать прогрессированию опухоли за счет выработки активных форм кислорода и повреждения ДНК.
Механизмы участия микробиома в развитии рака предстательной железы
Микробиом может активировать провоспалительные сигнальные пути (например, NF-κB, STAT3) через метаболиты (в т. ч. липополисахариды), вызывая хроническое воспаление и окислительный стресс, что приводит к повреждению ДНК и канцерогенезу. Например, инфицирование предстательной железы такими патогенами, как Escherichia coli (E. coli), вызывает хронический простатит, который нарушает эпителиальный барьер, привлекает воспалительные клетки и высвобождает активные формы кислорода (АФК). Это приводит к пролиферативной воспалительной атрофии простаты и интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, считающихся предшественниками рака предстательной железы.
Pseudomonas способствует развитию доброкачественной гиперплазии предстательной железы, активируя сигнальный путь NF-κB, косвенно увеличивая риск развития рака.
LPS, продуцируемый кишечными микроорганизмами, повышает выживаемость и метастазирование клеток рака, активируя путь NF-κB через рецептор TLR4.
Регуляция иммунного микроокружения. Микробиом влияет на прогрессирование рака предстательной железы, изменяя функции иммунных клеток, ассоциированных с опухолью, и иммунное микроокружение посредством таких механизмов, как:
- Дисбаланс субпопуляций Т-клеток: в модели простатита инфекция Propionibacterium acnes приводит к дисбалансу соотношения Treg/Th17, что может способствовать формированию воспалительного микроокружения.
- Модуляция иммунных контрольных точек: отмечалось, что определенная микрофлора (например, Bifidobacterium bifidum Bifidobacterium) повышает эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1, в то время как Akkermansia muciniphila преобладает у пациентов с резистентным к десмоплазии раком предстательной железы и может улучшать терапевтический ответ за счёт модуляции иммунного ответа.
- Поляризация макрофагов: нарушенная регуляция микробиома способствует преобразованию макрофагов, ассоциированных с опухолью (TAMs), в фенотип, способствующий развитию рака (тип М2), и подавляет противоопухолевый иммунитет.
Метаболиты и гормональная регуляция
Микроорганизмы кишечника и предстательной железы также могут влиять на гормональный баланс и метаболизм опухоли посредством определенных метаболитов, включая:
- Метаболизм андрогенов: кишечные микробы регулируют активность 5α-редуктазы и влияют на уровень дигидротестостерона (ДГТ), который, в свою очередь, способствует прогрессированию рака предстательной железы. После андрогенной депривационной терапии кишечная флора (например, Ruminococcaceae) может способствовать развитию резистентности к эндокринной терапии посредством стероидных метаболических путей.
- Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA): кислоты, такие как масляная кислота, вырабатываемая некоторыми пробиотиками, обладают противовоспалительным действием, но при определенных условиях они также могут влиять на прогрессирование и регрессию рака предстательной железы посредством эпигенетических модификаций, способствующих экспрессии онкогенов.
- Полиамины и желчные кислоты: полиамины микробного происхождения и вторичные желчные кислоты могут вызывать пролиферацию клеток предстательной железы и повреждение ДНК.
Генотоксичность и эпигенетическая регуляция
Некоторые микроорганизмы способствуют канцерогенезу напрямую, посредством генотоксических или эпигенетических механизмов:
- Генотоксичные метаболиты: было установлено, что колибактин, вырабатываемый кишечной палочкой, вызывает двухцепочечные разрывы ДНК и хромосомную нестабильность, что может напрямую приводить к раковым изменениям в клетках предстательной железы.
- Эпигенетическая регуляция: микроорганизмы могут воздействовать на экспрессию ключевых генов, таких как PTEN и MYC, выделяя микроРНК или регулируя микроРНК хозяина (например, miR-21, miR-155), способствующие пролиферации клеток и устойчивости к апоптозу, тем самым влияя на регрессию рака предстательной железы.
- Вирусная интеграция: полиомавирусы, поражающие клетки предстательной железы, также могут влиять на развитие рака предстательной железы, интегрируя свой геном в клетки и активируя онкогенные сигнальные пути (например, NF-κB).
Микробиом в диагностике рака предстательной железы
Несколько исследований показали значительные различия в микробиоме мочи у пациентов с раком предстательной железы, включая повышенную концентрацию энтерококков и увеличение количества бактерий, устойчивых к гипоксии (например, Propionibacterium acnes), что, как предполагается экспертами, может в будущем использоваться в качестве неинвазивного диагностического инструмента. Между тем некоторые ученые отмечают, что микробиом мочи коррелирует с онкомаркерами (например, с простатспецифическим антигеном) и клиническим стадированием и может быть выявлен с высокой чувствительностью с помощью секвенирования 16S рРНК, что позволяет проводить высокоточную вспомогательную диагностику на ранних стадиях заболевания.
Метаболомный анализ мочи может повысить диагностическую специфичность за счет определения уровней таких метаболитов, как креатин и цитрат. Например, было подчеркнуто, что сочетание метаболических маркеров и микробиомного профилирования позволяет более точно дифференцировать рак предстательной железы от доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), тем самым снижая количество назначений диагностических процедур.
Кроме того, клинические исследования показали, что метаболомное моделирование может быть эффективным для оценки ответа на эндокринную терапию.
